ESMOCARD 2500 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion

CIS 65388426

Informations à jour au 14 janvier 2022.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 14/01/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ESMOCARD 2500 mg, poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Un flacon de 50 ml contient 2500 mg de chlorhydrate d'esmolol.

Chaque ml de solution à diluer reconstituée pour solution pour perfusion contient 50 mg de chlorhydrate d'esmolol (50 mg/ml).

Chaque ml de solution diluée pour solution pour perfusion contient 10 mg de chlorhydrate d'esmolol (10 mg/ml).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion.

La poudre est blanche ou presque blanche.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ESMOCARD 2500 mg est indiqué en cas de tachycardie supraventriculaire (hors cas de syndromes de pré-excitation), en période péri et post-opératoire chez des patients présentant une fibrillation ou un flutter auriculaire afin d'obtenir un contrôle rapide de la fréquence ventriculaire et dans toute autre situation pour laquelle un contrôle à court terme de la fréquence ventriculaire par un produit de courte durée d'action est nécessaire.

ESMOCARD 2500 mg est également indiqué en cas de tachycardie et d'hypertension artérielle en période péri-opératoire et en cas de tachycardie sinusale non compensatoire, si le médecin considère que l'accélération du rythme cardiaque doit être traitée.

ESMOCARD 2500 mg n’est pas indiqué pour une utilisation chez les enfants de moins de 18 ans (voir rubrique 4.2).

ESMOCARD 2500 mg n'est pas indiqué pour une utilisation chronique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

La poudre ESMOCARD 2500 mg pour solution à diluer pour perfusion NE DOIT PAS ETRE ADMINISTREE SANS RECONSTITUTION/DILUTION.

La solution reconstituée/diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement après ouverture (voir sections 4.4 et 6).

L'administration d'ESMOCARD 2500 mg reconstituée/diluée de manière incorrecte peut entraîner la mort (voir la section 4.4).

Posologie

Tachyarythmie supraventriculaire

La posologie d’ESMOCARD 2500 mg doit être adaptée à chaque patient. Chaque palier est constitué d’une dose de charge suivie d’une dose d’entretien.

La dose d’entretien efficace d’ESMOCARD 2500 mg est comprise entre 50 et 200 microgrammes/kg/minute, bien que des doses jusqu’à 300 microgrammes/kg/minute aient été utilisées. Chez quelques patients la dose de 25 microgrammes/kg/minute s’est avérée efficace.

Schéma posologique pour l’initiation et l’entretien du traitement

Lorsque l’on s’approche de la fréquence cardiaque souhaitée ou du seuil de tolérance (ex. : pression artérielle diminuée), NE PAS ADMINISTRER la dose de charge suivante et diminuer la dose incrémentielle d'entretien de 50 microgrammes/kg/min à 25 microgrammes/kg/min voire moins. Si nécessaire, augmenter la durée de chaque palier de titration en passant de 5 à 10 minutes.

NB : Aucun bénéfice supplémentaire n'a été observé pour des doses d'entretien dépassant 200 microgrammes/kg/min. De plus, la tolérance des doses supérieures à 300 microgrammes/kg/min n'a fait l'objet d'aucune étude.

En cas de survenue d’un effet indésirable, la posologie d’ESMOCARD 2500 mg peut être réduite ou son administration interrompue. Les effets pharmacologiques indésirables devraient disparaître dans un délai de 30 minutes.

En cas de réaction locale au niveau du site de perfusion, il convient d’utiliser un autre site de perfusion et de veiller à éviter l’extravasation.

L’administration d’ESMOCARD 2500 mg sur une période supérieure à 24 heures n’a pas fait l’objet d’une évaluation approfondie. Les durées de perfusion supérieures à 24 heures doivent être utilisées avec précaution.

On ignore si l’arrêt brusque de l’esmolol entraîne des symptômes de sevrage tels que ceux qui peuvent être observés lors de l’arrêt brusque d’un traitement chronique par les bêta-bloquants chez des patients coronariens. Il convient de faire preuve de prudence en cas d'arrêt brusque de l’administration d’ESMOCARD 2500 mg chez des patients coronariens.

Tachycardie et hypertension en période péri-opératoire

Pour les tachycardies et l’hypertension artérielle en période péri-opératoire, les schémas posologiques peuvent varier comme suit :

a) Pour un traitement per-opératoire, pendant l'anesthésie, quand un contrôle immédiat est nécessaire :

· injection IV d’une dose de charge sous forme d'un bolus de 80 mg en 15 à 30 secondes, suivie d’une perfusion de 150 microgrammes/kg/min, qui peut être augmentée jusqu'à 300 microgrammes/kg/mn.

b) Lors du réveil anesthésique

· perfusion d’une dose de 500 microgrammes/kg/min pendant 4 minutes suivie d’une perfusion à la dose de 300 microgrammes/kg/mn.

c) En période post-opératoire, quand une augmentation progressive de la posologie est possible

· injection I.V. d'une dose de charge de 500 microgrammes/kg/min en 1 minute au début de chaque palier afin d'obtenir une action rapide, puis utiliser une dose d’entretien progressive de 50, 100, 150, 200, 250 et 300 microgrammes/kg/min pendant 4 minutes jusqu'à obtention de l’effet thérapeutique recherché.

Remplacement d’ESMOCARD 2500 mg par d’autres médicaments

Dès que la fréquence cardiaque souhaitée et qu’un état clinique stable sont atteints chez le patient, le relais par d’autres médicaments (ex : anti-arythmiques ou inhibiteurs calciques) peut être envisagé.

Réduction de la posologie

Lorsqu’ESMOCARD 2500 mg doit être remplacé par d’autres médicaments, le médecin devra attentivement se référer aux instructions sur l’étiquetage du produit choisi et réduire la posologie d’ESMOCARD 2500 mg comme suit :

· 1) Dans la première heure suivant l’administration de la première dose de l’autre médicament, réduire de moitié (50 %) le débit de perfusion d’ESMOCARD 2500 mg.

· 2) Après l’administration de la deuxième dose de l’autre médicament, surveiller la réponse obtenue chez le patient. Si la fréquence cardiaque est maintenue constante pendant la première heure, arrêter la perfusion d’ESMOCARD 2500 mg.

Information de posologie complémentaire : Lorsque l’on s’approche de la fréquence cardiaque souhaitée ou du seuil de tolérance (ex. : pression artérielle diminuée), NE PAS ADMINISTRER la dose de charge suivante et diminuer la dose incrémentielle d'entretien à 12,5 - 25 microgrammes/kg/min. Si nécessaire, augmenter la durée de chaque palier de titration en passant de 5 à 10 minutes.

Le traitement par ESMOCARD 2500 mg doit être interrompu lorsque la fréquence cardiaque ou la pression artérielle approchent rapidement ou dépassent une limite de sécurité, puis repris sans dose de charge à une dose inférieure dès que la fréquence cardiaque ou la pression artérielle sont revenues à un niveau acceptable.

Populations particulières

Sujets âgés

Les sujets âgés doivent être traités avec prudence, en commençant par une dose plus faible. Aucune étude n’a été réalisée spécifiquement chez le sujet âgé. Néanmoins, l’analyse des données recueillies chez 252 patients de plus de 65 ans n’a pas mis en évidence de modification des effets pharmacodynamiques en comparaison avec des patients de moins de 65 ans.

Patients souffrant d’insuffisance rénale

Chez les insuffisants rénaux, il conviendra de faire preuve de prudence lors de l’administration d’ESMOCARD 2500 mg par perfusion, en raison de l’élimination rénale du métabolite acide inchangé d’ESMOCARD 2500 mg.

L’élimination du métabolite acide est considérablement réduite chez les patients atteints de maladie rénale au stade terminal, la demi-vie d’élimination étant décuplée par rapport à la normale et les concentrations plasmatiques étant considérablement augmentées.

Patients souffrant d’insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique, aucune précaution particulière n'est nécessaire en raison du rôle majeur joué par les estérases érythrocytaires dans le métabolisme d’ESMOCARD 2500 mg.

Population pédiatrique (âgée de moins de 18 ans)

La sécurité et l’efficacité d’ESMOCARD 2500 mg n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans.

En conséquence, ESMOCARD 2500 mg n’est pas indiqué pour l’utilisation dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.1).

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

La poudre doit être reconstituée/diluée avant utilisation. La solution reconstituée/diluée peut être administrée en utilisant deux concentrations différentes en deux volumes différents :

· La concentration standard est de 10 mg/ml, pour un volume final de 250 ml

· Dans certains cas où un volume inférieur est considéré comme nécessaire, une concentration plus élevée (50 mg/ml) peut être préparée par dilution de la poudre dans un volume final de 50 ml et administrée avec une POMPE A PERFUSION/POMPE A MOTEUR. Il existe une expérience clinique limitée concernant l'utilisation de cette concentration plus élevée. Cette concentration supérieure doit être perfusée uniquement via une grosse veine ou un cathéter central utilisant une pompe à perfusion (voir section 4.4).

Pour les instructions concernant la reconstitution et dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

TABLES DE CONVERSION POUR LE DEBIT DE PERFUSION (microgrammes/kg/min à ml/min et ml/h) pour une solution diluée pour perfusion (10 mg/ml) administrée par PERFUSION STANDARD :

TABLES DE CONVERSION POUR LE DEBIT DE PERFUSION (microgrammes/kg/min à ml/min et ml/h) pour une solution concentrée pour perfusion (50 mg/ml) administrée par POMPE A PERFUSION/POMPE A MOTEUR :

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ;

· Bradycardie sinusale sévère (moins de 50 battements par minute) ;

· Maladie du sinus, troubles graves de la conduction auriculo-ventriculaire (en l’absence de stimulateur cardiaque), bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré ;

· Choc cardiogénique ;

· Hypotension sévère ;

· Insuffisance cardiaque décompensée ;

· Administration concomitante ou récente de vérapamil par voie intraveineuse. ESMOCARD 2500 mg ne doit pas être administré dans les 48 heures suivant l'arrêt du traitement par vérapamil (voir rubrique 4.5)

· Phéochromocytome non traité ;

· Hypertension pulmonaire ;

· Crise d’asthme aiguë ;

· Acidose métabolique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde

ESMOCARD 2500 mg poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion doit être reconstituée/diluée et utilisée immédiatement après ouverture (voir la rubrique 6).

Les dilutions inappropriées d'ESMOCARD 2500 mg peuvent entraîner de graves surdosages. Ces surdosages peuvent entraîner une invalidité permanente ou s'avérer mortels (voir rubrique 4.9).

Il est recommandé d'arrêter progressivement la perfusion en raison du risque de tachycardie par effet rebond.

Il est conseillé de surveiller continuellement la pression artérielle et l’ECG chez tous les patients traités par ESMOCARD 2500 mg. En cas d’épisode hypotensif, le débit de la perfusion devra être ralenti et, si nécessaire, interrompu.

ESMOCARD 2500 mg doit être utilisé avec prudence pour le contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients souffrant d’arythmies supraventriculaires en cas d’instabilité hémodynamique ou d’administration concomitante d’autres médicaments réduisant toutes les fonctions suivantes ou certaines d’entre elles : résistances périphériques, remplissage ventriculaire, contractilité myocardique ou propagation de l’impulsion électrique dans le myocarde. Malgré la rapidité du début et de l’arrêt des effets d’ESMOCARD 2500 mg, de graves réactions peuvent se produire, y compris une perte de conscience, un choc cardiogénique, un arrêt cardiaque. Plusieurs cas de décès ont été rapportés chez des patients aux situations cliniques complexes pour lesquels ESMOCARD 2500 mg avait été utilisé pour contrôler la fréquence ventriculaire. L'effet secondaire le plus fréquemment observé est l’hypotension, qui est liée à la dose, mais qui peut survenir à n’importe quelle dose. Il peut être grave. En cas d’épisode hypotensif, le débit de la perfusion devra être diminué et, si nécessaire, interrompu. L’hypotension est habituellement réversible (dans les 30 minutes suivant l’arrêt de l’administration d’ESMOCARD 2500 mg). Dans certains cas, des interventions supplémentaires peuvent être nécessaires pour rétablir la pression artérielle. Chez les patients ayant une pression artérielle systolique basse, une attention particulière sera portée pendant la titration et pendant la perfusion d’entretien.

Une bradycardie, y compris une bradycardie grave et un arrêt cardiaque, s’est produite lors de l’utilisation d’ESMOCARD 2500 mg. ESMOCARD 2500 mg doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients ayant un rythme cardiaque bas avant le traitement et seulement lorsque les avantages potentiels sont considérés comme l’emportant sur le risque.

ESMOCARD 2500 mg est contre-indiqué chez les patients atteints de bradycardie sinusale sévère préexistante (voir rubrique 4.3). Si la fréquence cardiaque devient inférieure à 50-55 battements par minute au repos et si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être réduite ou l’administration stoppée.

Les sujets âgés doivent être traités avec précaution, en débutant avec une posologie plus faible, mais la tolérance est généralement bonne chez les sujets âgés.

Une stimulation sympathique est nécessaire pour maintenir la fonction circulatoire en cas d’insuffisance cardiaque congestive. L’action des bêta-bloquants risque de diminuer davantage la contractilité myocardique et d’aggraver l’insuffisance cardiaque. Une dépression continue du myocarde par des bêta-bloquants pendant une certaine période de temps peut parfois entraîner une insuffisance cardiaque.

Il faut faire preuve de prudence lors de l’utilisation d’ESMOCARD 2500 mg chez des patients dont la fonction cardiaque est compromise. Au premier signe ou symptôme d’insuffisance cardiaque, il conviendra d’interrompre le traitement par ESMOCARD 2500 mg. Bien que l’interruption du traitement puisse être suffisante en raison de la courte demi-vie d’élimination d’ESMOCARD 2500 mg, un traitement spécifique peut également être envisagé (voir rubrique 4.9). ESMOCARD 2500 mg est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque décompensée (voir rubrique 4.3).

En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction, les bêta-bloquants ne doivent être administrés qu’avec prudence aux patients souffrant de bloc cardiaque du premier degré ou d’autres troubles de la conduction cardiaque (voir rubrique 4.3).

ESMOCARD 2500 mg doit être utilisé avec prudence et seulement après un prétraitement avec des inhibiteurs des récepteurs alpha chez les patients atteints de phéochromocytome (voir rubrique 4.3).

La prudence est de mise lorsque ESMOCARD 2500 mg est utilisé pour traiter l’hypertension après une hypothermie induite.

Les patients atteints d’une maladie bronchospastique ne doivent généralement pas recevoir de bêta-bloquants. En raison de sa sélectivité bêta-1 relative et de la possibilité d’adaptation de la posologie, l’esmolol devra être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladies bronchospastiques. Néanmoins, la sélectivité bêta-1 n’étant pas absolue, la dose d’ESMOCARD 2500 mg doit être ajustée avec prudence pour obtenir la plus faible dose efficace possible. En présence d’un bronchospasme, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un agoniste bêta-2 doit être administré si nécessaire.

Chez un patient déjà traité par un agoniste bêta-2, il peut être nécessaire d'en revoir la dose.

ESMOCARD 2500 mg devra être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de respiration sifflante ou d’asthme.

Précautions

Utiliser ESMOCARD 2500 mg avec prudence chez les patients diabétiques ou en cas de soupçon d’hypoglycémie. La gravité de l’hypoglycémie est moins importante que celle constatée avec des β-bloquants moins cardio-sélectifs. Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d’une hypoglycémie tels qu’une tachycardie.

Cependant, les étourdissements et la transpiration peuvent ne pas être affectés. L’utilisation concomitante de bêta-bloquants et d’agents antidiabétiques peut augmenter l’effet des agents antidiabétiques (baisse de la glycémie) (voir rubrique 4.5).

L’utilisation de concentration de 20 mg/ml a été associée à une irritation veineuse importante et à une thrombophlébite chez l’animal et chez l’homme. L’extravasation de 20 mg/ml peut entraîner une réaction locale sévère voire une nécrose cutanée.

Des réactions au niveau du site de perfusion ont été observées lors de l’utilisation de concentrations de 10 mg/ml. Les perfusions dans des petites veines ou avec des aiguilles à ailettes doivent être évitées. L’administration de la solution à 50 mg/ml en utilisant une pompe à perfusion doit être strictement effectuée via une grosse veine ou dans un cathéter central.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises d’angor chez les patients atteints d’angor de Prinzmetal en raison de la vasoconstriction de l’artère coronaire provoquée par les récepteurs alpha non inhibés. Ne pas administrer les β-bloquants non sélectifs à ces patients et les β-bloquants bêta 1 sélectifs seront administrés avec la plus grande prudence.

Chez les patients hypovolémiques, ESMOCARD 2500 mg peut entraîner une atténuation de la tachycardie réflexe et augmenter le risque d’un collapsus circulatoire. C’est pourquoi ESMOCARD 2500 mg doit être utilisé avec précaution chez de tels patients.

Chez les patients atteints de troubles circulatoires périphériques (syndrome ou maladie de Raynaud, claudication intermittente), les bêta-bloquants doivent être utilisés avec une grande prudence car ils peuvent aggraver ces troubles.

Certains bêta-bloquants, en particulier ceux administrés par voie intraveineuse, y compris ESMOCARD 2500 mg, ont été associés à une augmentation des taux de potassium sérique et à l’hyperkaliémie. Le risque est accru chez les patients présentant des facteurs de risque comme l’insuffisance rénale et ceux en hémodialyse. Les bêta-bloquants peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques. Les patients qui prennent des bêta-bloquants peuvent ne pas réagir aux doses habituelles d’épinéphrine utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (voir rubrique 4.5).

Les bêta-bloquants ont été associés au développement du psoriasis ou à des éruptions psoriasiformes et à une aggravation du psoriasis. Chez les patients présentant des antécédents personnels ou familiaux de psoriasis, les bêta-bloquants ne doivent être administrés qu’après une évaluation attentive des avantages potentiels et des risques.

Les bêta-bloquants, comme le propranolol et le métoprolol, peuvent masquer certains signes cliniques d’hyperthyroïdie (comme la tachycardie). L’arrêt soudain du traitement par bêta-bloquants chez les patients à risque ou soupçonnés de développer une thyrotoxicose peut précipiter la tempête thyroïdienne et ces patients doivent être surveillés de près.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d’ESMOCARD 2500 mg n’ont pas été établies chez les enfants.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Il faut toujours faire preuve de prudence lorsque ESMOCARD 2500 mg est utilisé avec d’autres agents antihypertenseurs ou d’autres médicaments qui peuvent causer une hypotension ou une bradycardie: les effets d’ESMOCARD 2500 mg peuvent être renforcés ou les effets secondaires de l’hypotension ou de la bradycardie peuvent être exacerbés.

Les inhibiteurs calciques tels que le vérapamil et, dans une moindre mesure, le diltiazem ont un effet négatif sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. Ne pas administrer cette thérapie combinée aux patients souffrant d'anomalies de la conduction et ne pas les traiter par ESMOCARD 2500 mg dans les 48 heures qui suivent l'arrêt du vérapamil (voir rubrique 4.3).

Les inhibiteurs calciques tels que les dérivés de dihydropyridine (par exemple, la nifédipine) peuvent augmenter le risque d’hypotension. Chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque et recevant un inhibiteur calcique, le traitement avec les agents bêtabloquants peut conduire à une insuffisance cardiaque. Une adaptation de la posologie d'ESMOCARD 2500 mg et une surveillance hémodynamique appropriée sont recommandées.

L'administration d'ESMOCARD 2500 mg en association avec des agents anti-arythmiques de classe I (tels que le disopyramide et la quinidine) ainsi que l'amiodarone peut majorer l’effet sur le temps de conduction auriculo-ventriculaire et induire un effet inotrope négatif.

L'administration d'esmolol en association avec l’insuline ou des antidiabétiques oraux peut intensifier l’hypoglycémie (en particulier les β-bloquants non sélectifs). Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes annonciateurs d’une hypoglycémie tels qu’une tachycardie, mais d'autres signes comme les étourdissements et la transpiration peuvent ne pas être masqués.

Médicaments anesthésiques

Si le statut volémique du patient est incertain ou si des médicaments antihypertenseurs sont administrés en association avec l'esmolol, une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque hypotenseur sont possibles.

La prolongation du β-blocage réduit le risque d'arythmie pendant l'induction et l'intubation. L'anesthésiste doit prendre en compte un traitement par bêta-boquant déjà existant en plus d'ESMOCARD 2500 mg. Les effets hypotenseurs des agents anesthésiques d'inhalation peuvent être augmentés par l’administration concomitante d'ESMOCARD 2500 mg. La posologie d'un des agents peut être modifiée selon les besoins pour garantir l'hémodynamique désirée.

L’association d'ESMOCARD 2500 mg avec des agents de blocage ganglionnaire peut majorer l'effet hypotenseur.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent diminuer les effets hypotenseurs des bêta-bloquants.

La prudence est de rigueur en cas d'administration de floctafénine ou d'amisulpride et de bêta-bloquants comme l’esmolol.

L'administration en association d’antidépresseurs tricycliques (comme l’imipramine et l’amitriptyline), de barbituriques et de phénothiazines (comme la chlorpromazine) aussi bien que d’autres antihypertenseurs (comme la clozapine) peut augmenter l’effet hypotenseur. Diminuer la posologie d'ESMOCARD 2500 mg pour éviter une hypotension.

Lors de l'utilisation de bêta-bloquants, les patients à risque de réactions anaphylactiques peuvent être plus réactifs à l’exposition aux allergènes (accidentelle, diagnostique ou thérapeutique). Les patients qui prennent des bêta-bloquants peuvent ne pas réagir aux doses habituelles d’épinéphrine utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques (voir rubrique 4.4).

Les effets d’ESMOCARD 2500 mg peuvent être neutralisés par l’administration en association de médicaments sympathomimétiques ayant une activité bêta-agoniste adrénergique. La dose de l’un ou l’autre agent peut devoir être ajustée en fonction de la réponse du patient ou il faut envisager l’utilisation d’autres agents thérapeutiques. Les agents dépléteurs de catécholamine tels que la réserpine, peuvent avoir un effet additif s'ils sont administrés avec des agents bêta-bloquants. C'est pourquoi les patients traités par ESMOCARD 2500 mg et un dépléteur de catécholamine doivent être sous stricte surveillance afin de détecter d'éventuels signes d'hypotension ou de bradycardie marquée (vertiges, syncope ou hypotension orthostatique).

L’utilisation de bêta-bloquants avec la moxonidine ou des agonistes alpha 2 (tels que la clonidine) augmente le risque de rebond hypertensif lors de l’arrêt. Si la clonidine ou la moxonidine sont utilisées en association avec un bêta-bloquant et que les deux traitements doivent être interrompus, il faut d’abord interrompre l’administration du bêta-bloquant, puis celle de la clonidine ou de la moxonidine après quelques jours.

L’utilisation de bêta-bloquants avec des dérivés de l’ergot peut entraîner une vasoconstriction périphérique sévère et de l’hypertension.

Les données d'une étude d'interaction entre ESMOCARD 2500 mg et la warfarine ont montré que l'administration concomitante d'ESMOCARD 2500 mg et de warfarine ne modifie pas les concentrations plasmatiques de warfarine. Les concentrations d'ESMOCARD 2500 mg, étaient néanmoins plus élevées lorsqu'il était administré avec la warfarine.

L’administration de digoxine et d'ESMOCARD, par voie intraveineuse, chez des volontaires sains, entraîne une augmentation de 10 à 20% des concentrations plasmatiques de digoxine. La combinaison des digitaliques et de l'ESMOCARD 2500 mg peut allonger le temps de conduction auriculo-ventriculaire. La digoxine n'a pas affecté la pharmacocinétique d'ESMOCARD 2500 mg.

Chez les sujets sains, l’association entre la morphine et l'ESMOCARD 2500 mg n’a pas modifié les concentrations plasmatiques de morphine. Les concentrations plasmatiques à l’équilibre d'ESMOCARD ont été augmentées de 46% en présence de morphine, mais aucun autre paramètre pharmacocinétique n'a été modifié.

L'effet d'ESMOCARD 2500 mg sur la curarisation induite par le chlorure de suxaméthonium ou le mivacurium a été étudié chez les patients devant subir une intervention chirurgicale. ESMOCARD 2500 mg n’a pas modifié le début du blocage neuromusculaire induit par le chlorure de suxaméthonium, mais la durée du blocage neuromusculaire est passée de 5 à 8 minutes. ESMOCARD 2500 mg a modérément prolongé la durée clinique (18,6%) et l’indice de récupération (6,7%) du mivacurium.

Bien que les interactions constatées dans les études avec la warfarine, la digoxine, la morphine, le chlorure de suxaméthonium ou le mivacurium n’aient pas un impact clinique majeur, l’adaptation de posologie d’ESMOCARD 2500 mg doit être réalisée avec prudence chez les patients qui reçoivent également la warfarine, la digoxine, la morphine, le chlorure de suxaméthonium ou le mivacurium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il existe peu de données sur l’utilisation du chlorhydrate d’esmolol chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal ont montré des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le chlorhydrate d’esmolol n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Il n'existe pas suffisamment de données sur l'utilisation du chlorhydrate d'esmolol pendant la grossesse pour pouvoir déterminer les effets nocifs possibles.

A ce jour, aucune donnée n'est disponible sur une majoration des anomalies congénitales chez l'homme.

Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. En cas de prise en fin de grossesse et compte tenu des propriétés pharmacologiques de l'esmolol, des effets secondaires, plus particulièrement une hypoglycémie, une hypotension et une bradycardie peuvent survenir chez le fœtus et les nouveau-nés.

Si le traitement par le chlorhydrate esmolol est jugé nécessaire, il convient de surveiller le flux sanguin utéro-placentaire et la croissance du fœtus. Le nouveau-né devra faire l'objet d'une surveillance accrue.

Allaitement

Le chlorhydrate d’esmolol ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

On ne sait pas si le chlorhydrate / les métabolites d’esmolol sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés ne peut pas être exclu.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets du chlorhydrate d’esmolol sur la fertilité chez l’être humain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

En cas d’effets indésirables, la posologie d'ESMOCARD 2500 mg peut être réduite ou son administration interrompue.

La plupart des effets indésirables observés ont été légers et transitoires. Le plus important a été l’hypotension.

Les effets indésirables suivants sont classés en fonction des classes de systèmes d’organes de la base de données MedDRA et de leur fréquence.

Remarque : la fréquence de la survenue des événements indésirables est classée comme suit :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)>

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

¹ Les vertiges et la diaphorèse sont associés à une hypotension symptomatique.

² En association avec des réactions au niveau du site d'injection et de perfusion.

³ Les β-bloquants par effet classe peuvent parfois déclencher ou aggraver le psoriasis.

⁴ Y compris les douleurs scapulaires et la costochondrite

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des cas de surdosages accidentels importants d'ESMOCARD 2500 mg ont été rapportés. Certains de ces surdosages ont été mortels, d'autres ont entraîné une invalidité permanente. Des injections en doses de charge de 625 mg jusqu'à 2,5 g (12,5 - 50 mg/kg) se sont avérées mortelles.

Symptômes

En cas de surdosage, les symptômes suivants peuvent survenir : hypotension sévère, bradycardie sinusale, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique, arrêt cardiaque, bronchospasme, insuffisance respiratoire, perte de conscience pouvant aller jusqu'au coma, convulsions, nausées, vomissements, hypoglycémie et hyperkaliémie.

Traitement

En raison de la courte demi-vie d'élimination d’ESMOCARD 2500 mg (environ 9 minutes), en cas d'apparition d'effets indésirables, la première mesure à prendre est l'arrêt de la perfusion. Le temps de disparition des symptômes suite à un surdosage dépendra de la dose d'ESMOCARD 2500 mg administrée. Cela peut durer plus longtemps que les 30 minutes observées à l’arrêt des doses thérapeutiques. La respiration artificielle peut être nécessaire. D'après les conséquences cliniques observées, les mesures générales suivantes doivent également être prises en considération :

En cas de bradycardie : Administration intraveineuse d'atropine ou d'autres agents anticholinergiques. Si le traitement est insuffisant pour traiter la bradycardie, l'implantation d'un stimulateur cardiaque peut s'avérer nécessaire.

En cas de bronchospasme : Dans les cas de bronchospasme, administrer des sympathomimétiques bêta 2 en aérosol. En cas de réponse insuffisante, des sympathomimétiques bêta 2 peuvent être administrés par voie intraveineuse.

En cas d’hypotension : un remplissage vasculaire approprié et/ou l’administration de drogues vasopressives doivent être effectués.

En cas de dépression cardio-vasculaire ou de choc cardiogénique : des diurétiques ou des sympathomimétiques peuvent s'avérer nécessaires. La dose de sympathomimétiques dépend de l'effet thérapeutique (administrer en fonction des symptômes dobutamine, dopamine, noradrénaline, isoprénaline, etc).

Dans le cas où un autre traitement serait nécessaire, les produits suivants peuvent être donnés par voie intraveineuse, en fonction de la situation clinique et du jugement du professionnel de la santé traitant :

· Atropine : 0,5 à 2 mg

· Substance à effet inotrope positif

· Ions calcium.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agents β-bloquants, sélectifs, Code ATC : C07AB09.

Le chlorhydrate d’esmolol est un agent bêta sélectif (cardiosélectif) bloquant les récepteurs adrénergiques.

Mécanisme d’action

Aux doses thérapeutiques, le chlorhydrate d’esmolol n’a pas d’activité sympathomimétique intrinsèque (ASI) significative ni d’activité stabilisante de la membrane.

Le chlorhydrate d’esmolol, l’ingrédient actif d’ESMOCARD 2500 mg, est chimiquement lié à la classe phénoxy-propanolamine des bêta-bloquants.

Effets pharmacodynamiques

Ses propriétés pharmacologiques lui confèrent rapidité d'action, et une très courte durée d’action, ce qui permet d’ajuster rapidement la dose.

Lorsqu’une dose de charge appropriée est administrée, on obtient des concentrations sanguines stables en 5 minutes. L'effet thérapeutique est cependant obtenu plus rapidement que l'état d'équilibre. La vitesse de perfusion peut alors être ajustée afin d'obtenir l'effet thérapeutique désiré.

Efficacité et sécurité clinique

Le chlorhydrate d'esmolol possède les effets hémodynamiques et électro-physiologiques connus des bêta-bloquants.

· Diminution de la fréquence cardiaque au repos et lors d'un effort ;

· Ralentissement de l'augmentation de la fréquence cardiaque induite par l'isoprénaline ;

· Augmentation de la période réfractaire du nœud sinusal ;

· Ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire ;

· Prolongement de l'intervalle auriculo-ventriculaire en rythme sinusal normal et pendant la stimulation auriculaire sans retard dans les fibres de Purkinje ;

· Prolongement de l'intervalle PQ, induction d'un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré ;

· Prolongement de la période réfractaire fonctionnelle des oreillettes et des ventricules ;

· Effet inotrope négatif avec diminution de la fraction d'éjection ;

· Diminution de la pression artérielle.

Enfants

Une étude d'efficacité / pharmacocinétique non contrôlée a été réalisée sur 26 patients pédiatriques âgés de 2 à 16 ans, souffrant de tachycardie supraventriculaire (TSV). Une dose de charge de 1000 microgrammes/kg de chlorhydrate d'esmolol a été administrée, suivie d'une perfusion continue de 300 microgrammes/kg/min. La TSV s'est arrêtée, pour 65 % des patients, dans les 5 minutes suivant le début de l'administration de chlorhydrate d'esmolol.

Dans une étude de comparaison des dosages randomisée mais non contrôlée, l'efficacité a été évaluée chez 116 patients pédiatriques âgés de 1 semaine à 7 ans, souffrant d'hypertension suite à la réparation d'une coarctation de l'aorte. Les patients ont reçu une perfusion initiale de 125 microgrammes/kg, 250 microgrammes/kg ou 500 microgrammes/kg, suivie d'une perfusion continue de 125 microgrammes/kg/min, 250 microgrammes/kg/min ou 500 microgrammes/kg/min respectivement. Aucune différence significative n'a été observée entre les 3 groupes de dosage en matière d'effet hypotensif.

Pour 54 % de l'ensemble des patients, un autre médicament que le chlorhydrate d'esmolol s'est avéré nécessaire pour obtenir une régulation satisfaisante de la pression artérielle. Aucune différence apparente n'a été révélée à cet égard entre les groupes de dosage.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La cinétique du chlorhydrate d’esmolol est linéaire chez les adultes sains et la concentration plasmatique est proportionnelle à la dose. Si une dose de charge n’est pas utilisée, les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes dans un délai de 30 minutes pour des doses comprises entre 50 et 300 microgrammes/kg/min.

Distribution

La demi-vie de distribution du chlorhydrate d’esmolol est très courte, environ 2 minutes.

Le volume de distribution est de l'ordre de 3,4 l/kg.

Biotransformation

Le chlorhydrate d'esmolol est métabolisé par les estérases en un métabolite acide (ASL-8123) et en méthanol. Cela se produit par hydrolyse de la liaison ester dans les érythrocytes.

Le métabolisme du chlorhydrate d’esmolol ne dépend pas de la dose dans l’intervalle posologique 50 à 300 microgrammes /kg/min.

Le chlorhydrate d’esmolol est lié à 55% aux protéines plasmatiques contre seulement 10% pour le métabolite acide.

Elimination

La demi-vie d'élimination se situe aux environs de 9 minutes après administration intraveineuse.

La clairance totale est de 285 ml/kg/min ; celle-ci ne dépend ni de la circulation hépatique ni d'aucun autre organe. L'esmolol est éliminé par les reins, partiellement inchangé (moins de 2% de la substance administrée), partiellement sous forme de métabolite acide qui n'a pas une action bêta-bloquante importante (moins de 0.1% d’esmolol). Le métabolite acide est excrété dans l'urine et a une demi-vie d'environ 3,7 heures.

Enfants

Une étude pharmacocinétique a été réalisée sur 22 patients pédiatriques âgés de 3 à 16 ans. Une dose de charge de 1 000 microgrammes/kg de chlorhydrate d'esmolol a été administrée, suivie d'une perfusion continue de 300 microgrammes/kg/min. La clairance corporelle totale moyenne observée a été de 119 ml/kg/min, le volume moyen de distribution de 283 ml/kg et la demi-vie d'élimination terminale moyenne de 6,9 min, ce qui indique que la cinétique du chlorhydrate d'esmolol chez les enfants est similaire à celle des adultes. Néanmoins, une importante variabilité a été observée entre les individus.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Chez le lapin, un effet embryotoxique a été observé (augmentation des pertes implantatoires) possiblement lié au traitement par le chlorhydrate d’esmolol. Cet effet a été mis en évidence à des doses au moins 10 fois plus élevées que la dose thérapeutique. Aucune étude de l'effet du chlorhydrate d'esmolol sur la fertilité et les conséquences péri et postnatales n'a été effectuée. Aucun effet mutagène n'a été mis en évidence lors de plusieurs tests de fécondation in vitro et in vivo. Aucune étude de la sécurité d'emploi à long terme du chlorhydrate d'esmolol n'a été effectuée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Sans objet.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

60 mois.

Pour la solution reconstituée : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Après ouverture, reconstitution et dilution, la stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, sauf en cas d'ouverture, de reconstitution et de dilution réalisées en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de conditions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation de la solution reconstituée voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon en verre transparent, incolore de 50 ml avec bouchon en caoutchouc de bromobutyle et capsule de scellage à détacher contenant 2500 mg de poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion. Le flacon est emballé dans un carton extérieur.

Taille du conditionnement : 1 flacon par carton.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

ESMOCARD 2500 mg, poudre pour solution à diluer pour solution perfusion NE DOIT PAS ETRE ADMINISTREE SANS RECONSTITUTION/DILUTION.

La poudre doit être reconstituée/diluée avant utilisation. La solution reconstituée/diluée peut être administrée en deux concentrations différentes en deux volumes différents (voir section 4.2) :

· La poudre peut être administrée sous forme d'une solution diluée pour perfusion (10 mg/ml) pour un volume de 250 ml par PERFUSION STANDARD

OU

· La poudre peut être administrée sous forme d'une solution concentrée pour perfusion (50 mg/ml) pour un volume de 50 ml avec une POMPE A PERFUSION/POMPE A MOTEUR. Il existe une expérience clinique limitée concernant l'utilisation de cette concentration à un taux plus élevé. Cette concentration supérieure doit être perfusée uniquement via une grosse veine ou un cathéter central utilisant une pompe à perfusion (voir section 4.4).

I. INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION d'une solution diluée pour perfusion (10 mg/ml) administrée par PERFUSION STANDARD :

II. INSTRUCTIONS POUR L'UTILISATION d'une solution concentrée pour perfusion (50 mg/ml) administrée avec une POMPE A PERFUSION/POMPE A MOTEUR :

Solvants recommandés pour la reconstitution et la dilution :

· Solution de NaCl 9 mg/ml (0,9 %)

· Solution de glucose 50 mg/ml (5%)

· Glucose 50 mg/ml (5%) en solution de Ringer

· Solution de glucose de 50 mg/ml (5%) dans NaCl 9 mg/ml (0,9%)

· Solution de glucose 50 mg/ml (5%) en Ringer-Lactate

· Solution Ringer-Lactate

Les solvants recommandés pour obtenir la solution finale pour perfusion sont couramment utilisés pour une administration par voie intraveineuse, dans des flacons de verre ou en PVC.

La poudre blanche à presque blanche lyophilisée se dissout complètement après reconstitution. Mélangez délicatement jusqu'à ce qu'une solution limpide soit obtenue.

Les solutions reconstituées doivent être visuellement examinées pour en déceler les particules et la décoloration. Utiliser uniquement une solution limpide et incolore.

Le produit ouvert, reconstitué et dilué est physico-chimiquement stable pendant 24 heures à 25℃. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si tel n'est pas le cas, l'utilisateur est le seul responsable de l'utilisation et de l'administration. Normalement, la période d'utilisation maximale est de 24 heures à une température comprise entre 2 et 8° C, si l'ouverture, la reconstitution ou la dilution ont eu lieu dans conditions aseptiques contrôlées et validées.

Toute solution non utilisée ainsi que les contenants doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ORPHA-DEVEL HANDELS UND VERTRIEBS GMBH

WINTERGASSE 85/1B

3002 PURKERSDORF

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 497 044 5 3 : 2500 mg de poudre en flacon (verre de type I) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l’usage hospitalier.