ARESTAL 1 mg, comprimé

CIS 65223346

Informations à jour au 5 mars 2020.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 05/03/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ARESTAL 1 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Oxyde de lopéramide monohydraté...................................................................................... 1,04 mg

Quantité correspondant à oxyde de lopéramide anhydre........................................................ 1,00 mg

Pour un comprimé de 100,00 mg

Excipients à effet notoire : lactose, sodium (moins de 1 mmol par comprimé).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé blanc, circulaire, biconvexe.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement symptomatique des diarrhées aiguës de l'adulte.

Le traitement ne dispense pas de mesures diététiques et d'une réhydratation si elle est nécessaire.

L'importance de la réhydratation par soluté de réhydratation orale ou par voie intraveineuse doit être adaptée en fonction de l'intensité de la diarrhée, de l'âge et des particularités du patient.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Réservé à l'adulte.

Posologie

La posologie initiale est de 2 comprimés.

Après chaque selle non moulée, un comprimé supplémentaire sera administré, sans dépasser 8 comprimés par 24 heures.

Sujets âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Insuffisance hépatique

Bien qu’il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients insuffisants hépatiques, l’oxyde de lopéramide doit être utilisé avec précaution chez ces patients du fait de la réduction de l’effet de premier passage (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Voie orale

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· L’oxyde de lopéramide ne doit pas être utilisé en traitement de 1ère intention en cas de :

o dysentérie aigüe caractérisée par la présence de sang dans les selles et par une fièvre importante,

o poussées aiguës de rectocolite hémorragique,

o entérocolite bactérienne due à une bactérie invasive telle que Salmonella, Shigella ou Campylobacter,

o colite pseudomembraneuse associée à l’utilisation d’antibiotiques à large spectre.

· L’oxyde de lopéramide ne doit pas être utilisé lorsqu’une inhibition du péristaltisme doit être évitée en raison du risque de séquelles importantes incluant iléus, mégacôlon et colectasie. Le traitement doit être interrompu rapidement en cas d’apparition d’une constipation, d’une distension abdominale ou d’un iléus.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde

Le traitement de la diarrhée par l’oxyde de lopéramide est uniquement symptomatique. Chaque fois que l’étiologie de la diarrhée peut être déterminée, un traitement spécifique doit être instauré dans la mesure du possible.

Une déshydratation et une perte électrolytique peuvent survenir chez les patients souffrant de diarrhée. L’utilisation d’oxyde de lopéramide ne dispense pas d’une réhydratation ni de l’administration d’électrolytes le cas échéant, qui est une mesure essentielle pour ces patients.

Le patient devra être informé de la nécessité de :

· se réhydrater par des boissons abondantes, salées ou sucrées, afin de compenser les pertes de liquides dues à la diarrhée (la ration quotidienne moyenne en eau de l'adulte est de 2 litres),

· s'alimenter le temps de la diarrhée,

o en excluant certains apports et particulièrement les crudités, les fruits, les légumes verts, les plats épicés, ainsi que les aliments ou boissons glacées,

o en privilégiant les viandes grillées, le riz.

Si la diarrhée persiste après 2 jours de traitement, il faudra conseiller au patient d’arrêter la prise de ce médicament et de consulter un médecin. La conduite à tenir devra être réévaluée et la nécessité d'une réhydratation orale ou par voie intraveineuse devra être envisagée.

· Les patients infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH) et traités pour une diarrhée par oxyde de lopéramide doivent arrêter le traitement dès les premiers signes de distension abdominale. Des cas isolés de constipation ont été rapportés avec un risque accru de colectasie chez les patients atteints du virus du SIDA ayant une colite infectieuse bactérienne et virale et traités par le chlorhydrate de lopéramide.

· L’expérience chez les patients ayant une atteinte hépatique est limitée. L’oxyde de lopéramide doit être utilisé avec précautions chez ces patients du fait de la réduction de l’effet de premier passage.

Des effets cardiaques incluant un allongement de l'intervalle QT et un élargissement du complexe QRS, et des torsades de pointes ont été rapportés lors de surdosage. Dans certains cas l’évolution a été fatale (voir rubrique 4.9). Le surdosage peut révéler un syndrome de Brugada existant. Les patients ne doivent pas dépasser la dose et/ou la durée de traitement recommandées.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, ce qui signifie qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Des données non cliniques ont montré que le lopéramide est un substrat de la glycoprotéine P. L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 16 mg) avec la quinidine ou le ritonavir, qui sont tous les deux des inhibiteurs de la glycoprotéine P, a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramide d’un facteur 2 à 3. La conséquence clinique de cette interaction avec les inhibiteurs de la glycoprotéine P quand le lopéramide est donné aux doses recommandées (2 à 16 mg maximum par jour) est inconnue.

L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 4 mg) et d’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4 et de la glycoprotéine P, a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramide d’un facteur 3 à 4. Dans la même étude, le gemfibrozil, un inhibiteur du CYP 2C8 a augmenté les concentrations en lopéramide d’un facteur 2. L’association de l’itraconazole et du gemfibrozil a entraîné une augmentation des pics de concentrations plasmatiques de lopéramide d’un facteur 4 et une augmentation de l’exposition plasmatique totale d’un facteur 13. Ces augmentations n’ont pas été associées à des effets sur le système nerveux central lors de tests psychomoteurs (somnolence subjective et Digit Symbol Substitution Test).

L’administration concomitante de lopéramide (dose unique de 16 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP 3A4 et de la glycoprotéine P, a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de lopéramide d’un facteur 5. Cette augmentation n’a pas été associée à une augmentation des effets pharmacodynamiques lors de mesures par pupillométrie.

L’association avec la desmopressine orale a entrainé une augmentation des concentrations plasmatiques de desmopressine d’un facteur 3, sans doute due au ralentissement de la motilité intestinale.

On s’attend à ce que les médicaments ayant des propriétés pharmacologiques similaires puissent potentialiser les effets du lopéramide et que les médicaments qui accélèrent le transit gastrointestinal puissent diminuer ses effets.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La sécurité d’emploi de l’oxyde de lopéramide chez la femme enceinte n’a pas été établie. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, l'utilisation du lopéramide au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, le bénéfice thérapeutique attendu doit être évalué au regard des risques encourus et l'utilisation du lopéramide ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire, particulièrement lors du 1^er trimestre.

En cas de traitement prolongé, tenir compte de ses propriétés opiacées pouvant en particulier retentir sur les fonctions digestives du nouveau-né.

Allaitement

Bien que le passage du lopéramide dans le lait maternel soit très faible, de petites quantités de lopéramide peuvent être retrouvées dans le lait maternel. La quantité ingérée par un nourrisson après une prise orale d’oxyde de lopéramide par la mère est au moins 2000 fois plus faible que lors de la prise par le nourrisson d’une dose quotidienne de 0,2 mg/kg. En conséquence, le bénéfice thérapeutique attendu d’un traitement par oxyde de lopéramide doit être évalué au regard des risques encourus. En cas de traitement prolongé, tenir compte de ses propriétés opiacées.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Ce médicament peut provoquer une somnolence, des sensations vertigineuses ou de la fatigue.

En conséquence, la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

La tolérance de l’oxyde de lopéramide a été évaluée chez 2312 patients ayant participé à 30 essais cliniques contrôlés et non contrôlés avec l’oxyde de lopéramide utilisé en traitement des diarrhées aigües (20 essais ; N=2109) ou chroniques (10 essais ; N=203). Dans tous les essais sauf 2, les patients étaient âgés de 12 ans ou plus ; dans un essai les patients étaient âgés de 11 à 78 ans et dans un essai les patients étaient âgés de 9 à 75 ans.

L’oxyde de lopéramide est indiqué uniquement dans le traitement symptomatique des diarrhées aigües.

Globalement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥1 %) dans les essais cliniques avec l’oxyde de lopéramide dans cette indication ont été : céphalées (1,7 %), constipation (1,6 %), sécheresse buccale (1,1 %) et douleur abdominale (1,0 %).

Le tableau 1 présente les effets indésirables qui ont été rapportés lors de l’utilisation d’oxyde de lopéramide dans les essais cliniques (dans les diarrhées aigües, chroniques ou dans les deux) ou lors de l’expérience post-marketing.

L’oxyde de lopéramide est la prodrogue du lopéramide. L’oxyde de lopéramide est transformé en lopéramide par la flore intestinale. Ainsi, les effets indésirables considérés comme significatifs pour le chlorhydrate de lopéramide sont inclus dans cette section car il est théoriquement attendu que les deux principes actifs aient le même profil de tolérance même en l’absence de notifications rapportées pour l’oxyde de lopéramide.

Les effets indésirables sont classés par système organe et fréquence en utilisant la convention suivante:

Très fréquents : ≥1/10

Fréquents : ≥1/100, <1/10

Peu fréquents : ≥1/1000, <1/100

Rares : ≥ 1/10000, <1/1000

Très rares : <1/10000.

Tableau 1: Effets indésirables

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Signes et symptômes :

Sur la base des données pharmacologiques et toxicologiques, un surdosage en oxyde de lopéramide (y compris de surdosage lié à une insuffisance hépatique) peut être associé à l’un ou plusieurs des symptômes suivants : constipation, dépression du système nerveux central (stupeur, diminution de la vigilance, somnolence, myosis, hypertonie, dépression respiratoire, incoordination motrice), rétention urinaire et iléus. Les enfants peuvent être plus sensibles aux effets sur le système nerveux central.

Cependant, en raison de l’absorption lente et de la faible biodisponibilité du lopéramide après la prise d’oxyde de lopéramide, les effets d’un surdosage devraient rarement apparaitre et les risques d’effets sur le système nerveux central sont très faibles.

Des effets cardiaques, tels qu’un allongement de l'intervalle QT et un élargissement du complexe QRS, des torsades de pointes, d’autres arythmies ventriculaires graves, un arrêt cardiaque et une syncope, ont été observés chez des personnes ayant ingéré des doses excessives de chlorhydrate de lopéramide (voir rubrique 4.4). Des cas d’issue fatale ont également été rapportés. Le surdosage peut révéler un syndrome de Brugada existant.

Procédure d'urgence, antidote :

Le traitement d’un surdosage en lopéramide est symptomatique. La prise en charge du surdosage étant en constante évolution, il est recommandé de contacter un centre antipoison afin d’obtenir les dernières recommandations.

En cas de surdosage, l’allongement de l’intervalle QT doit être surveillé par ECG.

En cas de troubles du système nerveux central associés à un surdosage, la naloxone peut être utilisée comme antidote. La durée d'action du lopéramide étant plus longue que celle de la naloxone (1 à 3 heures), il peut être nécessaire de renouveler l'administration de cette dernière. En conséquence, le patient doit être maintenu sous surveillance médicale pendant au moins 48 heures pour déceler toute dépression du système nerveux central.

On ne s’attend pas à une efficacité de la diurèse forcée ou de l’hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTI-DIARRHEIQUE, code ATC : A07 DA 05

(A : appareil digestif et métabolisme)

· Antidiarrhéique analogue structurel des opiacés.

· Activité antisécrétoire par augmentation du flux hydro-électrolytique de la lumière intestinale vers le pôle plasmatique de l'entérocyte et réduction du flux inverse.

· Ralentissement du transit colique avec augmentation des contractions segmentaires.

· Effets rapides et durables.

· Respecte les caractères bactériologiques et parasitologiques des selles.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L'oxyde de lopéramide est une prodrogue de lopéramide.

Après administration d'oxyde de lopéramide, la biodisponibilité relative du lopéramide est égale à la moitié de celle que l'on obtient après administration d'une même quantité de lopéramide.

Absorption

Chez l’homme, l’activation de l’oxyde de lopéramide a lieu dans le tractus gastro-intestinal.

Les patients ayant subi une iléostomie conservent la capacité de réduire l'oxyde de lopéramide.

L’oxyde de lopéramide est lentement transformé en lopéramide, principalement par réduction anaérobie par la flore intestinale et par les cellules épithéliales de l’intestin.

L'absorption de l'oxyde de lopéramide est inférieure à 20 % ; son pic plasmatique est atteint en 0,5 à 1 heure et sa demi-vie est de 1 heure. La majorité de l'oxyde de lopéramide arrive dans l'intestin grêle distal et dans le colon, où il est progressivement transformé en lopéramide. L'absorption de lopéramide ainsi formé dans l'intestin à partir de l'oxyde de lopéramide est plus lente et moins étendue que l'absorption d'une dose identique de chlorhydrate de lopéramide par voie orale. Le pic plasmatique de lopéramide est atteint en 5 à 8 heures. La biodisponibilité relative du lopéramide après une prise d'oxyde de lopéramide est deux fois plus faible qu’après une prise de lopéramide. La cinétique de l'oxyde de lopéramide est linéaire pour des doses comprises entre 1 et 16 mg.

Distribution

Les taux de liaison aux protéines plasmatiques du lopéramide et de l’oxyde de lopéramide sont de 77.4% et de 95.5% respectivement. Les données non cliniques ont montré que le lopéramide est un substrat de la glycoprotéine P.

Biotransformation

Le lopéramide issu de la réduction de l’oxyde de lopéramide et absorbé par l’intestin est presque complètement capté par le foie où il est métabolisé, conjugué et excrété dans la bile. La N-déméthylation oxydative est la principale voie métabolique du lopéramide, et est principalement médiée par le CYP3A4 et le CYP2C8. En raison de ce très fort effet de 1er passage hépatique, les concentrations plasmatiques de lopéramide restent très faibles.

Élimination

La demi-vie plasmatique du lopéramide après administration d’oxyde de lopéramide est d’environ 20 h. Le lopéramide est essentiellement excrété dans les fèces. Ni le lopéramide ni l’oxyde de lopéramide ne sont excrétés dans les urines.

Populations particulières

Atteinte de la fonction rénale

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients présentant une atteinte rénale. L’oxyde de lopéramide et le lopéramide n’étant pas excrétés dans les urines, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients souffrant de troubles rénaux.

Atteinte de la fonction hépatique

Bien qu’aucune donnée pharmacocinétique ne soit disponible chez les patients insuffisants hépatiques, une réduction de la dose n’est habituellement pas nécessaire chez ces patients. En effet, l’oxyde de lopéramide exerce son effet anti-diarrhéique par une action locale au niveau intestinal ; par ailleurs, le taux de lopéramide atteignant le foie après administration d’1 mg d’oxyde de lopéramide est seulement d’1/4 par rapport au taux obtenu après une dose thérapeutique normale de 2 mg de lopéramide

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études de toxicité aiguë et chronique du lopéramide ne montrent aucune toxicité spécifique. Les résultats des études in vivo et in vitro montrent que le lopéramide n’est pas génotoxique. Dans les études de reproduction, de très fortes doses de lopéramide (40 mg/kg/jour – 240 fois la dose maximale chez l’homme) diminuent la fertilité et la survie fœtale, en relation avec une toxicité maternelle chez le rat.

Des doses plus faibles sont sans effet sur la santé maternelle ou fœtale et n’affectent pas le développement péri et postnatal.

Des études non cliniques in vitro et in vivo avec le chlorhydrate de lopéramide n’indiquent aucun effet significatif sur l’électrophysiologie cardiaque à des concentrations correspondantes à la marge thérapeutique et pour d’importants multiples de cette marge (jusqu’à 47 fois). Cependant, à des concentrations extrêmement élevées associées à un surdosage (voir rubrique 4.4), le lopéramide agit sur l’électrophysiologie cardiaque en inhibant les canaux potassiques (hERG) et sodiques, et provoque des arythmies.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, amidon de pomme de terre prégélatinisé, polyvidone K90, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, polysorbate 20.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas + 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/Polyamide).

12 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/Polyamide).

18 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/Polyamide).

20 comprimes sous plaquette (Aluminium/PVC/Polyamide).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

JANSSEN-CILAG

1, RUE CAMILLE DESMOULINS

TSA 91003

92787 ISSY-LES-MOULINEAUX CEDEX 9

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 340 014 8 2 : 10 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/ Polyamide).

· 34009 340 015 4 3 : 12 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/ Polyamide).

· 34009 340 016 0 4 : 18 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/ Polyamide).

· 34009 339 817 3 0 : 20 comprimés sous plaquette (Aluminium/PVC/ Polyamide).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II.