PANTOPRAZOLE ALMUS 40 mg, comprimé gastro-résistant

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ANSM - Mis à jour le : 09/09/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PANTOPRAZOLE ALMUS 40 mg, comprimé gastro-résistant

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Pantoprazole ......................................................................................................................... 40 mg

Sous forme de pantoprazole sodique sesquihydraté.......................................................... 45,10 mg

Pour un comprimé gastro-résistant.

Excipient à effet notoire : lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé gastro-résistant.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

PANTOPRAZOLE ALMUS est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus pour :

· l’œsophagite par reflux gastro-œsophagien.

PANTOPRAZOLE ALMUS est indiqué chez les adultes pour :

· l’éradication de Helicobacter pylori (H. pylori) en association à une bithérapie antibiotique appropriée chez les patients présentant un ulcère lié à l’infection à H. pylori.

· l‘ulcère gastrique et duodénal.

· le syndrome de Zollinger-Ellison et autres situations hypersécrétoires pathologiques.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus

Œsophagite par reflux gastro-œsophagien

Un comprimé de PANTOPRAZOLE ALMUS par jour. Dans certains cas, la dose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLE ALMUS par jour) notamment lorsqu’il n’y a pas eu de réponse à un autre traitement. Une durée de traitement de 4 semaines est habituellement nécessaire pour la cicatrisation des lésions d’œsophagite. Si cette durée n’est pas suffisante, la guérison sera obtenue en général par un traitement de 4 semaines supplémentaires.

Adultes

Éradication de H. pylori en association à deux antibiotiques appropriés

Chez les patients atteints d’ulcères gastriques et duodénaux dus à Helicobacter pylori, l’éradication du germe nécessite de recourir à une association thérapeutique. Il faut tenir compte des directives officielles locales (par exemple recommandations nationales) concernant la résistance bactérienne ainsi que le bon usage et la prescription des agents antibactériens. En fonction du schéma de résistance, les associations suivantes peuvent être recommandées pour l’éradication de H. pylori :

· un comprimé de PANTOPRAZOLE ALMUS deux fois par jour

o 1 000 mg d’amoxicilline deux fois par jour

o 500 mg de clarithromycine deux fois par jour

· un comprimé de PANTOPRAZOLE ALMUS deux fois par jour

o 400 à 500 mg de métronidazole deux fois par jour (ou 500 mg de tinidazole)

o 250 à 500 mg de clarithromycine deux fois par jour

· un comprimé de PANTOPRAZOLE ALMUS deux fois par jour

o 1 000 mg d’amoxicilline deux fois par jour

o 400 à 500 mg de métronidazole deux fois par jour (ou 500 mg de tinidazole)

Dans le cadre de l’association thérapeutique, pour l’éradication d’une infection à H. pylori, le deuxième comprimé de PANTOPRAZOLE ALMUS doit être pris une heure avant le repas du soir. L’association thérapeutique est en général recommandée pour une durée de 7 jours et peut être prolongée de 7 jours supplémentaires pour un traitement total maximum de deux semaines. Si la poursuite du traitement par le pantoprazole est indiquée pour assurer la guérison des ulcères, les doses de pantoprazole à utiliser sont celles recommandées pour le traitement des ulcères duodénaux et gastriques.

Si l’association thérapeutique n’est pas indiquée, par exemple si le patient s’est révélé négatif pour H. pylori, les recommandations posologiques suivantes s’appliquent à la monothérapie par PANTOPRAZOLE ALMUS :

Traitement des ulcères gastriques

Un comprimé de PANTOPRAZOLE ALMUS par jour. Dans certains cas, la dose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLE ALMUS par jour) notamment lorsqu’il n’y a pas eu de réponse à un autre traitement. Une durée de traitement de 4 semaines est habituellement nécessaire pour la cicatrisation des ulcères gastriques. Si cette durée n’est pas suffisante, la guérison sera obtenue en général par un traitement de 4 semaines supplémentaires.

Traitement des ulcères duodénaux

Un comprimé de PANTOPRAZOLE ALMUS par jour. Dans certains cas, la dose peut être doublée (en passant à 2 comprimés de PANTOPRAZOLE ALMUS par jour) notamment lorsqu’il n’y a pas eu de réponse à un autre traitement. Une durée de traitement de 2 semaines est habituellement nécessaire pour la cicatrisation d’un ulcère duodénal. Si cette durée n’est pas suffisante, la guérison sera obtenue en général par un traitement de 2 semaines supplémentaires.

Syndrome de Zollinger-Ellison et autres situations hypersécrétoires pathologiques

Pour le traitement au long cours du syndrome de Zollinger-Ellison et d’autres situations hypersécrétoires pathologiques, la posologie quotidienne initiale est de 80 mg (2 comprimés de PANTOPRAZOLE ALMUS 40 mg).

Celle-ci peut être augmentée ou diminuée en fonction des besoins, selon les résultats des mesures du débit acide. Dans le cas d'une posologie supérieure à 80 mg par jour, la dose devra être fractionnée en deux prises. Une augmentation temporaire de la posologie au-dessus de 160 mg par jour de pantoprazole est possible mais ne devrait pas excéder la durée nécessaire à la maîtrise de la sécrétion acide.

La durée du traitement du syndrome de Zollinger-Ellison et des autres situations hypersécrétoires pathologiques n’est pas limitée dans le temps et doit être adaptée aux besoins cliniques.

Populations particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique

La dose journalière de 20 mg de pantoprazole (1 comprimé de 20 mg de pantoprazole) ne doit pas être dépassée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Les données de sécurité et d’efficacité disponibles, lors de l’utilisation de PANTOPRAZOLE ALMUS dans le cadre d’une association thérapeutique, étant limitées, PANTOPRAZOLE ALMUS ne doit pas être utilisé pour l’éradication de H. pylori chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.4).

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les données de sécurité et d’efficacité disponibles, lors de l’utilisation de PANTOPRAZOLE ALMUS dans le cadre d’une association thérapeutique, étant limitées, PANTOPRAZOLE ALMUS ne doit pas être utilisé pour l’éradication de H. pylori chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Sujet âgé

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

L’utilisation de PANTOPRAZOLE ALMUS n’est pas recommandée chez les enfants âgés de moins de 12 ans en raison de l’insuffisance des données de sécurité et d’efficacité dans cette tranche d’âge (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés ne doivent pas être croqués ou écrasés. Ils doivent être avalés entiers avec un peu d’eau 1 heure avant un repas.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, aux benzimidazoles substitués ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, les enzymes hépatiques doivent être surveillées régulièrement pendant le traitement par pantoprazole, notamment en cas d’utilisation au long cours. En cas d’augmentation des enzymes hépatiques, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.2).

Association thérapeutique

En cas d’associations thérapeutiques, il est nécessaire de respecter les résumés des caractéristiques du produit des médicaments impliqués.

Tumeur gastrique maligne

La réponse symptomatique à un traitement par pantoprazole peut masquer les symptômes d’une tumeur gastrique maligne et en retarder son diagnostic.

En présence de tout symptôme alarmant (par exemple perte de poids involontaire importante, vomissements récurrents, dysphagie, hématémèse, anémie ou méléna) et lorsqu’un ulcère gastrique est suspecté ou présent, une affection maligne doit être écartée.

D’autres examens doivent être envisagés si les symptômes persistent malgré un traitement approprié.

Administration concomitante d’inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de la protéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel que l’atazanavir, n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leur biodisponibilité de manière significative (voir rubrique 4.5).

Influence sur l’absorption de la vitamine B12

Chez les patients atteints du syndrome de Zollinger-Ellison et d’autres situations hypersécrétoires pathologiques nécessitant un traitement au long cours, le pantoprazole, comme tout anti-sécrétoire gastrique, peut diminuer l'absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) par hypo- ou achlorhydrie. Ceci doit être pris en compte chez les patients disposant de réserves réduites ou présentant des facteurs de risque de diminution de l'absorption de la vitamine B12 lors de traitement au long cours ou si des symptômes cliniques sont observés.

Traitement à long terme

Dans le cadre du traitement au long cours, notamment lorsque sa durée excède 1 an, les patients devront faire l’objet d’une surveillance régulière.

Infections bactériennes gastro-intestinales

Le traitement par PANTOPRAZOLE ALMUS peut mener à une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales dues à des bactéries telles que Salmonella, Campylobacter, ou C. difficile.

Hypomagnésémie

Des cas d’hypomagnésémies sévères ont été rarement rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que le pantoprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas pendant un an. L’hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves tels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses, arythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façon insidieuse et passer inaperçue. L’hypomagnésémie peut entraîner une hypocalcémie et/ou une hypokaliémie (voir rubrique 4.8). Chez la plupart des patients, l’hypomagnésémie (et l’hypomagnésémie associée à une hypocalcémie et/ou une hypokaliémie) s’est améliorée après supplémentation en magnésium et arrêt de l’IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en cas d’association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvant induire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du taux de magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santé avant de commencer le traitement par l’IPP puis régulièrement pendant le traitement.

Fracture osseuse

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s’ils sont utilisés à fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres, principalement chez les patients âgés ou en présence d’autres facteurs de risque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Cette augmentation peut être en partie due à d’autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être pris en charge conformément aux recommandations en vigueur, et recevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont associés à des cas très occasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d'arrêter PANTOPRAZOLE ALMUS. La survenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interférence avec les tests de laboratoire

L’augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec les tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par PANTOPRAZOLE ALMUS doit être interrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA (voir rubrique 5.1). Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l’arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Excipient

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Médicaments avec absorption pH-dépendante

En raison d’une inhibition importante et durable de la sécrétion gastrique, le pantoprazole peut interférer avec l’absorption de médicaments pour lesquels le pH gastrique est un élément déterminant de leur biodisponibilité orale, comme par exemple certains antifongiques azolés, tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le posaconazole et d’autres médicaments comme l’erlotinib.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

L’administration concomitante de pantoprazole et d’inhibiteurs de la protéase du VIH, dont l’absorption dépend du pH gastrique, tel que l’atazanavir, n’est pas recommandée car cela risquerait de réduire leur biodisponibilité de manière significative (voir rubrique 4.4).

Si l’association d’un inhibiteur de la protéase du VIH et d’un inhibiteur de la pompe à protons est jugée indispensable, une surveillance clinique régulière (par exemple une surveillance de la charge virale) est recommandée. La dose de 20 mg de pantoprazole par jour ne doit pas être dépassée. La posologie d’inhibiteur de la protéase du VIH pourrait être ajustée.

Anticoagulants coumariniques (phenprocoumone ou warfarine)

L’association de pantoprazole avec la warfarine ou la phenprocoumone n’a pas affecté la pharmacocinétique de la warfarine, de la phenprocoumone, ou l’INR. Cependant, des cas d’augmentation de l’INR et du temps de prothrombine ont été rapportés chez des patients recevant un IPP et de la warfarine ou de la phenprocoumone de manière concomitante. Une augmentation de l’INR et du temps de prothrombine peut provoquer des hémorragies, potentiellement fatales. Chez les patients traités simultanément par le pantoprazole et la warfarine ou la phenprocoumone, le suivi de l’INR et du temps de prothrombine est recommandé.

Méthotrexate

Une augmentation des taux sanguins de méthotrexate a été rapportée chez certains patients lors de l’utilisation concomitante de fortes doses de méthotrexate (par exemple 300 mg) et d’inhibiteurs de la pompe à protons. Par conséquent, dans les situations où de fortes doses de méthotrexate sont utilisées, comme par exemple dans le cancer et le psoriasis, un arrêt temporaire du traitement par le pantoprazole doit être envisagé.

Autres études d’interactions

Le pantoprazole est largement métabolisé au niveau du foie, par le système enzymatique du cytochrome P450. La principale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 et les autres voies métaboliques comprennent l’oxydation par le CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée au cours d’études spécifiques portant notamment sur la carbamazépine, le diazépam, le glibenclamide, la nifédipine, et un contraceptif oral composé de lévonorgestrel et d’éthinylœstradiol.

L’interaction du pantoprazole avec d’autres médicaments ou composés, métabolisés par le même système enzymatique, ne peut être exclue.

Les résultats d’une série d’études d’interactions ont montré que le pantoprazole n’influait pas sur le métabolisme des substances actives métabolisés par le CYP1A2 (comme la caféine, la théophylline), le CYP2C9 (comme le piroxicam, le diclofénac, le naproxène), le CYP2D6 (comme le métoprolol), le CYP2E1 (comme l’éthanol). Le pantoprazole n’interfère pas avec l’absorption de la digoxine liée à la glycoprotéine P.

Il n’existe pas d’interactions avec les antiacides administrés de manière concomitante.

Des études d’interactions ont été menées sur l’administration concomitante de pantoprazole et de différents antibiotiques (clarithromycine, métronidazole, amoxicilline). Aucune interaction cliniquement significative n’a été montrée.

Médicaments inhibant ou induisant le CYP2C19

Les inhibiteurs du CYP2C19 tels que la fluvoxamine peuvent augmenter l’exposition systémique au pantoprazole. Pour les patients suivant un traitement par pantoprazole au long cours à de fortes doses, ou pour les patients souffrant d’une insuffisance hépatique, une réduction de la dose peut être envisagée.

Les inducteurs enzymatiques affectant le CYP2C19 et le CYP3A4 comme la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent réduire les concentrations plasmatiques des IPPs, qui sont métabolisés par ces systèmes enzymatiques.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né du pantoprazole.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de PANTOPRAZOLE ALMUS pendant la grossesse.

Allaitement

Des études menées chez l’animal ont montré que le pantoprazole passait dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion du pantoprazole dans le lait maternel, mais le passage dans le lait maternel chez l’être humain a été rapporté. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. En conséquence, la décision d’arrêter l’allaitement ou celle d’arrêter/s’abstenir du traitement par PANTOPRAZOLE ALMUS doit tenir compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par PANTOPRAZOLE ALMUS pour la femme.

Fertilité

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence de signe d’altération de la fertilité suite à l’administration de pantoprazole (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

PANTOPRAZOLE ALMUS n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Des effets indésirables tels que sensations vertigineuses et troubles visuels peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ce type d’effet indésirable ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

4.8. Effets indésirables  

Environ 5 % des patients sont susceptibles de présenter des effets indésirables (EI).

Les effets indésirables signalés avec le pantoprazole sont classés dans le tableau ci-dessous selon l’ordre de fréquence suivant :

· très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1000 à < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000) ; très rares (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Pour tous les effets indésirables notifiés après commercialisation, il n’est pas possible d’imputer cet ordre de fréquence, par conséquent ils sont listés comme survenant à une fréquence « indéterminée ».

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau 1. Effets indésirables du pantoprazole rapportés au cours des études cliniques et notifiés après commercialisation

⁽¹⁾ L’hypocalcémie et/ou l’hypokaliémie peuvent être liées à l’apparition d’une hypomagnésémie (voir rubrique 4.4)

⁽²⁾ Contracture musculaire consécutive à une perturbation électrolytique

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les symptômes de surdosage chez l’Homme ne sont pas connus.

Des doses atteignant 240 mg administrées par voie intraveineuse en deux minutes ont bien été tolérées.

Comme le pantoprazole est largement lié aux protéines, il n’est pas aisément dialysable.

En cas de surdosage avec des signes cliniques d’intoxication, aucune recommandation thérapeutique spécifique ne peut être donnée, à l’exception d’un traitement symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de la pompe à protons, code ATC : A02BC02.

Mécanisme d’action

Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétion gastrique d’acide chlorhydrique de l'estomac par un blocage spécifique des pompes à protons des cellules pariétales.

Le pantoprazole est transformé en sa forme active dans l’environnement acide des cellules pariétales où il inhibe l'enzyme H+/K+-ATPase, c’est-à-dire au niveau de la phase terminale de sécrétion d’acide chlorhydrique dans l’estomac. L’inhibition est dose-dépendante et affecte à la fois la sécrétion acide basale et la sécrétion acide stimulée. Chez la plupart des patients, la disparition des symptômes est obtenue en 2 semaines. Comme les autres inhibiteurs de la pompe à protons et inhibiteurs des récepteurs H2, le traitement avec le pantoprazole entraîne une réduction de l’acidité de l’estomac et donc une augmentation de la gastrine proportionnelle à la diminution de l’acidité. Cette augmentation de la gastrine est réversible. Puisque le pantoprazole se lie à l’enzyme responsable de la phase terminale de la production acide, il peut inhiber la sécrétion d’acide chlorhydrique, quelle que soit la nature du stimulus (acétylcholine, histamine, gastrine). L’effet est le même, que le produit soit administré oralement ou par voie intraveineuse.

Effets pharmacodynamiques

Les valeurs de gastrinémie à jeun augmentent sous pantoprazole. Dans la plupart des cas, lors des traitements de courte durée, elles ne dépassent pas les limites supérieures de la normale. Ces valeurs doublent le plus souvent lors des traitements au long cours. Toutefois, une augmentation excessive n’est rapportée que dans des cas isolés.

En conséquence, une augmentation légère à modérée du nombre de cellules endocrines de l'estomac (cellules ECL) n’est observée que dans une minorité de cas, pendant un traitement au long cours (de l’hyperplasie simple à adénomatoïde). Cependant, d’après les études réalisées jusqu’à présent (voir rubrique 5.3), la formation de précurseurs carcinoïdes (hyperplasie atypique) ou de carcinoïdes gastriques, tels que décrit chez l’animal n’a pas été observée chez l’être humain.

Au vu des résultats des études menées chez l’animal, il n'est pas possible d’exclure totalement une influence sur les paramètres endocriniens de la thyroïde, lors de traitement au long cours de plus d’un an par pantoprazole.

Pendant le traitement par des médicaments anti-sécrétoires, la concentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de la sécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminution de l’acidité gastrique. L’augmentation du taux de CgA peut interférer avec les tests réalisés pour l’exploration des tumeurs neuroendocrines.

D’après des données publiées, la prise d’inhibiteurs de la pompe à protons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellement augmentés par la prise d’IPP.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le pantoprazole est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale est atteinte même après administration d’une dose orale unique de 40 mg. En moyenne, les concentrations plasmatiques maximales, soit 2 ‑ 3 µg/mL, sont atteintes 2,5 heures environ après administration ; ces valeurs restent ensuite constantes après administrations multiples.

Les caractéristiques pharmacocinétiques ne varient pas après administration unique ou administration répétée. Dans l’intervalle de dose de 10 à 80 mg, la cinétique plasmatique du pantoprazole est linéaire après administration orale et intraveineuse.

La biodisponibilité absolue observée après la prise des comprimés est d’environ 77 %. L’administration concomitante de nourriture n’a pas d’influence sur l’ASC, sur la concentration sérique maximale ni sur la biodisponibilité. Seule la variabilité sur le temps de latence sera augmentée par une absorption concomitante de nourriture.

Distribution

La liaison aux protéines sériques du pantoprazole est d’environ 98 %. Le volume de distribution est d’environ 0,15 L/kg.

Biotransformation

Le principe actif est presque exclusivement métabolisé par le foie. La principale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 sous forme de métabolites conjugués par sulfatation. Une autre voie métabolique inclut l’oxydation par le CYP3A4.

Elimination

La demi-vie terminale est d’environ 1 h et la clairance est d’environ 0,1 L/h/kg. Il existe quelques cas de sujets présentant une élimination ralentie. Du fait de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes à protons des cellules pariétales, la demi-vie d’élimination n’est pas corrélée à la durée d’action plus longue (inhibition de la sécrétion acide).

L’élimination rénale représente la voie majeure d’excrétion (environ 80 %) pour les métabolites du pantoprazole, le reste étant éliminé dans les selles. Le métabolite principal à la fois dans le sang et les urines est le déméthylpantoprazole, sous forme sulfoconjuguée. La demi-vie du métabolite principal (environ 1,5 h) n'est pas beaucoup plus longue que celle du pantoprazole.

Populations particulières

Métaboliseurs lents

Environ 3 % de la population Européenne présente un déficit de fonctionnement de l’enzyme CYP2C19 et sont appelés « métaboliseurs lents ». Chez ces individus, le métabolisme du pantoprazole est principalement catalysé par le CYP3A4. Après administration d’une dose unique de 40 mg de pantoprazole, l’aire sous la courbe était en moyenne environ six fois supérieure chez les « métaboliseurs lents » comparativement aux sujets ayant une enzyme CYP2C19 fonctionnelle (« métaboliseurs rapides »). La concentration plasmatique maximale augmentait d’environ 60 %. Ces résultats n’ont aucune incidence sur la posologie du pantoprazole.

Insuffisance rénale

Aucune diminution de la dose n'est nécessaire lors de l’administration du pantoprazole chez les insuffisants rénaux (y compris les patients dialysés). Comme chez le sujet sain, la demi-vie du pantoprazole est courte. Seules de très faibles quantités de pantoprazole sont dialysées. Bien que le principal métabolite ait une demi-vie légèrement allongée (2 – 3 h), l’excrétion reste rapide et aucune accumulation n'est donc observée.

Insuffisance hépatique

Malgré l’allongement de la demi-vie jusqu'à 7 à 9 h et l'augmentation de l'ASC d'un facteur 5 à 7 chez les patients cirrhotiques (classes A et B de la classification de Child), la concentration sérique maximale n'est que légèrement augmentée (x 1,5) comparativement au sujet sain.

Sujet âgé

La légère augmentation de l'ASC et de la C_max observée chez le sujet âgé comparativement au sujet jeune n'a aucune incidence clinique.

Population pédiatrique

Après administration orale d'une dose unique de 20 ou 40 mg de pantoprazole à des enfants âgés de 5 à 16 ans, les valeurs de l'ASC et de la C_max se sont révélées similaires à celles observées chez l'adulte.

Après administration IV unique d'une dose de 0,8 ou 1,6 mg/kg de pantoprazole à des enfants âgés de 2 à 16 ans, il n'a pas été observé de corrélation significative entre la clairance du pantoprazole et l'âge ou le poids. L'ASC et le volume de distribution étaient conformes aux données observées chez l'adulte.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non-cliniques ne mettent en évidence aucun risque particulier chez l'homme, au vu des essais pharmacologiques de sécurité, de toxicité par administrations réitérées et de génotoxicité.

Au cours des études de carcinogénicité sur 2 ans chez le rat, sont apparues des néoplasies neuro-endocriniennes. De plus, des papillomes des cellules squameuses sont apparus dans l'estomac antérieur du rat. Le mécanisme entraînant la formation de carcinoïdes gastriques par les benzimidazoles substitués a été étudié de façon approfondie et l'on peut conclure qu'il s'agit d'une réaction secondaire à l'élévation massive de la gastrinémie chez le rat au cours des études à long terme portant sur de fortes doses. Durant les études sur 2 ans chez le rongeur, une augmentation du nombre des tumeurs hépatiques a été observée chez le rat et chez la souris femelle, et a été considérée comme due à un métabolisme hépatique important.

Une légère augmentation des transformations néoplasiques de la thyroïde a été notée dans le groupe de rats recevant la plus forte dose (200 mg/kg). L’apparition de ces néoplasies est associée aux modifications induites par le pantoprazole dans la dégradation de la thyroxine au niveau hépatique chez le rat. La dose thérapeutique chez l'homme étant faible, aucun effet sur la glande thyroïde n'est attendu.

Dans une étude de reproduction péri-postnatale visant à évaluer le développement osseux chez le rat, des signes de toxicité ont été observés sur la progéniture (mortalité, poids corporel moyen réduit, gain pondéral moyen réduit et diminution de la croissance osseuse) à des expositions (C_max) environ deux fois supérieures à l’exposition clinique humaine. A la fin de la phase de récupération, les paramètres osseux étaient similaires entre les groupes et les poids corporels avaient également tendance à être réversibles après une période de récupération sans médicament. L’augmentation de la mortalité n’a été rapportée que chez les rats qui n’étaient pas encore sevrés (jusqu’à l’âge de 21 jours), ce qui correspond aux nourrissons jusqu’à l’âge de 2 ans. La pertinence de ce résultat dans la population pédiatrique n’est pas claire. Une étude péri-postnatale antérieure menée chez le rat à des doses légèrement inférieures n’a identifié aucun effet indésirable à 3 mg/kg, comparativement à une faible dose de 5 mg/kg utilisée dans cette étude. Les études n’ont révélé aucun signe d’altération de la fertilité ou d’effet tératogène.

Le passage transplacentaire a été étudié chez le rat et semble augmenter au cours de la gestation. En conséquence, la concentration du pantoprazole chez le fœtus est brièvement augmentée avant la naissance.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Composition de l’enrobage :

Copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle, citrate de triéthyle, talc, OPADRY II 85F32029 jaune [alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172)].

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Flacon (PEHD) :

Avant ouverture : 3 ans.

Après ouverture : 28 jours.

Plaquettes (Aluminium/Aluminium) :

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pour le flacon PEHD : A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Pour les plaquettes (Alu/Alu) : A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes (Aluminium/Aluminium) ou flacon (PEHD) muni d'un bouchon (PEBD) contenant un dessiccant.

Boîte de 7,14, 15, 28, 30, 50, 84, 90 ou 140 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BIOGARAN

15, BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 393 889 9 1 : 7 comprimés gastrorésistants en flacon (PEHD) muni d'un bouchon (PEHD/PEBD) contenant un dessiccant.

· 34009 393 890 7 3 : 15 comprimés gastrorésistants en flacon (PEHD) muni d'un bouchon (PEHD/PEBD) contenant un dessiccant.

· 34009 393 891 3 4 : 14 comprimés gastrorésistants en flacon (PEHD) muni d'un bouchon (PEHD/PEBD) contenant un dessiccant.

· 34009 393 893 6 3 : 28 comprimés gastrorésistants en flacon (PEHD) muni d'un bouchon (PEHD/PEBD) contenant un dessiccant.

· 34009 393 894 2 4 : 30 comprimés gastrorésistants en flacon (PEHD) muni d'un bouchon (PEHD/PEBD) contenant un dessiccant.

· 34009 393 895 9 2 : 7 comprimés gastrorésistants sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 393 896 5 3 : 14 comprimés gastrorésistants sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 393 897 1 4 : 15 comprimés gastrorésistants sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 393 898 8 2 : 28 comprimés gastrorésistants sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 393 899 4 3 : 30 comprimés gastrorésistants sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 575 029 5 9 : 50 comprimés gastrorésistants en flacon (PEHD) muni d'un bouchon (PEHD/PEBD) contenant un dessiccant.

· 34009 575 030 3 1 : 84 comprimés gastrorésistants en flacon (PEHD) muni d'un bouchon (PEHD/PEBD) contenant un dessiccant.

· 34009 575 032 6 0 : 90 comprimés gastrorésistants en flacon (PEHD) muni d'un bouchon (PEHD/PEBD) contenant un dessiccant.

· 34009 575 033 2 1 : 140 comprimés gastrorésistants en flacon (PEHD) muni d'un bouchon (PEHD/PEBD) contenant un dessiccant.

· 34009 575 034 9 9 : 50 comprimés gastrorésistants sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 575 035 5 0 : 84 comprimés gastrorésistants sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 575 036 1 1 : 90 comprimés gastrorésistants sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

· 34009 575 037 8 9 : 140 comprimés gastrorésistants sous plaquettes (Aluminium/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II.