COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 3.000.000 U.I., poudre pour solution injectable

CIS 65283158

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ANSM - Mis à jour le : 03/08/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 3.000.000 U.I., poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Colistiméthate sodique (colistine méthane sulfonate sodique) ....................................... 3 000 000 U.I.

(correspondant à environ 240 mg)

Pour un flacon

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable.

Poudre blanche.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

COLISTIMETHATE SODIQUE PANPHARMA 3.000.000 U.I., poudre pour solution injectable est indiqué chez les adultes et les enfants, y compris les nouveau-nés, dans le traitement des infections graves dues à certains pathogènes aérobies à Gram négatif, chez des patients disposant d’options thérapeutiques limitées (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La dose à administrer et la durée du traitement doivent tenir compte de la sévérité de l’infection, ainsi que de la réponse clinique. Les recommandations thérapeutiques doivent être respectées.

La dose est exprimée en unités internationales (UI) de colistiméthate sodique (CMS). Un tableau de conversion d’UI de CMS en mg de CMS, ainsi qu’en mg d’activité de colistine base (ACB) est inclus à la fin de cette rubrique.

Posologie

Les recommandations posologiques suivantes ont été formulées à partir de données pharmacocinétiques de population limitées chez des patients sévèrement atteints (voir rubrique 4.4) :

Adultes et adolescents

Dose d’entretien de 9 MUI/jour divisée en 2 à 3 doses

Chez les patients sévèrement atteints, une dose de charge de 9 MUI doit être administrée.

L’intervalle de temps le plus approprié par rapport à la première dose d’entretien n’a pas été établi.

Une modélisation suggère que des doses de charge et d’entretien jusqu’à 12 MUI peuvent dans certains cas être nécessaires chez les patients présentant une fonction rénale satisfaisante. L’expérience clinique avec de telles doses est toutefois extrêmement limitée, et la sécurité n’a pas été établie.

La dose de charge concerne les patients présentant une fonction rénale normale ou altérée, y compris ceux sous traitement substitutif de l’insuffisance rénale.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale, des ajustements posologiques sont nécessaires, mais les données pharmacocinétiques disponibles chez les patients insuffisants rénaux sont très limitées.

Les ajustements posologiques suivants sont suggérés à titre indicatif.

Des diminutions de doses sont recommandées pour les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min :

Une administration deux fois par jour est recommandée.

MUI = million d’UI

Hémodialyse et hémo(dia)filtration continue

La colistine semble être dialysable par hémodialyse conventionnelle et hémo(dia)filtration veino-veineuse continue (HFVVC, HDFVVC). Les données issues des études PK de population réalisées auprès de très peu de patients sous traitement substitutif de l’insuffisance rénale sont extrêmement limitées. Aucune recommandation posologique ferme ne peut être établie.

Les schémas posologiques suivants pourraient être envisagés.

Hémodialyse

Jours sans hémodialyse : 2,25 MUI/jour (2,2-2,3 MUI/jour).

Jours avec hémodialyse : 3 MUI/jour les jours d’hémodialyse, à administrer après la séance d’hémodialyse.

Une administration deux fois par jour est recommandée.

HFVVC/HDFVVC

Comme pour les patients présentant une fonction rénale normale. Une administration trois fois par jour est recommandée.

Insuffisance hépatique

On ne dispose d’aucune donnée concernant les patients insuffisants hépatiques. La prudence est recommandée en cas d’administration de colistiméthate sodique chez ces patients.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n’est considéré comme nécessaire chez les patients âgés présentant une fonction rénale normale.

Population pédiatrique

Les données étayant le schéma posologique chez les patients pédiatriques sont très limitées. La maturité rénale doit être prise en compte lors de la sélection de la dose. La dose doit être basée sur la masse maigre.

Enfants ≤ 40 kg : 75 000 à 150 000 UI/kg/jour répartis en 3 doses.

Pour les enfants de plus de 40 kg, la posologie recommandée pour les adultes doit être utilisée.

L’utilisation de doses >150 000 UI/kg/jour a été rapportée chez des enfants atteints de mucoviscidose.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'une dose de charge ou la quantité de cette dernière chez les enfants sévèrement atteints.

Aucune recommandation posologique n’a été établie chez les enfants insuffisants rénaux.

Administration par voies intrathécale et intraventriculaire

D’après des données limitées, la dose recommandée chez les adultes est la suivante :

Voie intraventriculaire

125 000 UI/jour

Les doses administrées par voie intrathécale ne doivent pas dépasser celles recommandées pour l’administration intraventriculaire.

Aucune recommandation posologique spécifique ne peut être formulée pour les enfants en ce qui concerne l’administration par voie intrathécale et par voie intraventriculaire.

Pour les voies d’administration intrathécale et intraventriculaire, il est recommandé d’utiliser le dosage 1 000 000 U.I.

Mode d’administration

Ce médicament est administré par voie intraveineuse en perfusion lente de 30 à 60 minutes.

Dans une solution aqueuse, le colistiméthate sodique est hydrolysé en colistine, la substance active. Pour la préparation de la dose, en particulier lorsque plusieurs flacons sont nécessaires, la reconstitution de la dose requise doit être effectuée dans le respect des techniques aseptiques strictes (voir rubrique 6.6).

Tableau de conversion des doses :

Dans l’UE, la dose de colistiméthate sodique (CMS) doit être prescrite et administrée uniquement en unités internationales (UI). L’étiquetage du produit indique le nombre d’UI par flacon.

Des confusions et des erreurs médicamenteuses sont survenues en raison des différentes expressions de la dose en termes d’activité. Aux États-Unis et dans d’autres parties du monde, la dose est exprimée en milligrammes d’activité de colistine base (mg ACB).

Le tableau de conversion suivant a été établi à titre d’information et les valeurs doivent uniquement être considérées comme nominales et approximatives.

Tableau de conversion en CMS

* Activité nominale de la substance active = 12 500 UI/mg

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, à la colistine base, aux autres antibiotiques de la famille des polymyxines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La co-administration de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avec un autre agent antibactérien doit être envisagée dès que possible, en tenant compte des sensibilités restantes du ou des pathogène(s) traité(s). Le développement d’une résistance à la colistine par voie intraveineuse a été rapporté, en particulier quand elle est utilisée en monothérapie. Par conséquent, la co-administration avec un autre antibactérien doit également être envisagée afin de prévenir la survenue d’une résistance.

Les données cliniques sur l’efficacité et la sécurité du colistiméthate sodique par voie intraveineuse sont limitées. Les doses recommandées dans toutes les sous-populations sont également basées sur des données limitées (données cliniques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques). En particulier, les données de sécurité concernant l’utilisation de doses élevées (>6 MUI/jour), l’utilisation d’une dose de charge et l’utilisation dans des populations particulières (patients insuffisants rénaux et population pédiatrique) sont limitées. Le colistiméthate sodique doit être utilisé uniquement lorsque d’autres antibiotiques plus fréquemment prescrits sont inefficaces ou inappropriés.

La fonction rénale doit être surveillée à l’instauration du traitement et régulièrement au cours du traitement chez tous les patients. La dose de colistiméthate sodique doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Les patients hypovolémiques ou ceux recevant d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques présentent un risque accru de néphrotoxicité due à la colistine (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Dans certaines études, une néphrotoxicité a été rapportée comme étant associée aux doses cumulées et à la durée du traitement. Le bénéfice d’une durée de traitement prolongée doit être évalué par rapport au risque potentiellement accru de toxicité rénale.

La prudence est recommandée en cas d’administration de colistiméthate sodique à des nourrissons âgés de < 1 an car la fonction rénale n’est pas complètement mature dans ce groupe d’âge. De plus, l’effet de l’immaturité de la fonction rénale et métabolique sur la conversion du colistiméthate sodique en colistine n’est pas connu.

En cas de réaction allergique, le traitement par colistiméthate sodique doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être mises en place.

Il a été rapporté que des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique, potentiellement associées à un surdosage ou à une incapacité à réduire la posologie chez les insuffisants rénaux, entraînaient des effets neurotoxiques tels que paresthésies faciales, faiblesse musculaire, vertiges, troubles de l’élocution, instabilité vasomotrice, troubles visuels, confusion, psychose et apnée. Il convient de surveiller l’apparition de paresthésies péribuccales et de paresthésies au niveau des extrémités, qui sont des signes de surdosage (voir rubrique 4.9).

Le colistiméthate sodique est connu pour réduire la libération présynaptique de l’acétylcholine à la jonction neuromusculaire et doit être utilisé chez les patients atteints de myasthénie avec la plus grande prudence et uniquement en cas de nécessité absolue.

Un arrêt respiratoire a été rapporté après l’administration intramusculaire de colistiméthate sodique. L’insuffisance rénale augmente la possibilité d’apnée et de blocage neuromusculaire après l’administration de colistiméthate sodique.

Le colistiméthate sodique doit être utilisé avec une extrême prudence chez les patients atteints de porphyrie.

Des colites associées aux antibiotiques et des colites pseudomembraneuses ont été rapportées avec presque tous les agents antibactériens ; elles peuvent donc survenir avec le colistiméthate sodique. Leur sévérité peut varier d’une forme légère à une forme pouvant menacer le pronostic vital. Il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients présentant une diarrhée pendant ou après l’utilisation de colistiméthate sodique (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement et l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Le passage du colistiméthate sodique administré par voie intraveineuse au travers de la barrière hémato-encéphalique n’engendre pas d’effet cliniquement pertinent. L’administration de colistiméthate sodique par voie intrathécale ou intraventriculaire dans le traitement des méningites n’a pas été systématiquement étudiée dans les essais cliniques et est uniquement étayée par des signalements de cas. Les données appuyant la posologie sont très limitées. L’effet indésirable le plus fréquemment observé avec l’administration de CMS dans le système nerveux central était une méningite aseptique (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon de solution injectable reconstituée, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Agents néphrotoxiques

L’utilisation concomitante de colistiméthate sodique par voie intraveineuse avec d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou neurotoxiques nécessite une grande prudence. L’association avec des médicaments présentant une toxicité rénale augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, des précautions particulières doivent être prises. Ces médicaments sont notamment les suivants : produits de contraste iodés, aminoglycosides tels que gentamicine, amikacine, netilmicine et tobramycine, organoplatines, méthotrexate à forte dose, certains antiviraux (tels que « ciclovirs », foscarnet), pentamidine, ciclosporine ou tacrolimus.

Le risque de néphrotoxicité peut être accru en cas d’administration concomitante avec des antibiotiques de la classe des céphalosporines.

Il convient d’être prudent en cas d’utilisation concomitante avec d’autres formulations de colistiméthate sodique, car l’expérience est limitée et il existe une possibilité de toxicité cumulative.

Aucune étude d’interaction in vivo n’a été réalisée. Le mécanisme de conversion du colistiméthate sodique en substance active, la colistine, n’est pas déterminé. Le mécanisme de la clairance de la colistine, y compris au niveau rénal, est tout autant inconnu. Le colistiméthate sodique ou la colistine n’a induit l’activité d’aucune des enzymes P 450 (CYP) testées (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4/5) dans les études in vitro sur des hépatocytes humains.

Le potentiel d’interactions médicamenteuses doit être pris en compte en cas de co-administration du colistiméthate avec des médicaments connus pour inhiber ou induire les enzymes métabolisant les médicaments ou des médicaments connus pour être des substrats pour les mécanismes du transport rénal.

En raison des effets de la colistine sur la libération de l’acétylcholine, les myorelaxants non dépolarisants doivent être utilisés avec prudence chez les patients recevant du colistiméthate sodique, car leurs effets pourraient être prolongés (voir rubrique 4.4). Il convient de surveiller l’apparition d’un blocage neuromusculaire à la fin de l’anesthésie.

Le traitement concomitant par colistiméthate sodique et macrolides tels que l’azithromycine et la clarithromycine, ou les fluoroquinolones tels que la norfloxacine et la ciprofloxacine, doit être instauré avec prudence chez les patients atteints de myasthénie (voir rubrique 4.4).

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR :

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Un état infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient semblent être des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il semble difficile de savoir si le déséquilibre de l’INR est dû à la maladie infectieuse en elle-même ou à son traitement. Certaines classes d’antibiotiques sont toutefois plus impliquées que d’autres, en particulier les fluoroquinolones, les macrolides, les cyclines, le cotrimoxazole et certaines céphalosporines.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La sécurité chez la femme enceinte n’a pas été établie. Les études de reprotoxicité chez l’animal n’indiquent pas de potentiel de tératogénicité en cas d’administration par voie intraveineuse (voir rubrique 5.3). Le colistiméthate sodique traverse le placenta ; par conséquent, il existe un risque de toxicité fœtale en cas d’administration pendant la grossesse. Le colistiméthate sodique doit donc être administré pendant la grossesse uniquement si les bénéfices sont supérieurs au risque potentiel.

Allaitement

Le colistiméthate sodique étant excrété dans le lait maternel, l’allaitement est déconseillé pendant le traitement.

Fertilité

On ne dispose d’aucune donnée sur les effets du colistiméthate sodique sur la fertilité humaine. Dans les études chez l’animal, aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles n’a été rapporté.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Une neurotoxicité, caractérisée par des étourdissements, une confusion ou des troubles visuels, a été rapportée après l’administration par voie parentérale de colistiméthate sodique. Si ces effets surviennent, les patients doivent être avertis de ne pas conduire des véhicules ou utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

La probabilité de survenue d’effets indésirables peut être liée à l’âge, à la fonction rénale et à l’état de santé du patient.

La réaction indésirable la plus fréquemment rapportée est une altération de la fonction rénale et plus rarement une insuffisance rénale, habituellement suite à l’utilisation de doses supérieures à celles recommandées chez des patients présentant une fonction rénale normale ou à une incapacité à réduire la posologie chez des patients insuffisants rénaux, en association avec d’autres antibiotiques néphrotoxiques ou en cas de traitement à long terme.

L’altération de la fonction rénale peut survenir dès les premiers jours du traitement. L’effet est habituellement réversible à l’arrêt du traitement, mais dans de rares cas, une intervention (traitement substitutif de l’insuffisance rénale) peut être nécessaire.

Des concentrations sériques élevées de colistiméthate sodique, pouvant être associées à un surdosage ou à un échec dans la réduction de la posologie chez les insuffisants rénaux, ont été rapportées comme responsables d'effets neurotoxiques tels que paresthésies faciales, paresthésies au niveau des extrémités, faiblesse musculaire, vertiges, troubles de l’élocution, instabilité vasomotrice, troubles visuels, confusion, désorientation temporo-spatiale, psychose et apnée. La réduction de la posologie peut permettre de réduire les symptômes.

Ces troubles neurologiques sont plus fréquents lorsque le traitement dépasse 8 jours, même en l’absence d’une altération antérieure de la fonction rénale. L’utilisation concomitante avec des myorelaxants non dépolarisants ou des antibiotiques présentant des effets neurotoxiques similaires peut également entraîner une neurotoxicité. En cas d’association avec des myorelaxants dépolarisants ou en cas de clairance rénale insuffisante, un blocage neuromusculaire a été rapporté. Une réduction de la dose de colistiméthate sodique peut permettre de soulager les symptômes.

Des réactions d’hypersensibilité, notamment éruption cutanée et angioedème, ont déjà été observées. En cas de telles réactions, le traitement par colistiméthate sodique doit être interrompu.

Des signes d’irritation méningée peuvent apparaître en cas d’administration par voie intrathécale ou intraventriculaire.

Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de systèmes d’organes et fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des signes associés à des troubles neuropsychiques (paresthésies de la région péribuccale et des extrémités, désorientation temporo-spatiale, états confusionnels) ont été observés en cas de surdosage. Le surdosage peut entraîner une altération de la fonction rénale, une insuffisance rénale, une apnée, une faiblesse musculaire, des vertiges, des troubles de l’élocution, une instabilité vasomotrice, des troubles visuels, une confusion et une psychose, ainsi que d’autres troubles neuropsychiatriques tels que paresthésies de la région péribuccale et des extrémités, désorientation temporo-spatiale et blocage neuromusculaire.

Il n’existe aucun antidote.

La prise en charge du surdosage consiste en un traitement et des mesures de soutien visant à augmenter la clairance du colistiméthate sodique, notamment induction d’une diurèse osmotique par mannitol, dialyse péritonéale ou hémodialyse prolongée. En cas de paralysie respiratoire, un traitement symptomatique et une respiration assistée peuvent être nécessaires.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, autres antibactériens, polymyxines, code ATC : J01XB01.

Mécanisme d’action

La colistine est un antibiotique polypeptidique cyclique appartenant à la famille des polymyxines. Le mécanisme d’action des polymyxines consiste à endommager la membrane cellulaire ; les effets physiologiques qui en résultent sont létaux pour la bactérie. Les polymyxines sont sélectives pour les bactéries aérobies à Gram négatif pourvues d’une membrane externe hydrophobe.

Résistance

Les bactéries résistantes sont caractérisées par une modification des groupes phosphates des lipopolysaccharides, qui sont substitués par de l’éthanolamine ou de l’amino-arabinose. Les bactéries à Gram négatif naturellement résistantes, telles que Proteus mirabilis et Burkholderia cepacia, présentent une substitution complète de leur phosphate lipidique par éthanolamine ou amino-arabinose.

Une résistance croisée entre la colistine (polymyxine E) et la polymyxine B est attendue. Etant donné que le mécanisme d’action des polymyxines est différent de celui d’autres agents antibactériens, la résistance à la colistine et la polymyxine par le mécanisme ci-dessus seul ne serait pas susceptible d’entraîner une résistance à d’autres classes de médicaments.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les polymyxines ont un effet bactéricide concentration-dépendant sur les bactéries sensibles. Le ratio fASC/CMI est considéré comme corrélé à l’efficacité clinique.

Valeurs critiques de l’EUCAST, 01-01-2016, v 6.0

^a Les valeurs critiques concernent une posologie de 2-3 MUI x 3. Une dose de charge (9 MUI) peut être nécessaire.

Sensibilité

La prévalence d’une résistance acquise peut différer selon des critères géographiques et temporels pour des espèces spécifiques. Il est donc préférable d’obtenir des informations locales sur la résistance, particulièrement lors du traitement d’infections graves. Si nécessaire, consulter un expert quand la prévalence locale d’une résistance est telle que l’utilité du médicament est discutable, du moins dans certains types d’infection.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les informations sur la pharmacocinétique du colistiméthate sodique (CMS) et de la colistine sont limitées. Il semble que la pharmacocinétique chez les patients sévèrement atteints diffère de celle des patients présentant une altération physiologique moins sévère et de celle des volontaires sains. Les données suivantes sont basées sur des études utilisant la CLHP pour déterminer les concentrations plasmatiques de CMS/colistine.

Le colistiméthate sodique est le promédicament de la colistine. Après la perfusion de colistiméthate sodique, la pro-drogue inactive est convertie en colistine active. Chez les patients sévèrement atteints, les concentrations plasmatiques maximales de colistine ont été observées avec un retard de jusqu’à 7 heures après l’administration de colistiméthate sodique.

Distribution

Le volume de distribution de la colistine chez les sujets sains est faible et correspond approximativement au liquide extracellulaire (LEC). Le volume de distribution est significativement augmenté chez les patients sévèrement atteints. La liaison aux protéines est modérée et diminue à des concentrations plus élevées. En l’absence d’une inflammation méningée, la pénétration dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) est minime, mais elle augmente en présence d’une inflammation méningée.

Le CMS et la colistine suivent une pharmacocinétique linéaire dans la plage de doses cliniquement pertinente.

Élimination

On estime qu’environ 30 % du colistiméthate sodique est converti en colistine chez les sujets sains. Sa clairance dépend de la clairance de la créatinine et lorsque la fonction rénale diminue, une plus grande partie du CMS est convertie en colistine. Chez les patients présentant une fonction rénale fortement altérée (clairance de la créatinine <30 ml/min), la conversion pourrait atteindre 60 à 70 %. Le CMS est principalement éliminé par les reins par filtration glomérulaire. Chez les sujets sains, 60 % à 70 % du CMS sont excrétés sous forme inchangée dans les urines en 24 heures.

L’élimination de la colistine active n’est pas complètement déterminée. La colistine subit une réabsorption tubulaire rénale importante et peut soit être éliminée par voie non-rénale ou subir un métabolisme rénal avec une accumulation rénale potentielle. La clairance de la colistine diminue en cas d’insuffisance rénale, éventuellement en raison d’une augmentation de la conversion du CMS.

La demi-vie de la colistine chez les sujets sains et chez les patients atteints de mucoviscidose est respectivement d’environ 3 heures et 4 heures, avec une clairance totale d’environ 3 l/h. Chez les patients sévèrement atteints, la demi-vie a été prolongée d’environ 9 à 18 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données concernant une génotoxicité potentielle sont limitées et celles sur la carcinogénicité du colistiméthate sodique sont insuffisantes. Le colistiméthate sodique induit des aberrations chromosomiques sur les lymphocytes humains in vitro. Cet effet pourrait être associé à une réduction de l’indice mitotique, qui a également été observée.

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris n’indiquent pas de potentiel de tératogénicité. Cependant, chez le lapin, le colistiméthate sodique administré par voie intramusculaire pendant l’organogenèse à des doses de 4,15 et 9,3 mg/kg a entrainé un pied bot varus chez respectivement 2,6 % et 2,9 % des fœtus. Ces doses sont 0,5 et 1,2 fois supérieures à la dose humaine quotidienne maximale. Par ailleurs, une augmentation de la résorption est survenue à la dose de 9,3 mg/kg.

Aucun effet n’a été observé sur la fertilité de la souris ou du rat à des doses intraveineuses allant jusqu’à 25 mg/kg/jour.

Il n’existe aucune autre donnée de sécurité préclinique pertinente pour le prescripteur que celles issues de l’exposition des patients et déjà incluses dans d’autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Aucun.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 3 ans.

Après reconstitution :

L’hydrolyse du colistiméthate est significativement augmentée lorsque qu’il est reconstitué et dilué en-dessous de sa concentration micellaire critique d’environ 80 000 UI par ml. Les solutions inférieures à cette concentration doivent être utilisées immédiatement.

La stabilité physico-chimique effective de la solution reconstituée à une concentration ≥ 80 000 UI/ml a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/de reconstitution/de dilution prévient tout risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après la reconstitution/dilution relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

L'utilisation doit être immédiate pour les solutions pour perfusion, qui ont été diluées au-delà du volume du flacon d'origine et/ou à une concentration <80 000 UI/mL, ainsi qu'en cas d'administration par voie intrathécale ou intraventriculaire.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution/dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 10 ml muni d’une capsule en aluminium avec un capuchon amovible en polypropylène blanc (3 MUI).

Boîte de 1, 10, 30, 50 flacon(s) de poudre.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pour un usage unique seulement ; toute solution restante doit être éliminée.

Administration par voie intraveineuse - perfusion :

Ce médicament doit être reconstitué dans des conditions aseptiques avec un maximum de 10 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou d’eau pour préparations injectables. Lors de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formation de mousse.

Après reconstitution, la solution peut être diluée, habituellement avec 50 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, pour une administration par perfusion sur 30 à 60 minutes. Lors de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formation de mousse.

Administration par voies intrathécale et intraventriculaire :

Il est recommandé d’utiliser le flacon de 1.000.000 U.I.(1MUI) pour l’administration par voies intrathécale et intraventriculaire. Pour les instructions concernant la reconstitution du dosage 1 MIU, veuillez-vous reporter aux informations produit du dosage 1 MUI.

Si le dosage 3 MUI est utilisé, un flacon doit être reconstitué dans des conditions aseptiques, avec un maximum de 10 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Lors de la reconstitution, mélanger doucement pour éviter la formation de mousse. Après la reconstitution, la solution doit être diluée à un volume total de 24 ml de chlorure de sodium à 0,9 %.

La concentration de la solution reconstituée est de 125 000 UI/ml. Le volume administré ne doit pas dépasser 1 ml.

Le pH de la solution reconstituée ou diluée est compris entre 6,5 et 8,5.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PANMEDICA

406 BUREAUX DE LA COLLINE

92213 SAINT-CLOUD CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 672 0 5 : 1 flacon(s) en verre.

· 34009 550 610 9 0 : 10 flacon(s) en verre.

· 34009 550 611 0 6 : 30 flacon(s) en verre.

· 34009 550 611 1 3 : 50 flacon(s) en verre.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[À compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à prescription hospitalière.