EPIRUBICINE MEDAC 2 mg/ml, solution pour perfusion

CIS 65534009

Informations à jour au 14 mai 2020.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 14/05/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EPIRUBICINE MEDAC 2 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate d'épirubicine ............................................................................................................... 2 mg

Pour 1 ml.

Excipient(s) à effet notoire : sodium

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Les indications thérapeutiques sont limitées à :

· carcinomes mammaires,

· cancers de l'ovaire,

· lymphomes malins non hodgkiniens, maladie de Hodgkin,

· cancers microcellulaires du poumon,

· sarcomes des parties molles,

· cancers de l'œsophage, de l'estomac, du pancréas, cancers hépatocellulaires,

· cancers épidermoïdes de la sphère oto-rhino-laryngologique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

· Posologie moyenne de 40 à 100 mg/m² de chlorhydrate d’épirubicine par cycle, chaque cycle étant séparé du précédent par une période de 3 à 4 semaines, les cycles pouvant être répétés jusqu'à une dose cumulative maximale de 900 mg/m² de chlorhydrate d’épirubicine.

· Les cycles de traitement peuvent être espacés en cas de manifestations toxiques et notamment de toxicité hématologique.

· En cas d'atteinte hépatique (bilirubinémie > 35 micromoles/l), la dose administrée sera réduite selon le schéma suivant :

· En cas d'insuffisance rénale, la dose administrée sera réduite, compte tenu de la possibilité d'accumulation.

· Carcinomes mammaires : des posologies jusqu'à 120 mg/m² de chlorhydrate d’épirubicine par cycle en association toutes les 3 à 4 semaines ont été évaluées notamment dans le traitement de 1^re ligne du carcinome mammaire métastatique et suggèrent un rapport bénéfice/risque favorable.

Mode d’administration

Administration intraveineuse stricte.

Injection lente dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de glucose isotonique.

La perfusion de solution de glucose isotonique doit être poursuivie pendant quelques minutes après l’injection de ce médicament afin de rincer la veine.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N°98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux autres anthracyclines ou aux anthracènediones,

· allaitement (voir rubrique 4.6),

· aplasie médullaire persistante,

· insuffisance hépatique sévère,

· insuffisance myocardique sévère,

· infarctus du myocarde récent,

· arythmies sévères,

· traitements antérieurs avec des doses cumulées maximales d’épirubicine et/ou d’autres anthracyclines et anthracènediones (voir rubrique 4.4),

· infections systémiques aiguës,

· angor instable,

· cardiomyopathie,

· cardiopathies inflammatoires aiguës.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Générales

L’épirubicine ne doit être administrée que sous la surveillance de médecins qualifiés ayant l’expérience de l’utilisation des traitements cytotoxiques.

Les patients doivent récupérer des toxicités aiguës (telles que stomatite, mucite, neutropénie, thrombopénie et infections généralisées) du traitement cytotoxique antérieur avant le début du traitement par l’épirubicine.

Bien que le traitement par le chlorhydrate d’épirubicine à doses élevées (par exemple ≥ 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines) provoque des effets indésirables généralement comparables à ceux observés aux doses conventionnelles (< 90 mg/m² toutes les 3 à 4 semaines), la sévérité de la neutropénie et de la stomatite/mucite peut être majorée. En cas de traitement par le chlorhydrate d’épirubicine à doses élevées, il convient d’être particulièrement vigilant aux possibles complications cliniques dues à l’aplasie médullaire sévère.

Fonction cardiaque

La cardiotoxicité est un risque du traitement par anthracycline qui peut se manifester par des effets précoces (c’est-à-dire aigus) ou tardifs (c’est-à-dire retardés).

Effets précoces (aigus) :

La cardiotoxicité précoce de l’épirubicine consiste essentiellement en tachycardie sinusale et/ou en anomalies de l’électrocardiogramme (ECG) telles que des modifications non spécifiques du segment ST et de l’onde T. Des tachyarythmies, incluant extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire et bradycardie, ainsi qu’un bloc auriculo-ventriculaire et un bloc de branche ont également été rapportés. Ces effets ne prédisent généralement pas l’apparition ultérieure d’une cardiotoxicité retardée, sont rarement cliniquement importants et sont généralement transitoires, réversibles et ne justifient pas l’arrêt du traitement par l’épirubicine.

Effets tardifs (retardés) :

La cardiotoxicité retardée se développe généralement en fin de traitement par l’épirubicine ou dans les 2 à 3 mois suivant l’arrêt du traitement, mais des événements plus tardifs (survenant plusieurs mois à plusieurs années après la fin du traitement) ont également été rapportés. La cardiomyopathie retardée se manifeste par une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et/ou par des signes ou symptômes d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) tels que dyspnée, œdème pulmonaire, œdème déclive, cardiomégalie et hépatomégalie, oligurie, ascite, épanchement pleural et bruit de galop. L’ICC engageant le pronostic vital est la forme la plus sévère de cardiomyopathie induite par les anthracyclines et constitue la toxicité limitant la dose cumulée du médicament.

Le risque de développement d’une ICC augmente rapidement avec l’augmentation des doses cumulées totales de chlorhydrate d’épirubicine supérieures à 900 mg/m² ; cette dose cumulée ne doit être dépassée qu’avec des précautions extrêmes.

Surveillance de la fonction cardiaque :

La fonction cardiaque doit être évaluée avant le début du traitement par l’épirubicine et doit être surveillée pendant tout le traitement pour minimiser le risque de survenue d’une atteinte cardiaque sévère.

Le risque peut être diminué par la surveillance régulière de la FEVG pendant le traitement, avec l’arrêt rapide de l’épirubicine au premier signe d’atteinte fonctionnelle. Les méthodes quantitatives appropriées pour les évaluations répétées de la fonction cardiaque (détermination de la FEVG) sont l’angiographie isotopique (MUGA) ou l’échocardiographie (ECHO).

Il est recommandé de réaliser un bilan cardiaque par ECG et MUGA ou ECHO avant l’instauration du traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité accrue. Des déterminations répétées de la FEVG par MUGA ou ECHO doivent être effectuées, en particulier en cas de doses cumulées d’anthracycline plus élevées. La modalité utilisée pour l’évaluation doit être la même pendant tout le suivi.

Du fait du risque de cardiomyopathie, une dose cumulée de 900 mg/m² de chlorhydrate d’épirubicine ne doit être dépassée qu’avec des précautions extrêmes.

La cardiomyopathie induite par les anthracyclines est associée à une réduction persistante du voltage du complexe QRS, à un allongement au-delà des limites normales de l'intervalle de temps systolique (PPE, période de prééjection) et à une diminution de la fraction d’éjection (TEVG, temps d’éjection ventriculaire gauche). Les modifications de l’électrocardiogramme peuvent indiquer une cardiomyopathie induite par les anthracyclines, mais l’ECG n’est pas une méthode sensible ou spécifique pour surveiller la cardiotoxicité des anthracyclines.

Les facteurs de risque de toxicité cardiaque sont notamment une maladie cardiovasculaire active ou latente, une radiothérapie antérieure ou concomitante de la région médiastinale/péricardique, un traitement antérieur par d’autres anthracyclines ou par des anthracènediones et l’administration concomitante de médicaments pouvant supprimer la contractilité cardiaque ou de médicaments cardiotoxiques (par exemple trastuzumab) [voir rubrique 4.5], le risque étant majoré chez les patients âgés.

La surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement stricte chez les patients qui reçoivent des doses cumulées élevées et chez les patients présentant des facteurs de risque. Cependant, la cardiotoxicité de l’épirubicine peut survenir à des doses cumulées plus faibles, en présence ou non de facteurs de risque cardiaque.

Il est probable que la toxicité de l’épirubicine et d’autres anthracyclines ou anthracènediones est additive.

Cardiotoxicité en cas d’association avec le trastuzumab

Une insuffisance cardiaque (classes II à IV de la New York Heart Association [NYHA]) a été observée chez des patients recevant un traitement par le trastuzumab seul ou en association avec des anthracyclines telles que l’épirubicine. Celle-ci peut être modérée à sévère et a été parfois d’issue fatale.

Le trastuzumab et les anthracyclines telles que l'épirubicine ne doivent pas être utilisés actuellement en association, sauf dans le cadre d’une étude clinique bien contrôlée avec surveillance cardiaque. Les patients ayant reçu antérieurement des anthracyclines présentent également un risque de cardiotoxicité lors d’un traitement par le trastuzumab, bien que le risque soit plus faible qu’en cas d’administration concomitante de trastuzumab et d’anthracyclines.

La demi-vie du trastuzumab étant d’environ 28-38 jours, le médicament peut persister dans la circulation jusqu’à 27 semaines après l’arrêt du traitement. Le risque de cardiotoxicité peut éventuellement être majoré chez les patients qui reçoivent des anthracyclines telles que l’épirubicine après l’arrêt du traitement par le trastuzumab. Si possible, un traitement à base d’anthracycline doit être évité pendant une période allant jusqu’à 27 semaines après l’arrêt du trastuzumab. Si des anthracyclines telles que l’épirubicine sont utilisées, la fonction cardiaque du patient doit être surveillée attentivement.

En cas de développement d’une insuffisance cardiaque symptomatique pendant le traitement par le trastuzumab après un traitement par l’épirubicine, celle-ci doit être traitée avec les médicaments habituels dans cette indication.

Toxicité hématologique

Comme les autres agents cytotoxiques, l’épirubicine peut provoquer une aplasie médullaire. Un hémogramme avec formule leucocytaire doit être réalisé avant et pendant chaque cycle de traitement par l’épirubicine. Une leucopénie et/ou une granulopénie (neutropénie) dose-dépendantes, réversibles, sont les principales manifestations de la toxicité hématologique de l’épirubicine et la toxicité aiguë dose-limitante la plus fréquente de ce médicament. La leucopénie et la neutropénie sont généralement plus sévères avec les schémas posologiques à dose élevée, le nadir étant atteint dans la plupart des cas 10 à 14 jours après l’administration du médicament ; cet effet est généralement transitoire, avec une normalisation des taux de leucocytes et de neutrophiles au 21^e jour. Une thrombopénie et une anémie peuvent également survenir. Les conséquences cliniques d’une aplasie médullaire sévère sont notamment : fièvre, infection, sepsis, choc septique, hémorragie, hypoxie tissulaire, voire décès.

Leucémie secondaire

Des cas de leucémie secondaire, avec ou sans phase préleucémique, ont été rapportés chez des patients traités par des anthracyclines, y compris l’épirubicine. La leucémie secondaire est plus fréquente lorsque ces médicaments sont administrés en association avec des agents antinéoplasiques altérant l’ADN, avec une radiothérapie, lorsque les patients ont été lourdement prétraités par des médicaments cytotoxiques ou lorsque les doses d'anthracyclines ont été augmentées. Le temps de latence de ces leucémies peut être de 1 à 3 ans.

Effets gastro-intestinaux

L’épirubicine est émétisante. Une mucite/stomatite apparaît généralement peu après l’administration du médicament et si elle est sévère, elle peut progresser en quelques jours en ulcérations des muqueuses. Chez la majorité des patients, cet effet indésirable est résolu à la troisième semaine de traitement.

Fonction hépatique

L’épirubicine est éliminée principalement par le système hépatobiliaire. Les taux sériques de bilirubine totale et d’ASAT doivent être déterminés avant et pendant le traitement par l’épirubicine. L’élimination du médicament peut être plus faible chez les patients ayant un taux élevé de bilirubine ou d’ASAT, avec une augmentation de la toxicité générale. Des doses plus faibles sont recommandées chez ces patients. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas recevoir l’épirubicine (voir rubrique 4.3).

Fonction rénale

La créatininémie doit être déterminée avant et pendant le traitement. La posologie doit être ajustée chez les patients ayant une créatininémie > 5 mg/dl.

Effets au site d’injection

L’injection dans un petit vaisseau ou des injections répétées dans la même veine peuvent provoquer une phlébosclérose. Le respect des procédures d’administration recommandées peut minimiser le risque de phlébite/thrombophlébite au site d’injection.

Extravasation

Une extravasation d’épirubicine pendant l’injection intraveineuse peut provoquer une douleur locale, des lésions tissulaires sévères (vésication, cellulite sévère) et une nécrose. En cas d’apparition de signes ou symptômes d’extravasation pendant l’administration intraveineuse d’épirubicine, la perfusion du médicament doit être arrêtée immédiatement. L’effet indésirable de l’extravasation des anthracyclines peut être prévenu ou réduit par l’administration immédiate d’un traitement spécifique, par exemple le dexrazoxane (se reporter aux RCP pertinents). La douleur du patient peut être soulagée en refroidissant la zone et en la tenant fraîche et par application d’acide hyaluronique et de DMSO (diméthylsulfoxyde). Le patient doit être surveillé étroitement par la suite, car une nécrose peut survenir après plusieurs semaines. En cas d’extravasation, un chirurgien plasticien doit être consulté en vue d’une éventuelle excision.

Autres

Comme avec les autres agents cytotoxiques, des cas de thrombophlébite et d’événements thromboemboliques, y compris d’embolie pulmonaire (fatale dans certains cas) ont été rapportés lors de l’utilisation d’épirubicine.

Syndrome de lyse tumorale

L’épirubicine peut provoquer une hyperuricémie en raison du catabolisme important des purines qui accompagne la lyse rapide des cellules cancéreuses induite par le médicament (syndrome de lyse tumorale). Les taux sanguins d’acide urique, de potassium, de phosphate de calcium et de créatinine doivent être déterminés après le traitement initial. L’hydratation, l’alcalinisation des urines et une prophylaxie par l’allopurinol pour prévenir l’hyperuricémie peuvent minimiser les complications possibles du syndrome de lyse tumorale.

Effets immunosuppresseurs/augmentation de la sensibilité aux infections

L’utilisation d'un vaccin vivant doit être évitée chez les patients immunodéprimés par des agents de chimiothérapie, y compris l'épirubicine, car cela peut entraîner des infections graves, voire fatales (voir rubrique 4.5). Les vaccins à virus tué ou inactivé peuvent être administrés chez les patients recevant l’épirubicine ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée.

Appareil reproducteur

L’épirubicine peut être génotoxique. Les hommes et les femmes traités par l’épirubicine doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées. Il doit être recommandé aux patients qui souhaitent procréer après la fin du traitement de consulter le cas échéant un centre de conseil génétique si celui-ci est disponible.

Sodium

Ce médicament contient 0,154 mmol (ou 3,54 mg) de sodium par ml de solution pour perfusion. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium. Les différentes présentations d’EPIRUBICINE MEDAC contiennent les quantités de sodium suivantes :

Flacon de 5 ml : Cette présentation contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Flacon de 10 ml : Cette présentation contient 35,42 mg de sodium, ce qui équivaut à 1,77 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Flacon de 25 ml : Cette présentation contient 88,55 mg de sodium, ce qui équivaut à 4,43 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Flacon de 50 ml : Cette présentation contient 177,10 mg de sodium, ce qui équivaut à 8,86 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Flacon de 100 ml : Cette présentation contient 354,21 mg de sodium, ce qui équivaut à 17,71 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Flacon de 200 ml : Cette présentation contient 708,42 mg de sodium, ce qui équivaut à 35,42 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Cette présentation est considéré comme riche en sodium. Ceci devrait être particulièrement pris en compte chez les patients qui suivent un régime pauvre en sel.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L’épirubicine est utilisée principalement en association avec d’autres médicaments cytotoxiques. Une toxicité additive peut survenir, particulièrement en termes d’effets hématologiques/médullaires et gastro-intestinaux (voir rubrique 4.4).

Le risque potentiel de cardiotoxicité peut être majoré chez les patients ayant reçu un traitement concomitant par des agents cardiotoxiques (par exemple 5 fluorouracile, cyclosphosphamide, cisplatine, taxanes) ou en cas de radiothérapie concomitante (ou antérieure) de la région médiastinale. L’utilisation d’une polychimiothérapie par l’épirubicine en association avec d’autres médicaments potentiellement cardiotoxiques, ainsi que l’administration concomitante d’autres médicaments cardio actifs (par exemple inhibiteurs calciques) nécessite une surveillance de la fonction cardiaque pendant tout le traitement.

L’épirubicine est fortement métabolisée par le foie. Les modifications de la fonction hépatique induites par les traitements concomitants peuvent modifier le métabolisme, la pharmacocinétique, l’efficacité thérapeutique et/ou la toxicité de l’épirubicine (voir rubrique 4.4).

Les anthracyclines, y compris l’épirubicine, ne doivent être administrées en association avec d’autres agents cardiotoxiques qu’avec une surveillance étroite de la fonction cardiaque du patient. Le risque de développement d’une cardiotoxicité peut également être augmenté chez les patients qui reçoivent des anthracyclines après l’arrêt du traitement par d’autres agents cardiotoxiques, en particulier les agents ayant des demi-vies longues tels que le trastuzumab. La demi-vie du trastuzumab est d’environ 28-38 jours et le médicament peut persister dans la circulation jusqu’à 27 semaines. Par conséquent, un traitement à base d’anthracycline doit être évité si possible pendant une durée allant jusqu’à 27 semaines après l’arrêt du trastuzumab. En cas d’utilisation d’anthracyclines avant ce délai, une surveillance attentive de la fonction cardiaque est recommandée.

La vaccination avec un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant l’épirubicine. Les vaccins à virus tué ou inactivé peuvent être administrés ; cependant, la réponse à ces vaccins peut être diminuée.

La cimétidine augmente de 50 % l’ASC de l’épirubicine et doit être arrêtée pendant le traitement par l’épirubicine.

Lorsque le paclitaxel est administré avant l’épirubicine, il peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l’épirubicine sous forme inchangée et de ses métabolites, ces derniers n’étant toutefois ni toxiques ni actifs. L’administration concomitante de paclitaxel ou de docétaxel n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’épirubicine lorsque celle-ci était administrée avant le taxane.

Cette association peut être utilisée si l’administration des deux agents est décalée. Les perfusions d’épirubicine et de paclitaxel doivent être effectuées à intervalle d’au moins 24 heures.

Une étude a montré que le docétaxel peut augmenter les concentrations plasmatiques des métabolites de l’épirubicine lorsqu’il est administré immédiatement après celle-ci.

Le dexvérapamil peut modifier la pharmacocinétique de l’épirubicine et augmenter éventuellement ses effets myélosuppresseurs.

La quinine peut accélérer la distribution initiale de l’épirubicine du sang vers les tissus et peut avoir une influence sur sa distribution dans les érythrocytes.

L’administration concomitante d’interféron-a2b peut entraîner une diminution de la demi-vie d’élimination terminale et de la clairance totale de l’épirubicine.

La possibilité d’une perturbation sévère de l’hématopoïèse doit être prise en compte lorsque les patients ont été traités antérieurement par des médicaments ayant des effets sur la moelle osseuse (agents cytostatiques, sulfamides, chloramphénicol, diphénylhydantoïne, dérivés de l’amidopyrine, antirétroviraux).

L’aplasie médullaire peut être majorée chez les patients recevant une anthracycline en association avec le dexrazoxane.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Comme la plupart des autres agents anticancéreux, l’épirubicine a des effets mutagènes et cancérogènes chez l'animal. Les hommes et les femmes recevant l’épirubicine doivent être informés du risque potentiel d’effets indésirables sur la reproduction et utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement.

Grossesse

Les données expérimentales chez l’animal semblent indiquer que l’épirubicine peut avoir des effets délétères sur le fœtus lorsqu’elle est administrée chez une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent être averties qu’elles doivent éviter une grossesse pendant le traitement. Elles doivent être pleinement informées du risque possible pour le fœtus et une consultation de conseil génétique doit être envisagée en cas de grossesse pendant le traitement par l’épirubicine. Dans la chimiothérapie anticancéreuse, l’épirubicine ne doit être utilisée chez les femmes enceintes ou chez les femmes en âge de procréer susceptibles d’être enceintes que si les bénéfices potentiels pour la mère sont supérieurs aux risques possibles pour le fœtus. Il n’a pas été mené d'études chez les femmes enceintes.

Allaitement

L’épirubicine est excrétée dans le lait chez la rate. On ne sait pas si l'épirubicine est excrétée dans le lait maternel. De nombreux médicaments, y compris d’autres anthracyclines, étant excrétés dans le lait maternel et en raison du potentiel d’effets indésirables graves de l'épirubicine chez les nourrissons allaités, les patientes doivent interrompre l'allaitement avant de recevoir ce médicament.

Fertilité

L’épirubicine pourrait induire des lésions chromosomiques dans les spermatozoïdes humains. Il est conseillé aux hommes traités par l’épirubicine de ne pas procréer pendant le traitement et de se faire conseiller sur la conservation du sperme avant le traitement en raison de la possibilité de stérilité due au traitement par l’épirubicine. L’épirubicine peut provoquer une aménorrhée ou une ménopause prématurée chez les femmes en préménopause.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L’effet de l’épirubicine sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n’a pas été évalué systématiquement. L’épirubicine peut provoquer des épisodes de nausées et vomissements, ce qui peut altérer temporairement l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables ci‑dessous ont été observés lors du traitement par l’épirubicine et rapportés avec les fréquences suivantes :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Plus de 10 % des patients traités sont susceptibles de présenter des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents sont : aplasie médullaire, effets gastro-intestinaux, anorexie, alopécie, infection.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes) :

Leucémie aiguë myéloïde secondaire avec ou sans phase préleucémique, chez les patients traités par l’épirubicine en association avec des agents antinéoplasiques induisant des lésions de l’ADN.

Ces leucémies ont un temps de latence court (1 à 3 ans).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Des doses élevées d’épirubicine ont été administrées et bien tolérées chez un grand nombre de patients non traités présentant différents types de tumeurs solides et ont provoqué des effets indésirables qui n’étaient pas différents de ceux observés aux doses conventionnelles, à l’exception de la neutropénie sévère réversible (< 500/mm³ pendant moins de 7 jours) qui est survenue chez la majorité des patients. Une hospitalisation et un traitement de soutien pour des complications infectieuses sévères aux doses élevées n’ont été nécessaires que chez quelques patients.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

L’alopécie, généralement réversible, apparaît chez 60 % à 90 % des patients traités ; elle est accompagnée de l’absence de pousse de la barbe chez les hommes.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Mucite ; elle peut apparaître 5 à 10 jours après le début du traitement, et consiste généralement en stomatite avec des zones d’érosions douloureuses, une ulcération et des saignements, essentiellement sur le côté de la langue et la muqueuse sublinguale.

Une douleur locale et une nécrose tissulaire (après une injection paraveineuse accidentelle) peuvent survenir.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Un surdosage aigu d’épirubicine entraînera une aplasie médullaire sévère (dans les 10 à 14 jours ; essentiellement leucopénie et thrombopénie), une toxicité gastro-intestinale (mucite principalement) et des complications cardiaques aiguës (dans les 24 heures).

Une insuffisance cardiaque latente a été observée avec les anthracyclines plusieurs mois à plusieurs années après la fin du traitement (voir rubrique 4.4). Les patients doivent être surveillés étroitement. En cas d'apparition de signes d’insuffisance cardiaque, les patients doivent être traités conformément aux recommandations conventionnelles.

Traitement :

Symptomatique. L’epirubicine ne peut pas être éliminée par la dialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : anthracyclines et apparentés, code ATC : L01DB03

(L : antinéoplasiques et immunomodulateurs)

L'épirubicine appartient au groupe des antibiotiques anthracyclines. L'épirubicine se lie à l'ADN et inhibe l'action des polymérases des acides nucléiques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après administration intraveineuse chez des patients présentant des fonctions hépatique et rénale normales, la décroissance plasmatique d'épirubicine est triphasique : une phase très rapide de demi-vie égale à 5 minutes, une phase intermédiaire de demi-vie égale à environ 1 heure et une phase d'élimination très lente de demi-vie de 20 à 40 heures.

Les taux plasmatiques du métabolite d'oxydo-réduction, le 13-hydroxy-dérivé ou épirubicinol, restent inférieurs à ceux du produit inchangé et évoluent parallèlement. Des glucuronides de l'épirubicine ou de l'épirubicinol circulent en quantité importante dans le plasma et sont retrouvés dans les urines et la bile.

L'épirubicine est éliminée en majeure partie par le système hépatobiliaire. La valeur élevée de la clairance plasmatique totale (60 à 80 l/h) traduit une élimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissus.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide chlorhydrique, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Il est déconseillé de mélanger ce médicament avec d’autres produits, en particulier l'héparine, avec laquelle un précipité est susceptible de se former.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 30 mois.

Après ouverture : la stabilité physico-chimique du produit dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25°C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement, en cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml ou 200 ml, en flacon (verre) ; boîte de 1 flacon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MEDAC GESELLSCHAFT FÜR KLINISCHE SPEZIALPRÄPARATE MBH

THEATERSTR. 6

22880 WEDEL

ALLEMAGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 572 465 9 4 : 5 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 572 466 5 5 : 10 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 572 467 1 6 : 25 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 572 468 8 4 : 50 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 572 469 4 5 : 100 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

· 34009 572 470 2 7 : 200 ml en flacon (verre) ; boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.