PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg, comprimé sécable

CIS 65658398

Informations à jour au 30 juin 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 30/06/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Périndopril......................................................................................................................... 3,338 mg

Sous forme de périndopril tert-butylamine................................................................................. 4 mg

Indapamide......................................................................................................................... 1,25 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 61,530 mg de lactose monohydraté (voir rubrique 4.4).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé sécable.

Comprimés blancs en forme de gélule, comportant une barre de cassure sur les deux faces, avec la mention « + » gravée en relief des deux côtés de la barre de cassure sur une face, l’autre face étant lisse, de 8,0 ± 0,2 mm de long et de 4,0 ± 0,2 mm de large.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle. PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg est indiqué chez les patients pour lesquels la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par périndopril seul.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Un comprimé de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg par jour en une prise quotidienne, de préférence le matin et avant le repas.

Quand cela est possible, il est recommandé d’adapter individuellement les posologies des composants. PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg, comprimé sécable doit être utilisé si la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par comprimé de 2,5 mg/0,625 mg (si disponible). Le passage direct de la monothérapie à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg comprimé peut être envisagé s’il s’avère cliniquement opportun.

Populations particulières

Personnes âgées (voir rubrique 4.4)

Le traitement doit être instauré après prise en compte de la réponse tensionnelle et de la fonction rénale.

Insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4)

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30–60 mL/min), il est recommandé d’instaurer le traitement à la posologie appropriée de l’association libre.

Chez les patients ayant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 mL/min, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Le suivi médical habituel comprendra un contrôle fréquent de la créatinine et du potassium.

Insuffisants hépatiques (voir rubrique 4.4)

En cas d’insuffisance hépatique sévère, le traitement est contre-indiqué.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du périndopril tert-butylamine/indapamide dans la population pédiatrique n’ont pas encore été établies. PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

Liées au périndopril :

· Hypersensibilité au périndopril ou à tout autre inhibiteur de l’ECA

· Antécédents d’angiœdème (œdème de Quincke) associé à un traitement antérieur par un inhibiteur de l’ECA (voir rubrique 4.4)

· Angiœdème héréditaire/idiopathique

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)

· L’utilisation concomitante de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA avec des produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1)

· Utilisation concomitante avec le sacubitril/valsartan. Le périndopril ne doit pas être instauré plus tôt que 36 heures après l’administration de la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5)

· Traitements par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5)

· Sténose bilatérale importante de l’artère rénale ou sténose de l’artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique 4.4)

Liées à l’indapamide :

· Hypersensibilité à l’indapamide ou à tout autre sulfamide

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min)

· Encéphalopathie hépatique

· Insuffisance hépatique sévère

· Hypokaliémie

· En règle générale, ce médicament est déconseillé en cas d’association avec des médicaments non antiarythmiques pouvant provoquer des torsades de pointe (voir rubrique 4.5)

· Allaitement (voir rubrique 4.6)

Liées à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg :

· Hypersensibilité à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

En raison de l’absence d’expérience thérapeutique suffisante, PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg ne doit pas être utilisé chez :

· les patients dialysés ;

· les patients présentant une insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Communes au périndopril et à l’indapamide :

Lithium

L’utilisation de lithium avec l’association de périndopril et d’indapamide n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Liées au périndopril :

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du SRAA par l’association d’inhibiteurs de l’ECA, de récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les inhibiteurs de l’ECA et les récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Epargneurs de potassium, suppléments de potassium ou substituts de sel contenant du potassium

L’association de périndopril avec des épargneurs de potassium, des suppléments de potassium ou des substituts de sel contenant du potassium n’est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Neutropénie/agranulocytose/thrombopénie/anémie

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombopénie et d’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA. Il est rare qu’une neutropénie survienne chez les patients présentant une fonction rénale normale et n’ayant aucun autre facteur de risque. Le périndopril doit être utilisé avec une extrême prudence chez des patients présentant une maladie vasculaire du collagène, recevant un traitement immunosuppresseur, de l’allopurinol ou du procaïnamide, ou une association de ces facteurs de risque, en particulier s’il existe une altération pré-existante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves, qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à une antibiothérapie intensive. Si le périndopril doit être utilisé chez de tels patients, une surveillance régulière de la numération des globules blancs est conseillée et les patients doivent être prévenus de signaler tout signe d’infection (par exemple, maux de gorge, fièvre) (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Hypertension rénovasculaire

Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par inhibiteurs de l’ECA, le risque d’hypotension et d’insuffisance rénale est majoré (voir rubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale.

Hypersensibilité/angiœdème

Un angiœdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, dont le périndopril (voir rubrique 4.8). Ceci peut survenir à n’importe quel moment au cours du traitement. Dans de tels cas, le périndopril doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place pour assurer la résolution complète des symptômes avant de renvoyer le patient. Lorsque l’œdème n’intéresse que la face et les lèvres, l’évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes. L’angiœdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une prise en charge appropriée doit être immédiatement effectuée, par une solution d’adrénaline sous-cutanée à 1/1 000 (0,3 mL à 0,5 mL) et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes.

La fréquence d’angiœdèmes rapportés est plus élevée chez les patients noirs recevant des inhibiteurs de l’ECA que chez les patients non-noirs. Les patients ayant des antécédents d’angiœdème non lié à la prise d’un inhibiteur de l’ECA peuvent présenter un risque accru d’angiœdème sous inhibiteur de l’ECA (voir rubrique 4.3).

Un angiœdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par inhibiteurs de l’ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements) ; dans certains cas, ce n’était pas précédé d’un angiœdème facial et les taux de C-1 estérase étaient normaux. Le diagnostic d’angiœdème a été effectué par un scanner abdominal, une échographie, ou lors d’une chirurgie et les symptômes ont disparu à l’arrêt de l’inhibiteur de l’ECA. L’angiœdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel en cas de douleur abdominale chez un patient sous inhibiteurs de l’ECA.

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA avec du sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison d’un risque accru d’angiœdème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être instauré plus tôt que 36 heures après l’administration de la dernière dose de périndopril. Le traitement par périndopril ne doit pas être instauré plus tôt que 36 heures après l’administration de la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5). L’utilisation concomitante d’autres inhibiteurs de la NEP (par exemple, racécadotril) avec des inhibiteurs de l’ECA peut également accroître le risque d’angiœdème (voir rubrique 4.5). Par conséquent, une évaluation prudente du rapport bénéfice/risque est nécessaire avant d’instaurer un traitement avec des inhibiteurs de la NEP (par exemple, racécadotril) chez des patients recevant du périndopril.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) :

Les patients traités de façon concomitante avec des inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risque accru d’angiœdème (par exemple, œdème des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient d’être prudent lors de l’introduction d’inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) chez un patient prenant déjà un inhibiteur de l’ECA.

Réactions anaphylactoïdes lors d’une désensibilisation

Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées engageant le pronostic vital ont été rapportés lors de l’administration d’inhibiteurs de l’ECA pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d’hyménoptère (abeilles, guêpes). Les inhibiteurs de l’ECA doivent être utilisés avec prudence chez les patients allergiques traités pour désensibilisation et évités chez ceux recevant une immunothérapie au venin. Néanmoins, ces réactions peuvent être évitées en interrompant temporairement l’inhibiteur de l’ECA pendant au moins 24 heures chez les patients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteurs de l’ECA et une désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des LDL

Dans de rares cas, des patients recevant des inhibiteurs de l’ECA ont présenté des réactions anaphylactoïdes pouvant être fatales, lors d’une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées chez les patients en suspendant temporairement le traitement par inhibiteur de l’ECA avant chaque aphérèse.

Patients hémodialysés

Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (par exemple, AN 69) et traités de façon concomitante par un inhibiteur de l’ECA. Il conviendra d’utiliser un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d’antihypertenseur chez ces patients.

Aldostéronisme primaire

Les patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l’utilisation de ce produit n’est pas recommandée.

Grossesse

Les inhibiteurs de l’ECA ne doivent pas être instaurés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par inhibiteur de l’ECA ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par inhibiteurs de l’ECA doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Liées à l’indapamide

Encéphalopathie hépatique

Si la fonction hépatique est altérée, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique.

Dans ce cas, l’administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Photosensibilité

Des cas de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques thiazidiques ou apparentés (voir rubrique 4.8.). Si une réaction de photosensibilité survient pendant le traitement, il est recommandé d’interrompre le traitement. Si une ré-administration du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil et des UVA artificiels.

Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé

Les médicaments à base de sulfamides ou dérivés de sulfamide peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à un épanchement choroïdien, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition aiguë d’une baisse de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et surviennent généralement dans les heures ou les semaines qui suivent l’instauration du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l’arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s’avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d’un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d’allergies aux sulfamides ou à la pénicilline.

Précautions d’emploi

Communes au périndopril et à l’indapamide

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min), le traitement est contre-indiqué.

Chez certains patients hypertendus sans lésions rénales apparentes pré-existantes et dont le bilan sanguin témoigne d’une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement repris soit à une faible dose soit avec un seul des constituants.

Chez ces patients, le suivi médical habituel comprend un contrôle fréquent du potassium et de la créatinine, après deux semaines de traitement puis tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique. L’insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une insuffisance rénale sous-jacente, en particulier par sténose de l’artère rénale.

Ce médicament n’est pas recommandé en cas de sténose bilatérale de l’artère rénale ou de rein fonctionnellement unique.

Hypotension et déplétion hydrosodée

Il existe un risque d’hypotension soudaine en cas de déplétion sodique pré-existante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale). Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l’occasion d’un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront donc systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d’une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d’une volémie et d’une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à une posologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L’association de périndopril et d’indapamide n’exclut pas la survenue d’une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme avec tout agent antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôle régulier des taux de potassium plasmatique doit être effectué.

Excipients

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Liées au périndopril :

Toux

Une toux sèche a été rapportée avec l’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l’arrêt du traitement. L’étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine s’avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Population pédiatrique

L’efficacité et la tolérance du périndopril chez les enfants et les adolescents, seul ou associé, n’ont pas été établies.

Risque d’hypotension artérielle et/ou d’insuffisance rénale (en cas d’insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc.)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone a été observée, en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime hyposodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients dont la pression artérielle était initialement basse, en cas de sténose de l’artère rénale, d’insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine peut alors provoquer, surtout lors de la première administration et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle.

Ceci peut survenir occasionnellement, bien que rarement, de façon aiguë et à tout moment du traitement.

Dans ces cas, le traitement doit être instauré à faible dose et augmenté progressivement.

Personnes âgées

La fonction rénale et la kaliémie doivent être évaluées avant le début du traitement. La dose initiale sera ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin d’éviter toute survenue brutale d’une hypotension.

Athérosclérose

Le risque d’hypotension existe chez tous les patients, mais une attention particulière doit être portée aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en instaurant le traitement à faible dose.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l’hypertension rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire et qui sont dans l’attente d’une chirurgie correctrice ou lorsque la chirurgie n’est pas possible.

Si PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg est prescrit à des patients ayant une sténose de l’artère rénale connue ou suspectée, le traitement doit être instauré à l’hôpital à faible dose avec une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l’arrêt du traitement.

Insuffisance cardiaque/insuffisance cardiaque sévère

Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (stade IV), l’instauration du traitement doit se faire sous surveillance médicale avec une dose initiale réduite. Le traitement par bêta-bloquants chez les patients hypertendus présentant une insuffisance coronarienne ne doit pas être interrompu : l’inhibiteur de l’ECA doit être ajouté au bêta-bloquant.

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l’hyperkaliémie), le traitement doit être instauré sous contrôle médical, à une dose initiale réduite. Chez les patients diabétiques précédemment traités par antidiabétiques oraux ou insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée, en particulier pendant le premier mois de traitement avec un inhibiteur de l’ECA (voir rubrique 4.5).

Particularités ethniques

Comme pour les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, le périndopril est apparemment moins efficace sur la baisse de pression artérielle chez les patients noirs que chez les patients non-noirs, probablement en raison de la fréquence plus élevée des états de rénine basse dans la population hypertendue noire.

Chirurgie/anesthésie

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine sont susceptibles de provoquer une hypotension en cas d’anesthésie, en particulier si l’agent anesthésique administré possède un potentiel hypotenseur.

Il est donc recommandé d’interrompre le traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine de longue durée d’action comme le périndopril si possible la veille de l’intervention.

Sténose de la valve mitrale ou aortique/cardiomyopathie hypertrophique

Les inhibiteurs de l’ECA doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une obstruction au niveau du système d’éjection du ventricule gauche.

Insuffisance hépatique

Les inhibiteurs de l’ECA ont été rarement associés à un syndrome commençant par un ictère cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) au décès. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas élucidé. Les patients sous inhibiteurs de l’ECA qui développent un ictère ou qui présentent des élévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par inhibiteurs de l’ECA et bénéficier d’une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8).

Hyperkaliémie

Des élévations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités avec des inhibiteurs de l’ECA, dont le périndopril.

Les facteurs de risque de développement d’une hyperkaliémie incluent une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique, utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), de suppléments potassiques ou de substituts de sel contenant du potassium, ou la prise d’autres traitements augmentant la kaliémie (par exemple, héparine, triméthoprime, cotrimoxazole aussi connu sous le nom de triméthoprime/sulfaméthoxazole, autres inhibiteurs de l’ECA, antagonistes de l’aldostérone ou des récepteurs de l’angiotensine II, acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour, inhibiteurs de la COX-2 et AINS non sélectifs, agents immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime).). L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez des patients présentant une fonction rénale altérée, peut provoquer une élévation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut entraîner des arythmies graves, parfois fatales. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie et de la fonction rénale doit être effectué (voir rubrique 4.5.).

Liées à l’indapamide :

Equilibre hydro-électrolytique :

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers. La baisse de la natrémie peut initialement être asymptomatique et un contrôle régulier est donc indispensable. Il doit être encore plus fréquent chez les personnes âgées et chez les patients cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9). Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves.

L’hyponatrémie associée à une hypovolémie peut entraîner une déshydratation et une hypotension orthostatique. La perte concomitante d’ions chlorures peut conduire à une alcalose métabolique secondaire compensatoire : l’incidence et l’amplitude de cet effet sont faibles.

Kaliémie

Une déplétion potassique avec hypokaliémie constitue un risque majeur avec les diurétiques thiazidiques et apparentés.

Le risque de survenue d’une hypokaliémie (< 3,4 mmol/L) doit être prévenu dans certaines populations à haut risque telles que les sujets âgés et/ou dénutris, qu’ils soient polymédicamentés ou non, les patients cirrhotiques présentant des œdèmes et des ascites, les patients coronariens et les patients insuffisants cardiaques.

Dans de tels cas, l’hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les sujets présentant un intervalle QT long, d’origine congénitale ou iatrogénique, sont également à risque. L’hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la première semaine de traitement.

Si une hypokaliémie est détectée, elle doit être corrigée.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés sont susceptibles de diminuer l’excrétion urinaire du calcium et d’entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie importante peut être reliée à une hyperparathyroïdie non diagnostiquée. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie

Le contrôle de la glycémie est important chez les patients diabétiques, en particulier lorsque les taux de potassium sont bas.

Acide urique

Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l’ordre de 25 mg/L, soit 220 μmol/L pour un adulte).

Chez les personnes âgées, la valeur de la créatininémie doit être ajustée en fonction de l’âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft :

Cl_cr = (140 - âge) × poids corporel/0,814 × créatininémie

avec : l’âge exprimé en années

le poids corporel en kg

la créatininémie en micromoles/L.

Cette formule est valable pour les personnes âgées de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

L’hypovolémie, résultant de la perte en eau et en sodium provoquée par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation des taux plasmatiques d’urée et de créatinine. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez les patients dont la fonction rénale est normale mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale pré-existante.

Sportifs

L’attention des sportifs est attirée sur le fait que ce produit contient une substance active pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Communes au périndopril et à l’indapamide :

Associations déconseillées :

Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques du lithium et de sa toxicité ont été rapportées pendant l’administration concomitante de lithium avec des inhibiteurs de l’ECA. L’utilisation de périndopril associé à l’indapamide avec le lithium n’est pas recommandée, mais si l’association s’avère nécessaire, un contrôle attentif de la lithiémie devra être réalisé (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi :

Baclofène : majoration de l’effet antihypertenseur. Surveiller la tension artérielle et adapter la posologie de l’antihypertenseur, si nécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris acide acétylsalicylique ≥ 3 g/jour) : quand les inhibiteurs de l’ECA sont administrés simultanément avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est-à-dire acide acétylsalicylique utilisé comme anti-inflammatoire, inhibiteurs de la COX-2 et AINS non sélectifs), une diminution de l’effet antihypertenseur peut se produire. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et d’AINS peut conduire à un risque accru d’aggravation de la fonction rénale, incluant un risque d’insuffisance rénale aiguë, et à une augmentation de la kaliémie, notamment chez les patients présentant une altération pré-existante de la fonction rénale. L’association doit être administrée avec prudence, particulièrement chez les personnes âgées. Les patients doivent être correctement hydratés et des mesures doivent être prises pour contrôler la fonction rénale après l’instauration du traitement concomitant, puis périodiquement par la suite.

Associations à prendre en compte :

Antidépresseurs imipraminiques (tricycliques), neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d’hypotension orthostatique majorés (effet additif).

Liées au périndopril :

Les données issues des essais cliniques ont révélé que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren était associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant une insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Médicaments entraînant une hyperkaliémie :

Certains médicaments ou certaines classes thérapeutiques peuvent augmenter le risque de survenue d’une hyperkaliémie : l’aliskiren, les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs de l’ECA, les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, les AINS, les héparines, les agents immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, et le triméthoprime. L’association de ces médicaments augmente le risque d’hyperkaliémie. Un contrôle de la kaliémie est recommandé.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3) :

Aliskiren : le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et la morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients diabétiques ou présentant une altération de la fonction rénale.

Traitements par circulation extra-corporelle : les traitements par circulation extra-corporelle entraînant un contact avec des surfaces chargées négativement, tels que la dialyse ou l’hémofiltration avec certaines membranes de haute perméabilité (par exemple, membranes de polyacrylonitrile) et l’aphérèse des lipoprotéines de faible densité avec le sulfate de dextran sont contre-indiqués, en raison d’un risque de réactions anaphylactoïdes sévères (voir rubrique 4.3). Si ce type de traitement est nécessaire, l’utilisation d’un autre type de membrane de dialyse ou d’une classe d’agent antihypertenseur différente doit être envisagée.

Sacubitril/valsartan : l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA avec du sacubitril/valsartan est contre-indiquée car cela peut accroître le risque d’angiœdème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Associations déconseillées :

Aliskiren : le risque d’hyperkaliémie, de dégradation de la fonction rénale et de morbi-mortalité cardiovasculaire augmente chez les patients autres que les patients diabétiques ou présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).

Traitement concomitant par inhibiteur de l’ECA et antagoniste des récepteurs de l’angiotensine : il a été rapporté dans la littérature que chez les patients atteints d’athérosclérose diagnostiquée, d’insuffisance cardiaque ou chez les patients diabétiques ayant des lésions organiques, le traitement concomitant par inhibiteur de l’ECA et antagoniste des récepteurs de l’angiotensine est associé à une fréquence plus élevée d’hypotension, de syncope, d’hyperkaliémie et de dégradation de la fonction rénale (incluant une insuffisance rénale aigue) en comparaison au traitement en monothérapie par un agent agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Le double blocage (par exemple, association d’un inhibiteur de l’ECA avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II) doit être limité à des cas individuels et définis, avec une surveillance étroite de la fonction rénale, des taux de potassium et de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Estramustine : risque d’augmentation des effets indésirables tel qu’un œdème angioneurotique (angiœdème).

Cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) : les patients traités de façon concomitante avec du cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) peuvent présenter un risque plus élevé d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments de potassium ou substituts de sel contenant du potassium : bien que la kaliémie reste généralement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par périndopril. Les diurétiques épargneurs de potassium (par exemple, spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments de potassium ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner une augmentation significative de la kaliémie. Il convient également d’être prudent lorsque le périndopril est co-administré avec d’autres agents qui augmentent la kaliémie, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole), car le triméthoprime est connu pour agir comme un diurétique épargneur de potassium comme l’amiloride. L’association du périndopril et des médicaments susmentionnés n’est donc pas recommandée. Dans le cas où une administration concomitante est indiquée, elle devra être effectuée avec prudence et la kaliémie devra être fréquemment surveillée. Pour l’utilisation de la spironolactone dans l’insuffisance cardiaque, voir rubrique « Associations faisant l’objet de précautions d’emploi ».

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi :

Antidiabétiques (insuline, hypoglycémiants oraux) : des études épidémiologiques ont suggéré que l’administration concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et d’antidiabétiques (insulines, hypoglycémiants oraux) pouvait provoquer une majoration de l’effet hypoglycémiant avec un risque d’hypoglycémie. Ce phénomène semble se produire plus particulièrement au cours des premières semaines de l’association de ces traitements et chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Diurétiques non épargneurs de potassium : les patients traités par diurétiques, et en particulier ceux présentant une hypovolémie et/ou une déplétion hydrosodée, peuvent être sujets à une forte diminution de la pression artérielle après l’instauration du traitement par un inhibiteur de l’ECA. La possibilité d’effets hypotenseurs peut être diminuée en interrompant le diurétique, en augmentant la volémie ou la prise de sel avant d’instaurer le traitement par des doses faibles et progressives de périndopril.

Dans l’hypertension artérielle, lorsqu’un traitement diurétique antérieur peut avoir provoqué une hypovolémie/déplétion hydrosodée, le diurétique doit être interrompu avant d’instaurer un inhibiteur de l’ECA ; dans ce cas, un diurétique non épargneur de potassium peut être ensuite réintroduit ou l’inhibiteur de l’ECA doit être instauré à une dose faible augmentée progressivement.

Dans le traitement diurétique de l’insuffisance cardiaque congestive, l’inhibiteur de l’ECA doit être instauré à une dose très faible, éventuellement après avoir réduit la dose du diurétique non épargneur de potassium associé.

Dans tous les cas, la fonction rénale (taux de créatinine) doit être surveillée lors des premières semaines de traitement par inhibiteur de l’ECA.

Diurétiques épargneurs de potassium (éplérénone, spironolactone) : avec l’éplérénone ou la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg par jour et avec de faibles doses d’inhibiteurs de l’ECA : dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe II-IV (NYHA) avec une fraction d’éjection < 40 %, et précédemment traitée par inhibiteurs de l’ECA et des diurétiques de l’anse, il existe un risque d’hyperkaliémie, potentiellement fatale, particulièrement en cas de non-respect des recommandations de prescription de cette association.

Avant instauration de l’association, vérifier l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale.

Un contrôle étroit de la kaliémie et de la créatinémie est recommandé une fois par semaine au cours du premier mois du traitement et une fois par mois par la suite.

Racécadotril : les inhibiteurs de l’ECA (par exemple, périndopril) sont connus pour provoquer des angiœdèmes. Ce risque peut être accru lors de l’utilisation concomitante avec du racécadotril (médicament utilisé contre les diarrhées aiguës).

Inhibiteurs de mTOR (par exemple, sirolimus, évérolimus, temsirolimus) : les patients traités de façon concomitante avec des inhibiteurs de mTOR peuvent présenter un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

Associations à prendre en compte :

Antihypertenseurs et vasodilatateurs : la prise concomitante de ces agents peut induire une augmentation des effets hypotenseurs du périndopril. L’utilisation concomitante avec de la nitroglycérine et d’autres nitrates, ou d’autres vasodilatateurs, peut induire une baisse supplémentaire de la pression artérielle.

Allopurinol, agents cytostatiques ou immunosuppresseurs, corticoïdes (voie générale) ou procaïnamide :

L’administration concomitante avec des inhibiteurs de l’ECA peut entraîner un risque accru de leucopénie (voir rubrique 4.4).

Anesthésiques : les inhibiteurs de l’ECA peuvent majorer les effets hypotenseurs de certains médicaments anesthésiques (voir rubrique 4.4).

Gliptines (linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) : augmentation du risque d’angiœdème imputable à la diminution de l’activité de la dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) causée par la gliptine, chez les patients co-traités avec un inhibiteur de l’ECA.

Sympathomimétiques : les sympathomimétiques peuvent diminuer les effets antihypertenseurs des inhibiteurs de l’ECA.

Sels d’or : des réactions nitritoïdes (symptômes comprenant bouffées vasomotrices au visage, nausées, vomissements et hypotension) ont été rarement rapportées chez des patients recevant des injections de sels d’or (aurothiomalate de sodium) et un traitement par inhibiteur de l’ECA concomitant, y compris le périndopril.

Liées à l’indapamide :

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi :

Médicaments induisant des torsades de pointe : en raison du risque d’hypokaliémie, l’indapamide doit être administré avec prudence lorsqu’il est associé à des médicaments induisant des torsades de pointe comme les antiarythmiques de classe IA (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, brétylium, sotalol) ; certains neuroleptiques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), les benzamides (amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), les butyrophénones (dropéridol, halopéridol), les autres neuroleptiques (pimozide) ; les autres substances telles que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV, méthadone, astémizole, terfénadine. Prévention de l’hypokaliémie et correction si besoin : surveillance de l’intervalle QT.

Médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants : risque majoré d’hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et correction si besoin ; à prendre particulièrement en compte en cas de traitement par digitaliques. Des laxatifs non stimulants doivent être utilisés.

Préparations digitaliques : les faibles taux de potassium favorisent les effets toxiques des digitaliques. La kaliémie et l’ECG doivent être contrôlés et le traitement reconsidéré si nécessaire.

Allopurinol : le traitement concomitant par indapamide peut augmenter l’incidence de réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Associations à prendre en compte :

Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone, triamtérène) : dans le cas d’associations rationnelles, utiles pour certains patients, la survenue d’une hypokaliémie ou d’une hyperkaliémie (en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou diabétiques) n’est pas à exclure. La kaliémie et l’ECG doivent être surveillés et le traitement reconsidéré, s’il y a lieu.

Metformine : acidose lactique due à la metformine provoquée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et en particulier aux diurétiques de l’anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/L (135 micromoles/L) chez l’homme et 12 mg/L (110 micromoles/L) chez la femme.

Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, il existe un risque majoré d’insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l’utilisation de doses élevées de produits de contraste iodés. Une réhydratation doit être effectuée avant l’administration du produit iodé.

Calcium (sels de) : risque d’augmentation de la calcémie par diminution de l’élimination urinaire du calcium.

Ciclosporine, tacrolimus : risque d’augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l’absence de déplétion hydrosodée.

Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) : diminution de l’effet antihypertenseur (rétention hydrosodée due aux corticoïdes).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Compte tenu des effets respectifs de chacune des deux substances présentes dans l’association, sur la grossesse et l’allaitement, l’utilisation de PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de grossesse. PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg est contre-indiqué pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse.

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg est contre-indiqué pendant l’allaitement, c’est pourquoi une solution doit être envisagée, soit interrompre l’allaitement, soit interrompre le traitement par PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg en prenant en compte l’importance de ce traitement pour la mère.

Grossesse

Liés au périndopril :

Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité après exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. A moins que le traitement par inhibiteur de l’ECA ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse doivent modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par inhibiteurs de l’ECA doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif doit être débuté.

L’exposition au traitement par inhibiteur de l’ECA au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à des inhibiteurs de l’ECA à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne du fœtus.

Les nouveau-nés de mères traitées par inhibiteurs de l’ECA doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Liés à l’indapamide :

Il n’existe pas de données où il existe des données limitées (moins de 300 issues de grossesse) sur l’utilisation de l’indapamide chez la femme enceinte.

Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisième trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le débit sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémie fœto-placentaire et un retard de croissance.

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de l’indapamide pendant la grossesse.

Allaitement

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg est contre-indiqué au cours de l’allaitement.

Liés au périndopril :

En raison de l’absence d’informations disponibles sur l’utilisation du périndopril au cours de l’allaitement, le périndopril n’est pas recommandé et il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Liés à l’indapamide :

Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de l’indapamide/métabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité aux médicaments dérivés du sulfonamide et une hypokaliémie peuvent survenir. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’indapamide est structurellement très proche des diurétiques thiazidiques auxquels ont été associées une diminution ou même une abolition de la lactation pendant la période d’allaitement.

L’indapamide est contre indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

Liés au périndopril et à l’indapamide :

Les études de toxicité sur la reproduction n’ont montré aucun effet sur la fertilité chez les rats femelles et mâles (voir rubrique 5.3). Aucun effet sur la fertilité n’est attendu chez l’Homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Liés au périndopril, à l’indapamide et à PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg :

Les deux substances actives, prises séparément ou associées dans le périndopril/indapamide 4 mg/1,25 mg, ne modifient pas l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines mais des réactions individuelles en relation avec une faible pression artérielle peuvent survenir chez certains patients, en particulier en début de traitement ou lors de l’association à un autre médicament antihypertenseur.

Par conséquent, l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut être altérée.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

L’administration de périndopril inhibe l’axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique provoquée par l’indapamide. Quatre pour cent des patients traités par périndopril/ indapamide 4 mg/1,25 mg ont présenté une hypokaliémie (taux de potassium < 3,4 mmol/L).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sont :

· avec le périndopril : sensations vertigineuses, céphalées, paresthésie, dysgueusie, défauts visuels, vertige, acouphènes, hypotension, toux, dyspnée, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, prurit, rash, crampes musculaires et asthénie,

· avec l’indapamide : réactions d’hypersensibilité, principalement dermatologiques, chez les patients présentant une prédisposition aux réactions allergiques et asthmatiques et aux rashs maculopapuleux.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des essais cliniques et/ou de l’utilisation post-AMM et sont classés selon les fréquences suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Fréquence estimée à partir des essais cliniques pour les événements indésirables détectés à partir des notifications spontanées.

Des cas de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone anti-diurétique (SIADH) ont été rapportés avec d’autres inhibiteurs de l’ECA. Le SIADH peut être considéré comme une complication très rare mais possible d’un traitement par inhibiteur de l’ECA, y compris le périndopril.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

L’effet indésirable le plus probable en cas de surdosage est l’hypotension, parfois associée à des nausées, vomissements, crampes, sensations vertigineuses, envie de dormir, confusion mentale, oligurie pouvant aller jusqu’à l’anurie (par hypovolémie). Des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie) peuvent survenir.

Prise en charge

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l’équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu’à normalisation.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus en position déclive. Si nécessaire, une perfusion intraveineuse de soluté isotonique peut être administrée ou tout autre moyen d’expansion volémique peut être utilisé.

Le périndoprilate, la forme active du périndopril, est dialysable (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agents agissant sur le système rénine-angiotensine, inhibiteurs de l’ECA et diurétiques, code ATC : C09BA04

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg est une association de sel de tert-butylamine de périndopril, un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et d’indapamide, un diurétique chlorosulfamoylé. Ses propriétés pharmacologiques découlent de celles de chacun des composants pris séparément auxquelles il convient d’ajouter celles dues à l’action synergique additive des deux produits associés.

Mécanisme d’action

Lié à périndopril/indapamide 4 mg/1,25 mg :

L’association périndopril/indapamide 4 mg/1,25 mg entraîne une synergie additive des effets antihypertenseurs des deux composants.

Lié au périndopril :

Le périndopril est un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (inhibiteur de l’ECA) qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice ; en outre, l’enzyme stimule la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien et stimule la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice, en heptapeptides inactifs.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d’aldostérone,

· une élévation de l’activité rénine plasmatique, l’aldostérone n’exerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s’accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L’action antihypertensive du périndopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le périndopril agit par l’intermédiaire de son métabolite actif, le périndoprilate. Les autres métabolites sont inactifs.

Le périndopril réduit le travail du cœur :

· par un effet vasodilatateur veineux, vraisemblablement dû à des modifications du métabolisme des prostaglandines : diminution de la pré-charge,

· par diminution de la résistance périphérique totale : diminution de la post-charge.

Les études réalisées chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ont mis en évidence :

· une baisse des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droit,

· une diminution de la résistance vasculaire périphérique totale,

· une augmentation du débit cardiaque et une amélioration de l’index cardiaque,

· une augmentation du débit sanguin régional musculaire.

Les épreuves d’effort sont également améliorées.

Lié à l’indapamide :

L’indapamide est un dérivé sulfamidé à noyau indole, apparenté au groupe des diurétiques thiazidiques sur le plan pharmacologique. L’indapamide inhibe la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l’excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l’excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Effets pharmacodynamiques

Lié à périndopril/indapamide 4 mg/1,25 mg :

Chez les patients hypertendus, quel que soit l’âge, l’association périndopril/indapamide 4 mg/1,25 mg exerce un effet antihypertenseur dose-dépendant sur les pressions artérielles diastolique et systolique, que ce soit en position couchée ou en position debout.

Cet effet antihypertenseur se prolonge pendant 24 heures. La baisse tensionnelle est obtenue en moins d’un mois, sans échappement ; l’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’effet rebond. Au cours des études cliniques, l’administration concomitante de périndopril et d’indapamide a entraîné des effets antihypertenseurs de type synergique par rapport à chacun des produits administrés seuls.

PICXEL, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif a évalué par échocardiographie les effets de l’association périndopril/indapamide sur l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) versus l’énalapril en monothérapie.

Dans l’étude PICXEL, les patients hypertendus avec HVG (définie par un index de masse ventriculaire gauche (IMVG) > 120 g/m² chez l’homme et > 100 g/m² chez la femme) ont été randomisés en deux groupes pour un an de traitement : périndopril tert-butylamine 2 mg/indapamide 0,625 mg ou énalapril 10 mg, en une prise par jour. La dose a été adaptée en fonction du contrôle de la pression artérielle jusqu’à périndopril tert-butylamine 8 mg et indapamide 2,5 mg ou énalapril 40 mg, en une prise par jour. Seuls 34 % des sujets ont poursuivi le traitement par périndopril tert-butylamine 2 mg/indapamide 0,625 mg (contre 20 % avec l’énalapril 10 mg).

A la fin du traitement, l’IMVG avait diminué de façon significativement plus importante dans le groupe périndopril/indapamide (-10,1 g/m²) que dans le groupe énalapril (-1,1 g/m²) dans la population totale des patients randomisés. La différence de variation de l’IMVG entre les deux groupes était de -8,3 g/m² (IC à 95 % [-11,5 ; -5,0], p < 0,0001).

Un effet plus important sur l’IMVG a été atteint avec des doses de périndopril/indapamide supérieures à celles enregistrées pour 2 mg/0,625 mg et 4 mg/1,25 mg.

Concernant la pression artérielle, les différences moyennes estimées entre les deux groupes dans la population randomisée ont été respectivement de -5,8 mmHg (IC à 95 % [-7,9 ; -3,7], p < 0,0001) pour la pression artérielle systolique et de -2,3 mmHg (IC à 95 % [-3,6 ; -0,9], p = 0,0004) pour la pression artérielle diastolique, en faveur du groupe périndopril/indapamide.

Liés au périndopril :

Le périndopril est actif à tous les stades de l’hypertension artérielle : légère à modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L’activité antihypertensive est maximale entre 4 et 6 heures après une prise unique et se prolonge pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l’enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se situe aux environs de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la pression artérielle est normalisée au bout d’un mois de traitement, et se maintient sans échappement.

L’arrêt du traitement ne s’accompagne pas d’effet rebond de l’hypertension artérielle.

Le périndopril est pourvu de propriétés vasodilatatrices, restaure l’élasticité des principaux troncs artériels, corrige les modifications histomorphométriques des artères de résistance et réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

En cas de nécessité, l’adjonction d’un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif.

L’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et d’un diurétique thiazidique diminue en outre le risque d’hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Liés à l’indapamide :

L’indapamide, en monothérapie, a un effet antihypertenseur qui se prolonge pendant 24 heures. Cet effet apparaît à des doses où ses propriétés diurétiques sont minimes.

Son activité antihypertensive est proportionnelle à une amélioration de la compliance artérielle et à une diminution des résistances vasculaires périphériques totale et artériolaire.

L’indapamide réduit l’hypertrophie ventriculaire gauche.

Il existe un plateau de l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et apparentés au-delà d’une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d’augmenter. En cas d’inefficacité du traitement, la dose ne doit pas être augmentée.

En outre, il a été démontré, à court, moyen et long terme chez les patients hypertendus, que l’indapamide :

· respecte le métabolisme lipidique : triglycérides, LDL-cholestérol et HDL-cholestérol,

· respecte le métabolisme glucidique, même chez les patients hypertendus diabétiques.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] et VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension a été observée.

Ces résultats sont également applicables aux autres inhibiteurs de l’ECA et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par inhibiteur de l’ECA ou antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo, et des événements indésirables et des événements indésirables graves d’intérêt (hyperkaliémie, hypotension et insuffisance rénale) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Utilisation pédiatrique

Aucune donnée d’utilisation du périndopril/indapamide chez les enfants n’est disponible.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Liées à périndopril/indapamide 4 mg/1,25 mg :

La co-administration de périndopril et d’indapamide ne modifie pas leurs paramètres pharmacocinétiques par rapport à leur administration séparée.

Liées au périndopril :

Absorption et biodisponibilité

Après administration orale, l’absorption de périndopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 1 heure. La demi-vie plasmatique du périndopril est de 1 heure.

La prise d’aliments diminuant la transformation en périndoprilate, et donc sa biodisponibilité, le sel de périndopril tert-butylamine doit être administré par voie orale, en une prise quotidienne unique le matin avant le repas.

Distribution

Le volume de distribution est d’environ 0,2 L/kg pour la forme libre du périndoprilate. La liaison du périndoprilate aux protéines plasmatiques est de 20 %, principalement à l’enzyme de conversion de l’angiotensine, mais est concentration-dépendante.

Biotransformation

Le périndopril est une prodrogue. La biodisponibilité du périndoprilate, le métabolite actif, est de 27 %. En plus du périndoprilate actif, le périndopril produit cinq métabolites, tous inactifs. Le pic de concentration plasmatique du périndoprilate est atteint en 3 à 4 heures.

Elimination

Le périndoprilate est éliminé par voie urinaire et la demi-vie terminale de la fraction libre est d’environ 17 heures, permettant d’obtenir un état d’équilibre en 4 jours.

Linéarité/non-linéarité

Il a été démontré une relation linéaire entre la dose de périndopril et son exposition plasmatique.

Populations particulières

Personnes âgées :

L’élimination du périndoprilate est diminuée chez les personnes âgées, ainsi que chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou rénale.

Insuffisants rénaux :

Une adaptation posologique en cas d’insuffisance rénale est souhaitable en fonction du degré d’altération (clairance de la créatinine).

En cas de dialyse :

La clairance de dialyse du périndoprilate est de 70 mL/min.

Cirrhose :

Les cinétiques de périndopril sont modifiées chez les patients cirrhotiques : la clairance hépatique de la molécule-mère est réduite de moitié. Cependant, la quantité de périndoprilate formée n’est pas diminuée et, par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Liées à l’indapamide :

Absorption

L’indapamide est rapidement et totalement absorbé par le tractus digestif.

Le pic plasmatique maximal est atteint chez l’Homme environ une heure après l’administration orale du produit.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 79 %.

Biotransformation et élimination

La demi-vie d’élimination est comprise entre 14 et 24 heures (en moyenne 18 heures). Les administrations répétées ne provoquent pas d’accumulation. L’élimination est essentiellement urinaire (70 % de la dose) et fécale (22 %) sous forme de métabolites inactifs.

Populations particulières

Insuffisants rénaux :

Les paramètres pharmacocinétiques sont inchangés chez les patients présentant une insuffisance rénale.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le périndopril/indapamide a une toxicité légèrement plus élevée que celle de ses composants. Les manifestations rénales ne paraissent pas potentialisées chez le rat. Cependant, l’association produit une toxicité gastro-intestinale chez le chien et une toxicité maternelle chez le rat sans effet tératogène.

Néanmoins, ces effets indésirables se manifestent à des niveaux de dose correspondant à une marge de sécurité très marquée par rapport aux doses thérapeutiques utilisées.

Liées au périndopril :

Dans les études de toxicité chronique par voie orale (rats et singes), l’organe cible est le rein, avec des dommages réversibles.

Aucune mutagénicité n’a été observée dans les études in vitro ou in vivo.

Les études de toxicologie de la reproduction (rats, souris, lapins et singes) n’ont montré aucun signe d’embryotoxicité ou de tératogénicité.

Cependant, il a été démontré que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, en tant que classe, induisent des effets indésirables sur le développement fœtal tardif, entraînant la mort fœtale et des effets congénitaux chez les rongeurs et les lapins : des lésions rénales et une augmentation de la mortalité péri et postnatale ont été observées. La fertilité n’a été altérée ni chez les rats mâles ni chez les rats femelles.

Aucune cancérogénicité n’a été observée dans les études à long terme chez les rats et les souris.

Liées à l’indapamide :

Les plus fortes doses administrées par voie orale à différentes espèces animales (40 à 8 000 fois la dose thérapeutique) ont révélé une exacerbation des propriétés diurétiques de l’indapamide. Les principaux symptômes d’intoxication au cours des études de toxicité aiguë avec l’indapamide administré par voie intraveineuse ou intrapéritonéale étaient liés à l’action pharmacologique de l’indapamide, à savoir bradypnée et vasodilatation périphérique.

Les études de toxicologie de la reproduction n’ont montré aucune embryotoxicité ou tératogénicité et la fertilité n’a pas été altérée.

L’indapamide a été testé négatif en ce qui concerne les propriétés mutagènes et cancérigènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Cellulose microcristalline, lactose monohydraté, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

PERINDOPRIL/INDAPAMIDE ZENTIVA 4 mg/1,25 mg, comprimé sécable est conditionné sous plaquettes blanches (OPA/Aluminium). Boîte de 10, 20, 30 ou 90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 329 3 4 : 10 comprimés sous plaquette(s) (OPA/Aluminium).

· 34009 302 329 4 1 : 20 comprimés sous plaquette(s) (OPA/Aluminium).

· 34009 302 329 6 5 : 30 comprimés sous plaquette(s) (OPA/Aluminium).

· 34009 302 329 7 2 : 90 comprimés sous plaquette(s) (OPA/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I