OESCLIM 37,5 microgrammes/24 heures (7,5 mg/16,5 cm2), dispositif transdermique

CIS 65708335

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ANSM - Mis à jour le : 02/11/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OESCLIM 37,5 microgrammes/24 heures (7,5 mg/16,5 cm²), dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Estradiol hémihydraté............................................................................................................ 7,5 mg

Pour un dispositif transdermique de 16,5 cm²

Un dispositif transdermique libère 37,5 microgrammes d'estradiol hémihydraté par 24 heures.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Dispositif transdermique.

Dispositif transdermique composé d'une matrice polymérique auto-adhésive contenant de l’estradiol hémihydraté, enduite sur un support mousse rectangulaire à angles arrondis. La face adhésive est recouverte d'un feuillet de protection transparent.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées, dont les dernières règles datent d’au moins 6 mois (pour les ménopauses naturelles).

L’expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Appliquer OESCLIM deux fois par semaine, c'est-à-dire renouveler le dispositif transdermique tous les 3 ou 4 jours.

Pour débuter ou poursuivre un traitement dans l'indication des symptômes post-ménopausiques, la dose minimale efficace doit être utilisée pendant la plus courte durée possible (voir rubrique 4.4).

Ainsi, la posologie usuelle recommandée pour débuter le traitement est d’un dispositif d’OESCLIM 37,5 microgrammes/24 heures deux fois par semaine.

En fonction de l'évolution clinique, la posologie doit être adaptée aux besoins individuels :

· si la dose choisie n'a pas corrigé les signes et symptômes de déficit estrogénique, un dosage plus fort doit être administré,

· l'apparition d'une sensation de tension des seins, de métrorragies, de rétention d’eau ou ballonnements (persistant pendant plus de 6 semaines) ou d'une irritabilité indique en général que la dose est trop élevée et doit être modifiée.

OESCLIM 37,5 microgrammes/24 heures peut être utilisé selon le schéma thérapeutique :

· Cyclique (discontinu) pendant 24 à 28 jours, suivis d'un intervalle libre de tout traitement de 2 à 7 jours. Durant cet intervalle, des hémorragies de privation peuvent apparaître.

· Continu, sans aucune période d'arrêt du traitement.

Un traitement continu, non cyclique, peut être indiqué dans le cas où les symptômes de déficit estrogénique se manifestent à nouveau fortement au cours de l'intervalle libre.

S’il s’agit d’une prescription chez une femme ne prenant pas de THS ou d’un relais d’un THS combiné continu, le traitement peut être commencé n’importe quel jour.

Par contre, si le traitement préalable est un THS séquentiel, le cycle de traitement en cours doit être terminé avant de commencer un traitement par OESCLIM 37,5 microgrammes/24 heures.

Chez les femmes non hystérectomisées, un progestatif doit être ajouté au moins 12 à 14 jours par cycle pour s'opposer au développement d'une hyperplasie endométriale induite par l'estrogène.

Le traitement séquentiel par des progestatifs doit se faire selon le schéma suivant :

Si OESCLIM est administré de façon cyclique (discontinue), le progestatif sera administré durant au moins les 12 à 14 derniers jours du traitement par l'estradiol. Ainsi, il n'y aura aucune administration hormonale pendant l'intervalle libre de chaque cycle.

Si OESCLIM est administré de façon continue (traitement continu séquentiel), il est recommandé de prendre le progestatif durant au moins 12 à 14 jours chaque mois.

Dans les deux cas, des hémorragies de privation peuvent apparaître après l'arrêt du traitement par le progestatif.

Chez les femmes hystérectomisées, il n'est pas recommandé d'associer un progestatif sauf en cas d'antécédent d'endométriose connue.

Mode d’administration

OESCLIM est un dispositif transdermique composé d'une matrice polymérique auto-adhésive contenant du 17β-estradiol, enduite sur un support mousse rectangulaire à angles arrondis. La face adhésive est recouverte d'un feuillet de protection transparent.

Une fois le feuillet de protection détaché, OESCLIM doit immédiatement être appliqué sur la fesse, le tronc ou le haut du bras ou de la cuisse à un endroit ne présentant pas de plis importants et qui ne soit pas le siège de frottements vestimentaires.

La peau doit être sèche, ne doit pas être irritée ou traitée par des produits huileux ou gras.

L’estradiol étant dégradé par les rayons ultraviolets, le dispositif transdermique ne doit pas être exposé directement au soleil.

OESCLIM ne doit pas être appliqué sur les seins. Il est recommandé de ne pas l'appliquer 2 fois de suite au même endroit.

Il est possible de se doucher ou de prendre un bain tout en gardant le dispositif transdermique.

Dans le cas d'un décollement du dispositif transdermique (eau très chaude, hypersudation, frottement anormal de vêtements), il est recommandé de le replacer sur la peau sèche. Si cela n'est pas possible, utilisez un dispositif transdermique neuf qui sera retiré à la date initialement prévue. Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif transdermique conformément au schéma thérapeutique initial.

En cas d’oubli de remplacement d’OESCLIM 37,5 microgrammes/24 heures, un nouveau dispositif transdermique doit être appliqué dès que possible. Reprendre ensuite le rythme de changement du dispositif transdermique conformément au schéma thérapeutique initial. L'oubli de l’application d’un patch peut favoriser la récurrence des symptômes et la survenue de saignements et de spottings.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein.

· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple : cancer de l'endomètre).

· Hémorragie génitale non diagnostiquée.

· Hyperplasie endométriale non traitée.

· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).

· Troubles thrombophiliques connus (exemple : déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine) (voir rubrique 4.4).

· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple : angor, infarctus du myocarde).

· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques.

· Porphyrie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Dans l’indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.

Les preuves de l’existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen clinique et surveillance

Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d’effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d’emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées du type d’anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu’une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.

Les femmes doivent être informées qu’OESCLIM 37,5 microgrammes/24 heures n’est pas un contraceptif et ne restaure pas la fertilité.

Conditions nécessitant une surveillance

Si l’une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s’est aggravée au cours d’une grossesse ou d’un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée et le rapport bénéfice/risque du THS réévalué individuellement. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s’aggraver au cours du traitement par OESCLIM 37,5 microgrammes/24 heures, en particulier :

· léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,

· présence de facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous),

· facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d’hérédité pour le cancer du sein,

· hypertension artérielle,

· troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),

· diabète avec ou sans atteinte vasculaire,

· lithiase biliaire,

· migraines ou céphalées sévères,

· lupus érythémateux disséminé,

· antécédent d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),

· épilepsie,

· asthme,

· otospongiose.

Allergie de contact

Comme avec toute formulation locale, bien que cela soit extrêmement rare, une sensibilisation de contact peut survenir. Les femmes qui présentent une sensibilisation de contact à l’un des composants du patch doivent être averties qu’une réaction sévère d’hypersensibilité peut survenir si l’exposition au produit responsable est maintenue.

Arrêt immédiat du traitement

Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d’une contre-indication ou dans les cas suivants :

· ictère ou altération de la fonction hépatique,

· augmentation significative de la pression artérielle,

· céphalées de type migraine inhabituelle,

· grossesse.

Hyperplasie endométriale et cancer de l’endomètre

Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre augmente en cas d’administration prolongée d’estrogènes seuls. Le risque de cancer de l’endomètre est de 2 à 12 fois supérieur comparé aux femmes ne prenant pas d’estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d’estrogènes utilisée (voir rubrique 4.8).

Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Chez les femmes non hystérectomisées, l’association d’un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d’un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l’augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS.

Des métrorragies et des “spottings” peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l’arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d’éliminer une pathologie maligne.

La stimulation par les estrogènes peut conduire à une transformation maligne ou prémaligne des foyers résiduels d'endométriose. L'association d'un progestatif à l'estrogène doit être envisagée en cas de foyers résiduels d'endométriose chez les femmes qui ont subi une hystérectomie suite à une endométriose.

Cancer du sein

L’ensemble des données disponibles montre un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estro-progestatif, ou chez celles prenant un THS à base d’estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.

Traitement estro-progestatif combiné

· L’essai randomisé contrôlé versus placebo Women’s Health Initiative study (WHI) et une méta-analyse des études épidémiologiques prospectives montrent tous deux une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estro-progestatif combiné, apparaissant au bout d’environ 3 (1-4) ans de traitement (voir rubrique 4.8).

Traitement par des estrogènes seuls

· L’étude WHI n’a pas montré d’augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls comme THS. Les études observationnelles ont généralement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, ce risque étant plus faible que chez les utilisatrices d’association estrogènes-progestatifs (voir rubrique 4.8).

Les résultats d’une importante méta-analyse ont montré qu’après avoir arrêté le traitement, le risque additionnel diminue dans le temps et la durée nécessaire pour qu’il revienne à la normale dépend de la durée de la prise du THS. Lorsqu’un THS a été suivi pendant plus de 5 ans, le risque peut perdurer 10 ans ou plus.

Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.

Accidents thrombo-emboliques veineux

Le THS est associé à un risque 1,3 à 3 fois plus élevé d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique 4.8).

Les patientes présentant une thrombophilie connue ont un risque accru d’accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque reconnus d’accidents thrombo-emboliques veineux sont : utilisation d’estrogènes, âge, chirurgie importante, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED), cancer. En revanche, il n’existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-emboliques veineux.

Afin de prévenir tout risque thrombo-embolique veineux post-opératoire, les mesures prophylactiques habituelles doivent être strictement appliquées. En cas d’immobilisation prolongée suite à une intervention chirurgicale programmée, une interruption provisoire du traitement 4 à 6 semaines avant l’intervention est recommandée. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.

Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés, tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est sévère (par exemple déficits en antithrombine, en protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.

Chez les femmes suivant déjà un traitement à long terme par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d’un THS doit être évalué avec précaution.

La survenue d’un accident thrombo-embolique impose l’arrêt du THS. Les patientes devront être informées de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d’une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée.

Maladie coronarienne

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association d’estro-progestatifs ou par des estrogènes seuls.

Traitement par une association estro-progestative

Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d’un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l’association estro-progestative est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l’âge.

Traitement par des estrogènes seuls

Les études randomisées contrôlées n’ont pas mis en évidence d’augmentation du risque de maladie coronarienne chez les femmes hystérectomisées utilisant des estrogènes seuls.

Accidents vasculaires cérébraux

Une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque d’accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d’estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d’accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d’un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique 4.8).

Cancer de l’ovaire

Le cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques provenant d'une importante méta-analyse suggèrent une légère augmentation du risque chez les femmes prenant un THS par oestrogènes seuls ou par une combinaison d'oestrogènes et de progestatifs, qui apparaît dans les cinq ans suivant le début de l'utilisation du produit et diminue progressivement après l'arrêt du traitement.

D'autres études, y compris l'essai WHI (Women's Health Initiative), suggèrent qu'un risque similaire ou légèrement inférieur peut être associé avec une utilisation à long terme de THS combinés (voir rubrique 4.8).

Autres précautions d’emploi

Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.

Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être surveillées pendant le traitement hormonal substitutif. De rares cas d’augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.

La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patientes recevant un traitement substitutif par hormones thyroïdiennes lors d’un traitement par estrogènes (voir rubrique 4.5).

Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurées par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l’augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d’autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés, entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.

D’autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

Les estrogènes peuvent déclencher ou amplifier les symptômes d’un angio-œdème, notamment chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire.

L’utilisation de THS n’améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

Le métabolisme des estrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymes du cytochrome P450 comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, oxcarbazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.

Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes.

Cliniquement, l'augmentation du métabolisme des estrogènes peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.

L'administration transcutanée évite l'effet de premier passage hépatique, par conséquent le métabolisme des estrogènes administrés par cette voie peut être moins affecté par les inducteurs enzymatiques que par voie orale.

Une surveillance et une adaptation éventuelle de la posologie du THS sont recommandées pendant le traitement par inducteur enzymatique et après son arrêt.

La prise d’estrogènes peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites de la normale.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

OESCLIM n'a pas d'indication au cours de la grossesse.

La découverte d'une grossesse au cours du traitement par OESCLIM 37,5 microgrammes/24 heures, impose l'arrêt immédiat du traitement.

A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des doses thérapeutiques d'estrogènes.

Allaitement

OESCLIM n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

OESCLIM n’a aucun effet connu sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Dans les études cliniques et pharmacologiques, les événements indésirables suivants sont survenus chez plus de 10 % des patientes traitées par OESCLIM :

· Réaction au site d'application avec une incidence de 32 %, considérée comme sévère par seulement 4 % des patientes, modérée par 19 % et légère (rougeur ou démangeaisons) par 77 %.

· Symptômes d'hyperestrogénie incluant tension mammaire avec une incidence de 22 % (considérée comme légère chez 45 % des patientes, modérée chez 50 % et sévère chez 5 %) et métrorragies avec une incidence de 24,6 %.

Le tableau ci-après mentionne l’incidence des effets indésirables rapportés chez les utilisatrices de THS selon la classification MedDRA par systèmes d’organes (SOC).

a Risque de cancer du sein

· Une augmentation jusqu’à 2 fois du risque de cancer du sein a été rapportée chez les femmes ayant pris une association estro-progestative pendant plus de 5 ans.

· L’augmentation du risque est plus faible chez les utilisatrices d'estrogènes seuls comparativement aux utilisatrices d’associations estro-progestatives.

· Le niveau de risque est dépendant de la durée du traitement (voir rubrique 4.4).

· Les estimations du risque absolu basées sur les résultats du plus large essai randomisé contrôlé versus placebo (étude WHI) et de la plus large méta-analyse des études épidémiologiques prospectives sont présentées ci-après.

Plus importante méta-analyse d’études épidémiologiques prospectives

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 5 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’Union européenne (UE), le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Estimation du risque additionnel de cancer du sein après 10 ans de traitement chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

*Issu des taux d’incidence de base en Angleterre en 2015 chez des femmes ayant un IMC de 27 (kg/m²)

Remarque : étant donné que l’incidence de base du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein variera proportionnellement.

Etude WHI aux Etats-Unis – Risque additionnel de cancer du sein sur 5 ans de traitement

#Lorsque l’analyse était limitée aux femmes n’ayant pas utilisé de THS avant l’étude, il n’était pas observé d’augmentation du risque au cours de 5 premières années de traitement : après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non utilisatrices.

*Etude WHI chez les femmes hystérectomisées n’ayant pas montré d’augmentation du risque de cancer du sein.

b Risque de cancer de l’endomètre

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 pour 1000 femmes ayant un utérus intact et n’utilisant pas de THS.

Chez les femmes ayant un utérus intact, l’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls n’est pas recommandée en raison de l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

Dans les études épidémiologiques, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dépendait de la durée de traitement à base d’estrogènes seuls et de la dose d’estrogène et variait entre 5 et 55 cas supplémentaires diagnostiqués pour 1000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif au traitement par estrogènes seuls pendant au moins 12 jours par cycle permet de prévenir l’augmentation du risque. Dans l’étude MWS, l’utilisation pendant 5 ans d’un THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8 – 1,2)).

c Risque de cancer ovarien

L’utilisation d’un THS par estrogènes seuls ou par une combinaison d’estrogènes et de progestatifs a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien diagnostiqué (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse portant sur 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer ovarien chez les femmes prenant actuellement un THS par rapport aux femmes n’en ayant jamais pris (RR 1.43, IC 95% 1.31-1.56). Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans, prendre un THS pendant cinq ans entraîne l’apparition d’un cas supplémentaire pour 2000 utilisatrices. Chez les femmes âgées entre 50 et 54 ans qui ne prennent pas de THS, un diagnostic de cancer ovarien sera posé chez environ 2 femmes sur 2000 sur une période de cinq ans.

d Risque d’accident thromboembolique veineux

Le THS est associé à une augmentation de 1,3 à 3 fois du risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux, c'est-à-dire thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d’un tel événement est plus élevée au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés ci-après :

Etudes WHI – Risque supplémentaire d’accident thromboembolique veineux sur 5 ans de traitement

*Etude chez les femmes hystérectomisées

e Risque de maladie coronarienne

Le risque de maladie coronarienne est légèrement augmenté chez les utilisatrices de THS estro-progestatifs au-delà de 60 ans (voir rubrique 4.4).

f Risque d’accident vasculaire cérébral ischémique

L’utilisation d’un THS à base d’estrogènes seuls ou d’une association estro-progestative est associée à une augmentation jusqu’à 1,5 fois du risque relatif d’AVC ischémique. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté lors de l’utilisation d’un THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ni de la durée du traitement, mais comme le risque de base est fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique 4.4).

Etudes WHI combinées – Risque additionnel d’AVC* sur 5 ans de traitement

* il n’a pas été fait de distinction entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

D’autres effets indésirables ont été rapportés lors de l’association avec un traitement estro-progestatif:

· Troubles cutanés ou sous-cutanés : chloasma, érythème polymorphe,

· Purpura vasculaire.

· Démence probable au-delà de l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Le risque de surdosage lors d’une administration transdermique est peu probable.

Nausées, vomissements, somnolence, sensations vertigineuses, saignements intercurrents, sensation de tension mammaire, gonflement abdomino-pelvien, anxiété et irritabilité peuvent survenir chez certaines femmes. Il n’existe pas d’antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.

En cas de surdosage, les dispositifs transdermiques doivent être retirés. Ceci est également applicable dans le cas d’une utilisation non-indiquée chez l’enfant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ESTROGENES (G : appareil génito-urinaire et homones sexuelles), code ATC : G03CA03.

Estrogène naturel par voie transdermique.

Le principe actif, 17 β-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.

Soulagement des symptômes liés au déficit estrogénique

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été obtenu dès les premières semaines de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La principale source d’estrogènes chez les femmes adultes ayant un cycle normal est le follicule ovarien. A la ménopause, la sécrétion hormonale ovarienne est épuisée conduisant à un déficit marqué en estradiol circulant, alors que l’androstènedione circulant est transformé par les cellules adipeuses en estrone, un estrogène moins puissant que l'estradiol. Ainsi, l'estrone et la forme conjuguée, le sulfate d’estrone, sont les estrogènes circulants les plus abondants chez les femmes ménopausées.

La substance active dans le système transdermique d'estradiol est le 17β-estradiol (estradiol) sous forme hémihydratée, qui est identique à l'estradiol ovarien humain. Les données pharmacocinétiques des différents dosages du système transdermique d'estradiol ont été obtenues au cours d’études réalisées chez des femmes ménopausées en bonne santé.

Absorption

Lors de l’utilisation des systèmes transdermiques d'estradiol, l'estradiol est absorbé dans le corps par la peau. Environ 24 heures après l'application des dosages à 25 µg/24 heures et 50 µg/24 heures, les concentrations sériques d’estradiol atteignent des pics moyens respectifs de 40 et 72 pg / ml. Les concentrations plasmatiques diminuent ensuite très lentement. Les paramètres pharmacocinétiques du système transdermique au dosage de 50 µg/24 heures, calculées à partir de plusieurs études sont fournis dans le tableau ci-dessous :

Sont présentées les valeurs moyennes de la valeur arithmétique et de l’écart-type (entre crochets) de 4-5 études.

Aucune accumulation du produit n’a été observée après 3 semaines d’applications répétées.

Distribution

Les estrogènes peuvent être retrouvés sous forme liée ou non liée. Environ 98 - 99% de la dose d'estradiol se lie aux protéines plasmatiques, dont environ 30-52% à l'albumine et environ 46 à 69% à la sex-hormone binding globulin (SHBG).

Biotransformation

Les principaux métabolites non conjugués et conjugués d'estradiol sont respectivement l’estrone et le sulfate d'estrone. Ces métabolites peuvent contribuer à l'activité des estrogènes, soit directement, soit après transformation en estradiol. Le sulfate d'estrone peut subir un cycle entéro-hépatique.

Etant donné que l’estradiol absorbé par voie transdermique ne subit pas de premier passage hépatique, le rapport des concentrations plasmatiques entre l’estradiol et l’un ou l’autre de ses métabolites principaux, l'estrone ou le sulfate d’estrone, est plus proche de celui observé chez les femmes pré ménopausées que lorsqu'il est administré par voie orale.

Le rapport moyen E2/E1 (estradiol/estrone) lors de l'utilisation des dispositifs transdermiques d'estradiol est celui observé chez la femme avant la ménopause (voisin de 1).

Élimination

L’estradiol est majoritairement éliminé par voie urinaire. Dans l'urine, les principaux métabolites sont les glucuronates de l'estrone et de l'estradiol. Lorsque le dispositif transdermique est retiré 72 heures après l'application, la concentration plasmatique d'estradiol revient à l’état basal au bout d'environ 8 à 24 heures.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de l’estradiol (corrigée par rapport à l’état basal) est proportionnelle aux surfaces appliquées des systèmes transdermiques.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Il n’y a pas de données de sécurité préclinique pertinentes pour les médecins dans la population cible qui sont complémentaires à celles qui figurent déjà dans d’autres rubriques du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).

Au cours d'études de tolérance cutanée chez le lapin, espèce particulièrement sensible, le dispositif transdermique s'est révélé légèrement irritant lors d'applications locales pendant une période variant entre 4 jours et 4 semaines. Aucun pouvoir sensibilisant n'a été observé après les applications locales chez le cobaye.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Composition de la matrice adhésive

Poly(éthylène-acétate de vinyle) (EVA) haute et basse viscosité, éthylcellulose, octyldodécanol, dipropylèneglycol.

Composition du film de protection

Mousse beige : poly(éthylène-acétate de vinyle).

Film protecteur : polyester silicone.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas + 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Sachet (papier/aluminium) contenant chacun 1 dispositif transdermique dans des boîtes de 1, 2, 4, 6, 8, 9, 18 ou 24 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les dispositifs transdermiques non utilisés ne doivent pas être jetés au tout à l’égout ou avec les ordures ménagères. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur ou rapporté à la pharmacie.

Après utilisation, le dispositif transdermique contient encore des quantités non négligeables de substance active. Ces substances actives hormonales peuvent avoir des effets néfastes si elles atteignent le milieu aquatique. Par conséquent, le dispositif transdermique usagé doit être plié en deux de sorte que les côtés adhésifs collent ensemble et ensuite jeté avec soin. Il ne doit pas être jeté dans les toilettes, ni dans le tout à l’égout.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN MEDICAL SAS

40-44 RUE WASHINGTON

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 344 664-72 : dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 1 sachet

· 34009 344 678-82 : dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 2 sachets

· 34009 344 665-33 : dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 4 sachets

· 34009 344 667-62 : dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 6 sachets

· 34009 344 668-23 : dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 8 sachets

· 34009 344 669-91 : dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 9 sachets

· 34009 344 679-43 : dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 18 sachets

· 34009 344 670-73 : dispositif transdermique en sachet (papier/aluminium). Boîte de 24 sachets

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II.