ROPIVACAINE NORIDEM 2 mg/mL, solution pour perfusion

CIS 65025364

Informations à jour au 19 novembre 2020.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 19/11/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ROPIVACAINE NORIDEM 2 mg/mL, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 mL de solution pour perfusion contient 2,12 mg de chlorhydrate de ropivacaïne monohydraté (correspondant à 2 mg de chlorhydrate de ropivacaïne).

Chaque poche pour perfusion de 100 mL contient : 211,6 mg de chlorhydrate de ropivacaïne monohydraté (correspondant à 200 mg de chlorhydrate de ropivacaïne).

Chaque poche pour perfusion de 200 mL contient : 423,2 mg de chlorhydrate de ropivacaïne monohydraté (correspondant à 400 mg de chlorhydrate de ropivacaïne).

Chaque flacon pour perfusion de 100 mL contient : 211,6 mg de chlorhydrate de ropivacaïne monohydraté (correspondant à 200 mg de chlorhydrate de ropivacaïne).

Chaque flacon pour perfusion de 200 mL contient : 423,2 mg de chlorhydrate de ropivacaïne monohydraté (correspondant à 400 mg de chlorhydrate de ropivacaïne).

Excipient à effet notoire : contient 3,38 mg/mL de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion.

Solution limpide, incolore.

pH 3,5 – 6,0

Osmolarité : 270 – 320 mOsm/Kg

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ROPIVACAINE NORIDEM 2 mg/mL, solution pour perfusion est indiqué pour le traitement de la douleur aiguë.

Chez l’adulte et l’adolescent de plus de 12 ans :

· perfusion péridurale continue ou administration intermittente en bolus pour les douleurs post-opératoire ou de l’accouchement ;

· blocs nerveux (par ex. blocs nerveux mineurs et infiltration) ;

· bloc nerveux périphérique continu soit par perfusion continue soit par injections intermittentes en bolus, par ex. traitement de la douleur post-opératoire.

Chez l’enfant à partir de 1 an jusqu’à 12 ans inclus (douleur per et post-opératoire) :

· bloc nerveux périphérique unique et continu.

Chez le nouveau-né, le nourrisson et l’enfant jusqu’à 12 ans inclus (douleur per et post-opératoire) :

· bloc péridural caudal ;

· perfusion péridurale continue.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La ropivacaïne devra être uniquement utilisée par - ou sous la responsabilité de - médecins ayant l’expérience de l’anesthésie régionale.

Posologie

Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pour les blocs les plus couramment utilisés. Il est recommandé d’utiliser la plus petite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L’expérience du médecin et la connaissance de l’état clinique du patient sont importantes pour le choix de la dose.

Tableau 1 Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans

L’anesthésie chirurgicale (par ex. administration péridurale) nécessite en général le recours à des concentrations et à des doses plus élevées. La ropivacaïne 10 mg/mL est recommandée pour l’anesthésie péridurale pour laquelle un bloc moteur profond est essentiel lors de l’intervention chirurgicale. Des concentrations et des doses plus faibles sont recommandées en analgésie (par ex. administration péridurale pour le traitement de la douleur aiguë).

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Lorsqu’une dose importante doit être injectée, il est conseillé de procéder à l’injection d’une dose-test de 3 à 5 mL de lidocaïne adrénalinée (épinéphrine). Une injection intravasculaire accidentelle peut être reconnue par une accélération transitoire de la fréquence cardiaque et une injection intrathécale accidentelle par des signes de bloc rachidien.

L’aspiration devra être effectuée avant et pendant l’administration de la dose principale qui devra être injectée lentement ou à doses croissantes à une vitesse de 25-50 mg/min tout en surveillant étroitement les fonctions vitales du patient et en maintenant un contact verbal avec lui. Si des symptômes toxiques apparaissent, l’injection devra être arrêtée immédiatement.

Dans les blocs périduraux en vue d’une intervention chirurgicale, des doses uniques allant jusqu’à 250 mg de ropivacaïne ont été utilisées et bien tolérées.

Dans le bloc du plexus brachial, une dose unique de 300 mg a été utilisée chez un nombre limité de patients et a été bien tolérée.

Lorsque des blocs prolongés sont réalisés par perfusion continue ou par administration répétée en bolus, les risques d’atteindre une concentration plasmatique toxique ou d’induire un traumatisme nerveux local devront être pris en considération. En chirurgie et en analgésie post-opératoire, des doses cumulées allant jusqu’à 675 mg de ropivacaïne, administrées en 24 heures, ont été bien tolérées chez les adultes, de même que des perfusions péridurales continues à une vitesse allant jusqu’à 28 mg/heure pendant 72 heures. Chez un nombre limité de patients, des doses plus élevées atteignant 800 mg par jour ont été administrées avec relativement peu d’effets indésirables.

Dans le traitement des douleurs post-opératoires, la technique suivante peut être recommandée : sauf s’il est institué en préopératoire, un bloc péridural peut être réalisé par ROPIVACAINE NORIDEM 7,5 mg/mL à l’aide d’un cathéter péridural. L’analgésie est maintenue par une perfusion de ROPIVACAINE NORIDEM 2 mg/mL. Une vitesse de perfusion de 6 à 14 mL (12-28 mg) par heure procure une analgésie satisfaisante, avec un bloc moteur de faible intensité et stable dans la plupart des douleurs post-opératoires modérées à sévères. En bloc péridural, la durée maximale d’administration est de 3 jours. Cependant, une surveillance étroite de l’effet analgésique devra être mise en place afin de pouvoir retirer le cathéter dès que la diminution de la douleur le permet. Grâce à cette technique, une réduction significative des besoins en morphiniques a été observée.

Dans les études cliniques, une perfusion péridurale de ROPIVACAINE NORIDEM 2 mg/mL seul ou mélangé à du fentanyl 1 à 4 µg/mL a été administrée pour le traitement de la douleur post opératoire pendant une durée pouvant atteindre 72 heures. L’association de ropivacaïne et de fentanyl a amélioré le soulagement de la douleur mais entraîné les effets indésirables des opiacés. L’association de ropivacaïne et de fentanyl a été étudiée uniquement pour ROPIVACAINE NORIDEM 2 mg/mL.

Lorsque des blocs nerveux périphériques prolongés sont réalisés aussi bien en perfusion continue qu’en injections répétées, les risques d’atteindre une concentration plasmatique toxique ou d’induire un traumatisme nerveux local doivent être pris en considération. Dans les études cliniques, le bloc nerveux fémoral préopératoire a été établi avec 300 mg de ROPIVACAINE NORIDEM 7,5 mg/mL et le bloc interscalénique avec 225 mg de ROPIVACAINE NORIDEM 7,5 mg/mL. L’analgésie a ensuite été maintenue avec ROPIVACAINE NORIDEM 2 mg/mL. Des vitesses de perfusion ou des injections intermittentes de 10-20 mg par heure pendant 48 heures ont procuré une analgésie satisfaisante et ont été bien tolérées.

Des concentrations supérieures à 7,5 mg/mL de ROPIVACAINE NORIDEM n’ont pas été documentées dans les césariennes.

Tableau 2 Bloc péridural : patients pédiatriques âgés de 0 (nouveau-nés à terme) à 12 ans inclus

L’utilisation de ropivacaïne 7,5 mg/mL et 10 mg/mL peut être associée à des événements toxiques systémiques et centraux chez les enfants. Des dosages plus faibles (ROPIVACAINE NORIDEM 2 mg/mL) sont plus appropriés pour l’administration dans cette population.

L’utilisation de la ropivacaïne chez le prématuré n’a pas été documentée.

La sécurité et l’efficacité de ROPIVACAINE NORIDEM 2 mg/mL pour les blocs nerveux dans le champ opératoire chez les enfants jusqu’à 12 ans inclus n’ont pas été établies.

La sécurité et l’efficacité de ROPIVACAINE NORIDEM 2 mg/mL pour les blocs nerveux périphériques chez les nourrissons en-dessous de 1 an n’ont pas été établies

Tableau 3 Blocs nerveux périphériques : nourrissons et enfants âgés de 1 à 12 ans inclus

Les injections uniques pour bloc nerveux périphérique (par ex. bloc nerveux ilio-inguinal, bloc du plexus brachial, bloc du compartiment ilio-fascial) ne doivent pas dépasser 2,5-3,0 mg/kg.

Les doses pour bloc périphérique chez les nourrissons et les enfants constituent un guide d’utilisation chez les enfants sans maladie grave. Des doses plus conservatrices et une surveillance étroite sont recommandées pour les enfants atteints de maladies graves.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l’injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales du patient devront être étroitement surveillées pendant l’injection. Si des symptômes toxiques apparaissent, l’injection devra être immédiatement arrêtée.

Une injection péridurale caudale unique de 2 mg/mL de ropivacaïne procure une analgésie post-opératoire satisfaisante pour la majorité des patients en dessous de T12 lorsque la dose de 2 mg/kg est administrée dans un volume de 1 mL/kg. Le volume de l’injection péridurale caudale peut être ajusté en vue d’obtenir une répartition différente du bloc sensitif, comme recommandé dans les manuels de référence. Des doses jusqu’à 3 mg/kg de ropivacaïne 3 mg/mL ont été étudiées chez des enfants de plus de 4 ans. Néanmoins, cette concentration est associée à une incidence plus élevée de bloc moteur.

Un fractionnement de la dose d’anesthésique local calculée est recommandé, quelle que soit la voie d’administration.

Populations spécifiques

Insuffisant hépatique et rénal.

Lors d’un traitement répété, il peut être nécessaire de diminuer les doses en raison d’une élimination retardée. Normalement, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale dans le cas d’une dose unique ou d’un traitement de courte durée (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Pour utilisation périneurale et péridurale.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou aux autres anesthésiques locaux à liaison amide.

· Contre-indications générales propres à l’anesthésie péridurale, quel que soit l’anesthésique local utilisé.

· Anesthésie régionale intraveineuse.

· Anesthésie paracervicale obstétricale.

· Hypovolémie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les anesthésies régionales devront toujours être réalisées dans des locaux bien équipés, par un personnel compétent. L’équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et la réanimation d’urgence devront être immédiatement disponibles.

Les patients devant subir un bloc majeur doivent être dans des conditions optimales et une voie intraveineuse doit être mise en place avant la réalisation du bloc.

Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pour éviter toute injection intravasculaire (voir rubrique 4.2) et doit être correctement formé et connaître le diagnostic et le traitement des effets indésirables, de la toxicité systémique et des autres complications (voir rubriques 4.8 et 4.9), comme par exemple une injection sous-arachnoïdienne accidentelle qui peut entraîner un bloc rachidien haut avec apnée et hypotension. Des cas de convulsions ont été observés le plus souvent après un bloc du plexus brachial ou un bloc péridural. Ceci semble être vraisemblablement le résultat d’une injection intravasculaire accidentelle ou d’une absorption rapide à partir du site d’injection.

Des précautions devront être prises pour éviter de faire des injections dans les zones enflammées.

Cardiovasculaire

Les patients traités par un médicament antiarythmique de classe III (par ex. amiodarone) doivent être étroitement surveillés et un ECG peut être envisagé car les effets cardiaques peuvent être additifs.

De rares cas d’arrêts cardiaques ont été rapportés lors de l’utilisation de ROPIVACAINE NORIDEM en anesthésie péridurale ou pour un bloc nerveux périphérique, en particulier après administration intravasculaire accidentelle chez les patients âgés ou présentant une pathologie cardiaque concomitante. Dans certains cas, la réanimation a été difficile. En cas d’arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessaire pour augmenter les chances de succès.

Bloc au niveau de la tête et du cou

Certaines procédures d’anesthésie locale, telles que l’injection au niveau de la tête et du cou, peuvent entraîner une fréquence plus élevée d’effets indésirables graves, quel que soit l’anesthésique local utilisé. Il convient d’éviter les injections dans les zones enflammées.

Blocs nerveux périphériques majeurs

Les blocs nerveux périphériques majeurs peuvent impliquer une administration d’un volume important d’anesthésique local dans des zones hypervascularisées, souvent proches de gros vaisseaux où existe un risque accru d’injection intravasculaire et/ou d’absorption systémique rapide pouvant entraîner des concentrations plasmatiques élevées.

Hypersensibilité

La possibilité d’allergie croisée avec d’autres anesthésiques locaux à liaison amide doit être prise en compte.

Hypovolémie

Les patients en état d’hypovolémie, quelle que soit l’origine de l’hypovolémie, peuvent développer des hypotensions artérielles soudaines et sévères lors de l’anesthésie péridurale, quel que soit l’anesthésique local utilisé.

Patients en mauvais état général

Les patients qui présentent un état général médiocre du fait de leur âge ou d’autres facteurs de risque, tels qu’un bloc de conduction cardiaque partiel ou complet, une maladie hépatique avancée ou une insuffisance rénale sévère, nécessitent une attention particulière, bien qu’une anesthésie régionale soit fréquemment indiquée chez ces patients.

Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale

La ropivacaïne étant métabolisée par le foie, elle doit être utilisée avec prudence en cas d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2). Une acidose et une hypoprotidémie plasmatique, souvent associées à l’insuffisance rénale chronique, peuvent augmenter le risque de toxicité systémique.

Porphyrie aiguë

La ropivacaine peut être porphyrinogénique et ne peut être prescrit aux patients ayant une porphyrie aigüe que lorsqu’il n’y a pas d’alternative thérapeutique plus sûre.

Des précautions appropriées (selon les manuels de référence et/ou à la suite d’une consultation d’experts) doivent être prises pour les patients vulnérables.

Chondrolyse

Après la commercialisation du produit, des cas de chondrolyse ont été rapportés chez des patients ayant reçu une perfusion intra-articulaire continue d’anesthésiques locaux (dont la ropivacaïne) en post-opératoire. La majorité des cas de chondrolyse rapportés concernait l’articulation de l’épaule. La perfusion intra-articulaire continue de ROPIVACAINE NORIDEM doit être évitée, car son efficacité et sa sécurité d’emploi n’ont pas été établies.

Excipients à effet notoire

Poche ou flacon de 100 mL: ce médicament contient 338 mg de sodium par poche ou flacon, ce qui équivaut à 16,9% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g de sodium par adulte.

Poche ou flacon de 200 mL : ce médicament contient 676 mg de sodium par poche ou flacon, ce qui équivaut à 33,8% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2g de sodium par adulte.

Administration prolongée

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez les patients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP1A2, tels que la fluvoxamine et l’énoxacine (voir rubrique 4.5).

Population pédiatrique

Une attention particulière est recommandée chez le nouveau-né en raison de l’immaturité des voies métaboliques. La plus grande variabilité des concentrations plasmatiques de la ropivacaïne observée dans les essais cliniques chez les nouveau-nés semble indiquer qu’il peut y avoir une augmentation du risque de toxicité systémique dans ce groupe d’âge, notamment lors d’une perfusion péridurale continue. Les doses recommandées chez les nouveau-nés sont basées sur des données cliniques limitées. Lorsque la ropivacaïne est administrée dans ce groupe d’âge, une surveillance régulière de la toxicité systémique (par ex. signes de toxicité du SNC, ECG, SpO2) et de la neurotoxicité locale (par ex. augmentation du temps de récupération) est nécessaire ; cette dernière doit être poursuivie même après l’arrêt de la perfusion, l’élimination de la ropivacaïne étant plus lente chez le nouveau-né.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La ropivacaïne doit être utilisé avec prudence chez les patients recevant d’autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le plan structurel aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme par exemple certains antiarythmiques tels que la lidocaïne et la mexilétine, car les effets systémiques toxiques sont additifs. L’administration concomitante de ropivacaïne et d’anesthésiques généraux ou d’opiacés peut potentialiser les effets (indésirables) de chacun de ces produits. Aucune étude d’interaction spécifique entre la ropivacaïne et les médicaments antiarythmiques de classe III (par ex. amiodarone) n’a été réalisée, mais la prudence est conseillée (voir aussi rubrique 4.4).

Le cytochrome P450 (CYP) 1A2 intervient dans la formation de la 3-hydroxy-rovipacaïne, le métabolite principal. In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuée jusqu’à 77 % lors de l’administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur sélectif du CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurs puissants du CYP1A2 tels que la fluvoxamine et l’énoxacine, lorsqu’ils sont administrés simultanément au cours d’une administration prolongée de ropivacaïne, peuvent interagir avec la ropivacaïne. L’administration prolongée de ropivacaïne devra être évitée chez les patients qui prennent simultanément des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (voir aussi rubrique 4.4).

In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuée de 15 % lors de l’administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur sélectif du CYP3A4. Toutefois, une conséquence clinique de l’inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif du CYP2D6 mais, aux concentrations plasmatiques atteintes en clinique, elle ne semble pas inhiber cette isoenzyme.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n’y a pas de données précises sur l’utilisation de la ropivacaïne chez la femme enceinte. Les études expérimentales chez l’animal n’ont pas décelé d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire et fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Il n’y a pas de données disponibles sur l’excrétion de la ropivacaïne dans le lait maternel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune donnée disponible. Selon la dose administrée, les anesthésiques locaux peuvent avoir une influence mineure sur la fonction mentale et la coordination, même en l’absence de toxicité patente pour le SNC, et peuvent transitoirement altérer la motricité et la vigilance.

4.8. Effets indésirables  

Généraux

Le profil des effets indésirables de la ropivacaïne est analogue à celui des autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue durée d’action.

Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiques du bloc nerveux lui-même, par exemple une baisse de la pression artérielle et une bradycardie au cours du bloc rachidien/péridural.

Tableau 4 Tableau des effets indésirables

Les fréquences utilisées dans le tableau de la rubrique 4.8 sont : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

^a L’hypotension est moins fréquente chez les enfants (> 1/100).

^b Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (> 1/10).

*Ces symptômes apparaissent généralement en raison d’une injection intravasculaire accidentelle, d’un surdosage ou d’une absorption rapide (voir rubrique 4.9).

Effets indésirables liés à la classe pharmacothérapeutique

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par ex. syndrome de l’artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval) qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont été associées à l’anesthésie régionale, quel que soit l’anesthésique local utilisé.

Bloc rachidien total

Un bloc rachidien total peut survenir si une dose péridurale est accidentellement administrée en intrathécal.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions toxiques systémiques impliquent principalement le système nerveux central (SNC) et le système cardiovasculaire. De telles réactions sont dues à une concentration sanguine élevée de l’anesthésique local qui peut être due à une injection intravasculaire (accidentelle) ou à un surdosage ou une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones hypervascularisées (voir aussi rubrique 4.4). Les réactions au niveau du SNC sont similaires pour tous les anesthésiques locaux à liaison amide, alors que les réactions cardiaques dépendent davantage de la substance active, à la fois quantitativement et qualitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

La toxicité sur le système nerveux central correspond à une réaction dose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de gravité croissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de la vue ou de l’audition, un engourdissement péribuccal, des étourdissements, des sensations ébrieuses, des picotements et des paresthésies. Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des secousses musculaires sont des signes plus graves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées. Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportement névrotique. Peuvent leur succéder une perte de conscience et des convulsions de type grand mal, dont la durée peut aller de quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent lors des convulsions du fait de l’activité musculaire accrue ainsi que des troubles respiratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères. L’acidose respiratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l’anesthésique local à partir du SNC, puis son métabolisme et son excrétion. La récupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes de médicament n’aient été injectées.

Toxicité sur le système cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Une hypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêt cardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiques élevées d’anesthésiques locaux. Chez des volontaires, la perfusion intraveineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conduction et de la contractilité cardiaques.

Les effets toxiques cardiovasculaires sont généralement précédés de signes de toxicité sur le SNC, sauf si le patient est soumis à une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicaments tels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Population pédiatrique

On peut s’attendre à ce que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants soient les mêmes que chez les adultes, sauf pour l’hypotension qui survient moins souvent chez les enfants (< 1 sur 10) et les vomissements qui surviennent plus souvent chez les enfants (> 1 sur 10).

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés à l’administration d’un anesthésique local peuvent être difficiles à détecter car les enfants sont parfois incapables de les exprimer verbalement (voir aussi rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

L’injection intravasculaire accidentelle peut donner lieu à des effets toxiques systémiques immédiats (quelques secondes à quelques minutes). En cas de surdosage, il se peut que le pic de concentration plasmatique ne soit pas atteint en une à deux heures en fonction du site d’injection et, de ce fait, les signes de toxicité peuvent être retardés (voir rubrique 4.8).

Traitement

S’il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l’injection de l’anesthésique local devra être arrêtée immédiatement et en cas de symptômes sur le SNC (convulsions, dépression du SNC), un traitement approprié par ventilation (respiration) assistée ainsi que par des anticonvulsivants sera nécessaire.

S’il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardio-pulmonaire immédiate peut être nécessaire. Une oxygénation et une ventilation optimales et une respiration assistée ainsi que le traitement de l’acidose sont d’une importance vitale.

S’il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension artérielle, bradycardie), un traitement approprié par solutés de remplissage vasculaire par voie intraveineuse, produits vasopresseurs et/ou inotropes devra être envisagé. Les doses administrées aux enfants seront proportionnelles à leur âge et à leur poids.

En cas d’arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessaire pour augmenter les chances de succès.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : anesthésique local à liaison amide, code ATC : N01BB09.

La ropivacaïne est un anesthésique local à liaison amide de longue durée d’action avec des effets anesthésiques et analgésiques. À des doses élevées, elle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu’à des doses plus faibles, elle donne lieu à un bloc sensitif associé à un bloc moteur limité et stable.

Le mécanisme d’action consiste en une diminution réversible de la perméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, la vitesse de dépolarisation diminue et le seuil d’excitabilité augmente, induisant un blocage local de l’influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longue durée d’action. Le délai d’installation et la durée d’efficacité de l’anesthésie locale sont dépendants du site d’administration. La durée d’action n’est pas influencée par la présence d’un vasoconstricteur (par ex. l’adrénaline (épinéphrine). Pour plus de détails, voir le Tableau 1.

Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez des volontaires sains ont été bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes sur le SNC attendus à la dose maximale tolérée. L’expérience clinique disponible sur ce médicament montre une large marge de sécurité lorsque celui-ci est utilisé aux doses recommandées.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développé sous forme de l’énantiomère S-(-). Elle est fortement liposoluble. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d’action considérablement plus faible et une durée d’action plus courte que la ropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de la voie d’administration et de la vascularisation du site d’injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la concentration plasmatique maximale est proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir de l’espace péridural, avec une demi-vie des deux phases, rapide et lente, de l’ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l’adulte. L’absorption lente est le facteur limitant la vitesse d’élimination de la ropivacaïne, ce qui explique la demi-vie terminale apparente plus prolongée après administration péridurale qu’après administration intraveineuse. La ropivacaïne présente également une absorption biphasique à partir de l’espace péridural caudal chez l’enfant.

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l’ordre de 440 mL/min, la clairance rénale est de 1 mL/min, le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heure après une administration IV. Le taux d’extraction hépatique intermédiaire de la ropivacaïne est de l’ordre de 0,4. Le produit est principalement lié à l’alpha-1-glycoprotéine acide (AGP) dans le plasma. Le pourcentage de la fraction non liée est de l’ordre de 6 %.

Pendant des perfusions péridurales continues et des perfusions interscaléniques continues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoire de l’alpha-1-glycoprotéine acide (AGP), a été observée.

Les variations de la concentration de la fraction non liée, c’est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles de la concentration plasmatique totale.

Comme la ropivacaïne a un taux d’extraction hépatique intermédiaire à faible, son taux d’élimination devrait dépendre de la concentration plasmatique de la fraction non liée. L’élévation postopératoire de l’AGP diminue la fraction non liée en raison d’une liaison aux protéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela a été observé dans les études chez l’enfant et chez l’adulte. La clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne reste inchangée, comme illustré par les concentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusion postopératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée est responsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.

La ropivacaïne traverse facilement la barrière placentaire et l’équilibre des concentrations plasmatiques de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le fœtus que chez la mère, donnant des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le fœtus que chez la mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne (environ 37 %) qui est excrétée dans les urines, principalement sous forme conjuguée. L’excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-désalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-désalkylé représente environ 1 à 3 % de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non conjuguée présente uniquement des concentrations décelables dans le plasma.

Le profil métabolique est comparable chez les enfants âgés de plus d’un an.

Une altération de la fonction rénale a peu ou pas d’influence sur la pharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX est corrélée de façon significative à la clairance de la créatinine. Une absence de corrélation entre l’exposition totale, exprimée en ASC, et la clairance de la créatinine indique que la clairance totale du PPX comprend une élimination non rénale, en plus de l’excrétion rénale. Certains patients atteints d’insuffisance rénale peuvent présenter une exposition accrue au PPX résultant d’une faible clairance non rénale. En raison de la toxicité réduite du PPX sur le SNC par rapport à la ropivacaïne, les conséquences cliniques sont considérées comme négligeables lors d’un traitement à court terme. Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous dialyse n’ont pas été étudiés.

Il n’existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de la ropivacaïne.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l’enfant de 0 à 12 ans a été déterminée par une analyse PK de population poolée sur des données recueillies chez 192 enfants. Jusqu’à maturité de la fonction hépatique, la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite PPX, ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïne dépendent à la fois du poids corporel et de l’âge ; ensuite, ces variables dépendent principalement du poids corporel. Ceci semble le cas pour la fraction non liée de la ropivacaïne à l’âge de 3 ans, pour celle du PPX à l’âge d’un an, et pour celle du volume de distribution de la ropivacaïne non liée à l’âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus faible, il peut s’accumuler au cours de la perfusion péridurale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Cl_u) chez l’enfant de plus de 6 mois a atteint des valeurs dans les limites de celles de l’adulte. Les valeurs de la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans le Tableau 5 sont celles qui ne sont pas influencées par l’élévation postopératoire de l’AGP.

Tableau 5 Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l’analyse PK poolée d’une population pédiatrique

^a Poids corporel médian en fonction de l’âge selon les données OMS

^b Clairance de la ropivacaïne non liée

^c Volume de distribution de la ropivacaïne non liée

^d Clairance totale de la ropivacaïne

^e Demi-vie terminale de la ropivacaïne

^f Demi-vie terminale du PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale non liée (Cu_max) après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps pour atteindre la Cu_max (t_max) diminue avec l’âge (Tableau 6). La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés comparativement aux nourrissons et aux enfants (voir aussi rubrique 4.4).

Tableau 6 Moyenne simulée et limites observées de la Cu_max non liée après un bloc caudal unique

^a Concentration plasmatique maximale non liée

^b Temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

^c Concentration plasmatique maximale non liée observée et normalisée en fonction de la dose

À 6 mois, le point de rupture pour la modification de la vitesse d’administration recommandée en perfusion péridurale continue, la clairance de la ropivacaïne non liée atteignait 34 % et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité. L’exposition systémique est plus élevée chez le nouveau-né et aussi légèrement plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, comparativement à l’enfant plus âgé, ce qui est dû à l’immaturité de la fonction hépatique. Cependant, cette augmentation de l’exposition systémique est partiellement compensée par une diminution de 50 % de la vitesse d’administration recommandée en perfusion continue chez le nourrisson de moins de 6 mois.

Les simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et de PPX, basées sur les paramètres PK et leur variance obtenus dans l’analyse de population, montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune et un facteur 7,4 dans le groupe d’âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l’intervalle de confiance à 90 % atteigne le seuil de toxicité systémique. Les facteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivement 1,8 et 3,8.

Les simulations de la somme des concentrations plasmatiques non liées de ropivacaïne et de PPX, basées sur les paramètres PK et leur variance obtenus dans l’analyse de population, montrent que pour les nourrissons et enfants âgés de 1 à 12 ans recevant un bloc nerveux périphérique ilio-inguinal unique de 3 mg/kg, le pic de concentration non liée médian atteint après 0,8 h est de 0,0347 mg/l, soit un dixième du seuil de toxicité (0,34 mg/l). La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % pour la concentration plasmatique maximale non liée est de 0,074 mg/l, soit un cinquième du seuil de toxicité. De même, pour un bloc périphérique continu (0,6 mg de ropivacaïne/kg pendant 72 h), précédé d’un bloc nerveux périphérique unique de 3 mg/kg, le pic de concentration non liée médian est de 0,053 mg/l. La limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % pour la concentration plasmatique maximale non liée est de 0,088 mg/l, soit un quart du seuil de toxicité.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique et répétée, potentiel mutagène, tolérance locale et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme autre que ceux attendus sur la base de l’action pharmacodynamique de doses élevées de ropivacaïne (par ex. signes sur le SNC, dont convulsions et cardiotoxicité).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (3,6 %) (pour l’ajustement du pH)

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres produits, à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6. Un précipité peut survenir dans les solutions alcalines en raison de la faible solubilité de la ropivacaïne à pH > 6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Conservation après première ouverture :

La stabilité physico-chimique a été démontrée pour une durée de 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.

En cas d’utilisation non immédiate, les durée et conditions de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

Conservation après mélange:

La stabilité physico-chimique en cours d’utilisation a été démontrée pour une durée de 30 jours à une température comprise entre 20 et 30°C.

D’un point de vue microbiologique, les mélanges doivent être utilisés immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les conditions et durées de conservation en cours d’utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas de mélange réalisé en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture / après mélange, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poche en polypropylène en conditionnement stérile.

Flacon en polypropylène

Taille de conditionnement:

5, 20, 20 (4 x5) (conditionnement multiple) poches et flacons de 100 ou 200 mL de solution pour perfusion.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Toute solution non utilisée doit être jetée.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide exempte de particules et si le contenant n’est pas endommagé.

Les conditionnements ne doivent pas être re-stérilisés à l'autoclave.

ROPIVACAINE NORDIEM 2mg/mL, solution pour perfusion est compatible d’un point de vue physico-chimique avec les médicaments et aux doses suivants :

* Les fourchettes de concentrations présentées dans ce tableau sont plus larges que celles utilisées en clinique. Les perfusions péridurales de ropivacaïne/citrate de sufentanil, ropivacaïne /sulfate de morphine et ropivacaïne /chlorhydrate de clonidine n'ont pas été évaluées lors des études cliniques.

La solution pour perfusion est destinée à un usage unique.

Toute solution non utilisée ou tout déchet doit être jetée en accord avec la règlementation locale.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

NORIDEM ENTREPRISES LIMITED

MAKARIOU AND EVAGOROU, 1

MITSI BUILDING 3, OFFICE 115

1065 NICOSIA

CHYPRE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 641 0 7 : Poche (PP) de 100 mL ; boîte de 5.

· 34009 550 641 1 4 : Poche (PP) de 200 mL ; boîte de 5.

· 34009 550 641 2 1 : Poche (PP) de 100 mL ; boîte de 20.

· 34009 550 641 3 8 : Poche (PP) de 200 mL ; boîte de 20.

· 34009 550 641 4 5 : Poche (PP) de 100 mL ; conditionnement multiple de 20 (4x5).

· 34009 550 641 5 2 : Poche (PP) de 200 mL ; conditionnement multiple de 20 (4x5).

· 34009 550 779 6 1 : Flacon (PP) de 100 mL ; boîte de 5.

· 34009 550 779 7 8 : Flacon (PP) de 200 mL ; boîte de 5.

· 34009 550 779 8 5 : Flacon (PP) de 100 mL ; boîte de 20.

· 34009 550 779 9 2 : Flacon (PP) de 200 mL ; boîte de 20.

· 34009 550 780 0 5 : Flacon (PP) de 100 mL ; conditionnement multiple de 20 (4x5).

· 34009 550 780 1 2 : Flacon (PP) de 200 mL ; conditionnement multiple de 20 (4x5).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II

Médicament réservé à l’usage hospitalier.