METHOTREXATE ACCORD 2,5 mg, comprimé

CIS 65854190

Informations à jour au 18 janvier 2022.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 18/01/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

METHOTREXATE ACCORD 2,5 mg, comprimé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Méthotrexate........................................................................................................................ 2,5 mg

Pour un comprimé.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé contient 12,5 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé.

Comprimé non pelliculé biconvexe, circulaire, jaune, mesurant 4,50 mm ± 0,20 mm de diamètre, lisse sur les deux faces.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

METHOTREXATE ACCORD est indiqué dans :

· Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active chez les patients adultes.

· Le traitement des formes sévères de psoriasis vulgaris, en particulier la forme en plaques, qui ne peut pas être traité de façon adéquate avec un traitement classique, et l’arthrite psoriasique active chez l’adulte

· Le traitement d’entretien dans la leucémie lymphoblastique aigüe (LLA) chez l’adulte, les adolescents et les enfants âgés d’au moins 3 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin ayant de l’expertise dans l’utilisation du méthotrexate et une compréhension exhaustive des risques du traitement par méthotrexate.

Posologie

Maladies rhumatismales et dermatologiques

Le prescripteur doit s’assurer que le patient et ses aidants seront capables d’observer le schéma d’administration hebdomadaire.

Le méthotrexate est administré une fois par semaine.

Le patient doit être informé de façon claire que le méthotrexate est à prendre uniquement une fois par semaine.

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l’ordonnance.

La dose et la durée du traitement sont déterminées individuellement en fonction du tableau clinique du patient et de la tolérance au méthotrexate. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, des formes sévères de psoriasis et du rhumatisme psoriasique sévère constitue un traitement à long terme.

La dose hebdomadaire de 25 mg ne doit pas être dépassée. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier une dépression médullaire.

Une supplémentation concomitante en acide folique de 5 mg deux fois par semaine (excepté le jour de prise) est par ailleurs indiquée.

Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg à 15 mg de méthotrexate une fois par semaine. En fonction de l’activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée progressivement de 2,5 mg par semaine.

La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ.

Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la dose doit être progressivement réduite à la plus faible dose d’entretien efficace.

Les symptômes peuvent réapparaître après l’arrêt du traitement.

Posologie chez les adultes atteints de formes sévères de psoriasis et chez les adultes atteints de rhumatisme psoriasique

Il est recommandé d’administrer une dose test de 2,5 à 5 mg une semaine avant le début du traitement afin de détecter précocement d’éventuels effets indésirables. Si, une semaine plus tard, les tests de laboratoire appropriés sont normaux, le traitement peut être instauré. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine. La dose doit être augmentée progressivement, mais elle ne doit pas, en règle générale, dépasser la dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. La dose habituelle est de 10 mg à 25 mg en une prise par semaine. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier une dépression médullaire. La réponse au traitement peut généralement être attendue après 4 à 8 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la dose doit être progressivement réduite à la plus faible dose d’entretien efficace.

Oncologie

Posologie dans le cadre de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)

Le méthotrexate à faible dose est utilisé dans le traitement d’entretien de la LAL chez TOUS les enfants âgés de 3 ans et plus, les adolescents et les adultes, dans le cadre de protocoles complexes en association à d’autres médicaments cytostatiques. Le traitement doit suivre les protocoles thérapeutiques actuels.

Les doses uniques généralement acceptées se situent dans la fourchette de 20 à 40 mg/m² de surface corporelle, une fois par semaine.

Si le méthotrexate est administré en association avec des chimiothérapies, la posologie doit tenir compte de l’accumulation des toxicités des autres composants du médicament.

Des doses supérieures doivent être administrées par voie parentérale.

Population pédiatrique

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit adhérer aux protocoles thérapeutiques actuellement publiés pour les enfants (voir rubrique 4.4).

Les posologies sont généralement basées sur la surface corporelle du patient et le traitement d’entretien de longue durée.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4). La dose doit être ajustée comme suit pour les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de psoriasis ou d’arthrite psoriasique. Pour l’indication en oncologie, les recommandations des protocoles publiés doivent également s'appliquer :

Insuffisance hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec la plus grande prudence, voire évité, chez les patients présentant ou ayant présenté une maladie hépatique, en particulier si elle est liée à l’alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué si les taux de bilirubine sont > 5 mg/dl (85,5 μmol/l) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

Une utilisation chez des enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée compte tenu de l’insuffisance des données disponibles concernant l’efficacité et la sécurité pour ce groupe de patients.

Personnes âgées

Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients âgés (65 ans et plus) en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale, ainsi que de la diminution des réserves en acide folique liées au vieillissement. En outre, il est recommandé de surveiller étroitement les patients afin de détecter tout signe précoce éventuel de toxicité (voir rubriques 4.4, 4.5, 4.8 et 5.2).

Patients présentant des accumulations pathologiques de liquide (épanchement pleural, ascite)

La demi-vie du méthotrexate peut être prolongée jusqu’à 4 fois chez les patients qui présentent des accumulations pathologiques de liquide, une réduction de dose ou, dans certains cas, l’arrêt de l’administration de méthotrexate peuvent donc s’avérer nécessaires (voir rubriques 4.4 et 5.2). La diminution de la dose doit être décidée au cas par cas.

Mode d’administration

Voie orale

Ce médicament peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique (taux de bilirubine supérieurs à 5 mg/dl [85,5 μmol/l], voir rubrique 4.2).

· Abus d’alcool.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, voir rubrique 4.2).

· Anomalies sanguines préexistantes, telles qu’une hypoplasie de la moelle osseuse, une leucopénie, une thrombopénie ou une anémie importante.

· Immunodéficience.

· Infections sévères, aiguës ou chroniques, telles que la tuberculose et l’infection par le VIH.

· Stomatite, ulcères de la cavité buccale et ulcères gastro-intestinaux actifs connus.

· Allaitement (voir rubrique 4.6).

· Vaccination concomitante avec des vaccins vivants.

Également pour des indications non oncologiques :

· Grossesse (voir rubrique 4.6)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Le prescripteur doit préciser le jour de la prise sur l'ordonnance.

Le prescripteur doit s’assurer que les patients comprennent bien que le METHOTREXATE ACCORD (méthotrexate) doit être pris uniquement une fois par semaine. Les patients doivent être informés de l’importance de respecter les prises hebdomadaires uniques.

Les patients doivent faire l’objet d'une surveillance appropriée pendant le traitement afin de détecter et d’évaluer dans un laps de temps minimal les signes d’éventuels effets toxiques ou réactions indésirables.

Par conséquent, le méthotrexate doit être administré exclusivement par un médecin ou sous la supervision d’un médecin ayant une connaissance et une expérience suffisantes des traitements par antimétabolites.

Un suivi particulièrement étroit du patient est indiqué à la suite d’une radiothérapie (notamment du bassin), d’une altération fonctionnelle du système hématopoïétique (par exemple, après une radiothérapie ou une chimiothérapie), d’une dégradation de l’état général et chez les personnes âgées et les très jeunes enfants. En raison du risque de réactions toxiques sévères, voire fatales, les patients doivent être clairement informés par le médecin traitant des risques encourus (y compris des signes et symptômes précoces de toxicité) et des mesures de sécurité recommandées. Les patients doivent être informés de la nécessité d’avertir immédiatement leur médecin en cas de symptômes de surdosage, ainsi que du suivi ultérieur nécessaire des symptômes de surdosage (incluant des analyses de laboratoire régulières).

Des doses supérieures à 20 mg (10 ml) par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier une dépression médullaire.

Compte tenu de l’excrétion retardée du méthotrexate chez les patients présentant une insuffisance rénale, ceux-ci doivent être traités avec une prudence toute particulière et uniquement avec de faibles doses de méthotrexate (voir rubrique 4.2). Le méthotrexate doit être utilisé avec beaucoup de précautions, voire évité, chez les patients présentant une maladie hépatique particulièrement grave, notamment si celle-ci est/a été causée par l’alcool.

Fertilité

Il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une altération de la fertilité, une oligospermie, un dysfonctionnement du cycle menstruel et une aménorrhée chez les humains, pendant le traitement et durant une brève période après l’arrêt de celui-ci, affectant la spermatogenèse et l’ovogenèse durant la période de son administration – effets qui semblent être réversibles après l’interruption du traitement.

Tératogénicité - Risque inhérent à la reproduction

Le méthotrexate provoque une toxicité embryonnaire, des avortements et des anomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les effets potentiels sur la reproduction, les fausses couches et les malformations congénitales doivent être abordés avec les patientes en âge de procréer (voir rubrique 4.6).

Pour des indications non oncologiques, l’absence de grossesse doit être confirmée avant d’utiliser METHOTREXATE ACCORD. Si des femmes en âge de maturité sexuelle sont traitées, une méthode de contraception efficace durant le traitement et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement doit être utilisée.

Pour des conseils sur les méthodes contraceptives masculines, voir rubrique 4.6.

Examens et mesures de sécurité recommandés

Avant l’instauration du traitement ou lors de la reprise du traitement après une période de repos

Il convient d’effectuer un examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et la numération plaquettaire, un dosage des enzymes hépatiques, de la bilirubine, de l’albumine sérique, une radiographie du thorax et des tests de la fonction rénale. Si la situation clinique l’indique, la tuberculose et les hépatites B et C doivent être écartées.

Pendant le traitement

Les examens ci-dessous doivent être réalisés une fois par semaine au cours des deux premières semaines, puis toutes les deux semaines pendant le mois suivant. Ensuite, en fonction de la numération leucocytaire et de la stabilité du patient, ceux-ci seront effectués au moins une fois par mois durant les six mois qui suivent et au moins tous les trois mois par la suite.

Une fréquence de suivi accrue doit également être envisagée lorsque la dose est augmentée. Les patients âgés, en particulier, doivent être examinés fréquemment afin de détecter les premiers signes de toxicité (voir rubrique 4.2).

· Examen de la bouche et de la gorge à la recherche de modifications des muqueuses.

· Examen hématologique complet comprenant la numération de formule sanguine et la numération plaquettaire. La suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir soudainement et avec des doses apparemment sûres. Toute diminution importante du nombre de leucocytes ou de plaquettes indique que le traitement doit être interrompu immédiatement et qu’un traitement symptomatique approprié doit être administré. Il convient d’encourager les patients à signaler à leur médecin tout signe ou symptôme suggérant une infection. Chez les patients prenant simultanément des médicaments hématotoxiques (par exemple, du léflunomide), la numération sanguine et la numération plaquettaire doivent être étroitement surveillées.

· Tests de la fonction hépatique - Il convient de rester vigilant quant à l’apparition d’une toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être instauré en cas d’anomalies dans les tests de la fonction hépatique ou les biopsies hépatiques. Si de telles anomalies apparaissent au cours du traitement, celui doit être interrompu. Les anomalies hépatiques devraient se normaliser en deux semaines. Le médecin pourra ensuite décider de reprendre ou non le traitement.

Dosage des enzymes hépatiques sériques Des élévations transitoires des transaminases jusqu’à deux à trois fois le niveau normal sont survenues chez 13 à 20 % des patients. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et/ou une diminution de l’albumine sérique peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère. Dans les indications rhumatologiques, aucun élément ne permet d’étayer l’utilisation de biopsies hépatiques pour surveiller l’hépatotoxicité. Chez les patients atteints de psoriasis, la nécessité d’une biopsie hépatique avant et au cours du traitement est controversée.

Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si des tests de la fonction hépatique en série ou des analyses du propeptide du collagène de type III sont appropriés pour détecter une hépatotoxicité. Cette évaluation doit faire la distinction entre les patients sans facteurs de risque et ceux qui en présentent, par exemple une consommation excessive d’alcool antérieure, une élévation persistante des enzymes hépatiques, des antécédents de maladie hépatique, des antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, un diabète, une obésité et une exposition antérieure notable à des médicaments ou des produits chimiques hépatotoxiques ainsi qu’un traitement prolongé par méthotrexate ou une dose cumulée totale de 1,5 g ou plus.

Si l’élévation des enzymes hépatiques persiste, une réduction posologique ou l’arrêt du traitement doivent être envisagés.

En raison des effets potentiellement toxiques du méthotrexate sur le foie, d’autres médicaments hépatotoxiques ne doivent être pris durant le traitement par méthotrexate qu’en cas de nécessité absolue et la consommation d’alcool doit être évitée ou réduite (voir rubrique 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chez les patients prenant de façon concomitante d’autres médicaments hépatotoxiques (par exemple, du léflunomide). Cela doit également être envisagé pendant l’administration concomitante de médicaments hématotoxiques.

Une prudence toute particulière est requise chez les patients atteints de diabète insulinodépendant car, dans certains cas, une cirrhose hépatique s’est développée sans élévation des transaminases au cours du traitement par méthotrexate.

· La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et des analyses urinaires. Si les taux de créatinine sérique sont augmentés, la dose doit être réduite. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, le traitement par méthotrexate ne doit pas être administré (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Le traitement avec des doses modérément élevées ou élevées de méthotrexate ne doit pas être instauré si les valeurs du pH urinaire sont inférieures à 7,0. L’alcalinisation des urines doit être testée à l’aide d’un contrôle périodique du pH (valeur supérieure ou égale à 6,8) pendant au moins les 24 premières heures suivant l’initiation de méthotrexate.

· Examen des voies respiratoires - Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout symptôme suggérant un trouble pulmonaire et procéder, si nécessaire, à des tests de la fonction pulmonaire. Des symptômes pulmonaires (notamment une toux sèche non productive) ou une pneumopathie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate peuvent indiquer des lésions potentiellement dangereuses et nécessitent l’interruption du traitement et une surveillance attentive. Bien que la présentation clinique varie, les patients atteints de maladies induites par le méthotrexate présentent généralement de la fièvre, une toux, des dyspnées ou une hypoxémie. Une radiographie du thorax doit être pratiquée afin d’exclure toute infection. Une pneumopathie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une hyperéosinophilie sanguine, peut se produire, et des décès ont été rapportés. Les patients doivent être informés du risque de pneumopathie et il convient de leur conseiller de contacter immédiatement leur médecin en cas d’apparition de toux ou de dyspnée persistantes.

En outre, des cas d’hémorragie alvéolaire pulmonaire ont été rapportés lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques et apparentées. Cette affection peut également être associée à une vascularite et à d’autres comorbidités. Des examens doivent être rapidement envisagés en cas de suspicion d’hémorragie alvéolaire pulmonaire afin de confirmer le diagnostic.

Le méthotrexate doit être arrêté chez les patients présentant des symptômes pulmonaires et un examen immédiat (incluant une radiographie du thorax) doit être réalisé afin d’exclure une infection ou une tumeur. En cas de suspicion d’une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, un traitement par corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par méthotrexate ne doit pas être repris.

Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l’arrêt du traitement par méthotrexate. Des maladies pulmonaires induites par le méthotrexate, telles qu’une pneumopathie, peuvent survenir de manière aiguë à tout moment du traitement, ne sont pas toujours totalement réversibles et ont déjà été constatées avec toutes les doses (y compris une dose aussi faible que 7,5 mg (3,75 ml)/semaine).

Des infections opportunistes peuvent survenir au cours d’un traitement par méthotrexate, y compris la pneumopathie à Pneumocystis jiroveci, qui peut également avoir une issue fatale. Si un patient développe des symptômes pulmonaires, la possibilité d’une pneumopathie à Pneumocystis jiroveci doit être envisagée.

Une prudence toute particulière est requise chez les patients dont la fonction pulmonaire est altérée.

Une prudence toute particulière est également requise en présence d’infections chroniques latentes (par exemple, herpès zoster, tuberculose, hépatite B ou C) car ces infections peuvent éventuellement être réactivées.

Insuffisance rénale et patients à risque d’insuffisance rénale

Comme le méthotrexate est principalement excrété par voie rénale, une élévation des concentrations sériques pouvant entraîner des effets indésirables sévères peut être attendue en cas d’insuffisance rénale.

Si la fonction rénale est susceptible d'être altérée (par exemple, chez les sujets âgés), un suivi à des intervalles plus courts doit être mis en place. Cela s’applique notamment lorsque des médicaments qui affectent l’élimination du méthotrexate, qui endommagent les reins (par exemple, les AINS) ou qui peuvent éventuellement altérer l’hématopoïèse sont administrés de façon concomitante. Si des facteurs de risque tels que des troubles de la fonction rénale (y compris une légère insuffisance rénale) sont présents, l’administration concomitante d’AINS est déconseillée. Une déshydratation peut également intensifier la toxicité du méthotrexate (voir le suivi de la fonction rénale).

Système immunitaire

En raison de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut altérer la réponse aux vaccinations et affecter les résultats des tests immunologiques. Une vaccination concomitante avec des vaccins vivants doit être évitée.

Lymphomes malins

Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant du méthotrexate à faible dose, auquel cas le traitement doit être interrompu. Si le lymphome ne régresse pas spontanément, un traitement cytotoxique doit être instauré.

Épanchements pleuraux ou ascites

Les épanchements pleuraux et ascites doivent être drainés avant l’instauration du traitement par méthotrexate (voir rubrique 4.2).

Troubles entraînant une déshydratation tels que des vomissements, une diarrhée ou une stomatite

Les troubles entraînant une déshydratation, tels que des vomissements, une diarrhée ou une stomatite, peuvent accroître la toxicité en raison de la concentration élevée du principe actif. Dans ce cas, le traitement par méthotrexate doit être interrompu jusqu’à disparition des symptômes.

Il est important de détecter toute élévation de la concentration du principe actif dans les 48 heures suivant le début du traitement, sinon une intoxication irréversible au méthotrexate pourrait se produire.

Une diarrhée et une stomatite ulcéreuse peuvent indiquer des manifestations toxiques et nécessitent l’arrêt du traitement, sinon une entérite hémorragique et un décès par perforation intestinale pourraient survenir. En cas d’hématémèse, de selles noires ou de sang dans les selles, le traitement doit être interrompu.

Supplémentation en acide folique

En cas d’intoxication aiguë au méthotrexate, les patients peuvent nécessiter un traitement à l’acide folinique. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou de psoriasis, une supplémentation en acide folique ou en acide folinique peut réduire l’intoxication au méthotrexate, notamment les symptômes gastro-intestinaux, la stomatite, l’alopécie et l’élévation des enzymes hépatiques.

Il est recommandé de contrôler les taux de vitamine B12 avant l’instauration d’une supplémentation en acide folique, en particulier chez les adultes de plus de 50 ans, car la prise d’acide folique peut masquer un déficit en vitamine B12.

Produits vitaminiques

Les préparations vitaminiques ou les autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Dermatite et érythème solaire

Une dermatite radio-induite ou un érythème solaire peuvent réapparaître pendant le traitement par méthotrexate (réactions de rappel). Les lésions psoriasiques peuvent s’aggraver en cas d’irradiation aux UV et d’administration concomitante de méthotrexate.

Toxicité cutanée

Réactions dermatologiques sévères, parfois fatales, y compris des nécrolyses épidermiques toxiques (syndrome de Lyell) ou le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées après une ou plusieurs doses de méthotrexate.

Encéphalopathie/Leucoencéphalopathie

Des cas d’encéphalopathie et/ou de leucoencéphalopathie ont été signalés chez des patients cancéreux traités par méthotrexate, il n’est donc pas possible d’exclure la survenue de ces pathologies chez les patients traités pour des indications non oncologiques.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été rapportés chez des patients recevant du méthotrexate, le plus souvent en association avec d’autres médicaments immunosuppresseurs. La LEMP peut être fatale et doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une nouvelle apparition ou une aggravation des symptômes neurologiques.

Les comprimés de METHOTREXATE ACCORD contiennent du lactose. Les patients qui présentent des problèmes héréditaires rares tels qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le risque d’une interaction entre des AINS et le méthotrexate doit être pris en compte chez les patients traités à faibles doses de méthotrexate, notamment en cas d’insuffisance rénale. Si un traitement en association est requis, la numération de formule sanguine et la fonction rénale doivent être surveillées. La prudence est de mise si des AINS et du méthotrexate sont administrés dans les 24 heures. En effet, dans un tel cas, les taux plasmatiques de méthotrexate peuvent augmenter, ce qui peut accroître la toxicité. Des études chez l’animal ont montré que les AINS, y compris l’acide salicylique, réduisaient la sécrétion tubulaire du méthotrexate et augmentaient ses effets toxiques en conséquence. Cependant, lors des études cliniques, lorsque des AINS et de l’acide salicylique étaient administrés de manière adjuvante à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, aucune augmentation des effets indésirables n’était observée. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par ces médicaments peut se poursuivre lors d’un traitement par méthotrexate à faible dose mais uniquement sous étroite surveillance médicale.

Les patients qui prennent des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, le léflunomide, l’azathioprine, la sulfasalazine et les rétinoïdes) au cours d’un traitement par méthotrexate doivent faire l’objet d’un suivi attentif afin de détecter une éventuelle augmentation de l’hépatotoxicité. La consommation d’alcool doit être évitée au cours du traitement par méthotrexate (voir rubrique 4.4). La consommation régulière d’alcool et l’administration d’autres médicaments hépatotoxiques augmentent la probabilité d’effets indésirables hépatotoxiques du méthotrexate.

L’administration d’autres médicaments hématotoxiques (par exemple, le métamizole) accroît la probabilité d’effets indésirables hématotoxiques sévères au méthotrexate.

Les interactions pharmacocinétiques entre le méthotrexate, les anticonvulsivants (réduction des concentrations sériques de méthotrexate) et 5-fluorouracile (augmentation de la demi-vie du 5-fluorouracile) devront être surveillées.

Les salicylés, la phénylbutazone, la diphénylhydantoïne (= phénytoïne), les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, les tétracyclines, les dérivés de l’amidopyrine, les sulfamides, les diurétiques thiazidiques, les hypoglycémiants oraux, la doxorubicine et l’acide para-aminobenzoïque déplacent le méthotrexate de sa liaison avec l’albumine sérique et augmentent dès lors sa biodisponibilité et donc sa toxicité (augmentation indirecte de la dose).

Le probénécide et les acides organiques faibles peuvent également diminuer la sécrétion tubulaire du méthotrexate et, par conséquent, induire une augmentation indirecte de la dose.

Les antibiotiques tels que la pénicilline, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, dans certains cas, diminuer la clairance rénale du méthotrexate, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate ainsi qu’une toxicité hématologique et gastro-intestinale.

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques non résorbables à large spectre peuvent diminuer l’absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entérohépatique en inhibant la flore intestinale ou en supprimant le métabolisme bactérien.

En cas de traitement (préalable) par des médicaments susceptibles de provoquer des effets indésirables au niveau de la moelle osseuse (par exemple, les sulfamides, le triméthoprime/sulfaméthoxazole, le chloramphénicol, la pyriméthamine), la possibilité de troubles hématopoïétiques importants doit être prise en compte.

L’administration concomitante de médicaments qui peuvent causer un déficit en acide folique (par exemple, les sulfamides, le triméthoprime/sulfaméthoxazole) peut accroître la toxicité du méthotrexate. Par conséquent, la prudence est recommandée chez les patients qui présentent un déficit en acide folique préexistant.

À l’inverse, l’administration concomitante de médicaments contenant de l’acide folinique ou de préparations vitaminiques contenant de l’acide folique ou ses dérivés peut altérer l’efficacité du méthotrexate.

L’association du méthotrexate et de la sulfasalazine peut accroître l’effet du méthotrexate car la sulfasalazine entraîne l’inhibition de la synthèse d’acide folique. Cela peut augmenter les risques d’effets indésirables, même si, dans plusieurs études, ceux-ci n’ont été observés que chez certains patients.

La cyclosporine peut potentialiser l’efficacité et la toxicité du méthotrexate. Il existe un risque d’immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération lorsque l’association est utilisée.

L’utilisation de protoxyde d’azote potentialise l’effet du méthotrexate sur le métabolisme des folates, et conduit à une toxicité accrue telle qu’une myélosuppression sévère imprévisible, une stomatite et une neurotoxicité lors d’une administration intrathécale. Tandis que cet effet peut être réduit en administrant du folinate de calcium, une utilisation concomitante doit être évitée.

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la pompe à protons, tels que l’oméprazole ou le pantoprazole, peut provoquer des interactions: l’administration concomitante de méthotrexate et d’oméprazole retarde l’élimination rénale du méthotrexate. Dans un cas, alors que le méthotrexate avait été associé au pantoprazole, l’élimination rénale du métabolite 7-hydroxyméthotrexate avait été inhibée et une myalgie et des frissons étaient survenus.

L’application de procarbazine pendant un traitement à fortes doses de méthotrexate augmente le risque d’altération de la fonction rénale. La consommation excessive de boissons contenant de la caféine, ou de la théophylline (café, sodas contenant de la caféine, thé noir), doit être évitée pendant le traitement par méthotrexate car l’efficacité du méthotrexate peut se trouver diminuée par l’interaction potentielle entre le méthotrexate et les méthylxanthines au niveau des récepteurs de l’adénosine.

Le traitement par l’association de méthotrexate et de léflunomide est susceptible d’accroître le risque de pancytopénie. En particulier, lors d’interventions de chirurgie orthopédique associées à un risque élevé d’infection, une association de méthotrexate et de médicaments immunomodulateurs doit être utilisée avec prudence.

La cholestyramine peut augmenter l’élimination non rénale du méthotrexate en interférant avec la circulation entérohépatique.

La possibilité d’un ralentissement de la clairance du méthotrexate doit être envisagée en cas d’association avec d’autres médicaments cytostatiques.

La radiothérapie pendant l’utilisation de méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou des os. Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline. Par conséquent, lors d’un traitement concomitant avec du méthotrexate, les concentrations de théophylline sérique doivent être surveillées.

L’administration combinée de mercaptopurine et de méthotrexate peut accroître la biodisponibilité de la mercaptopurine, peut-être en raison de l’inhibition du métabolisme de la mercaptopurine.

Compte tenu de ses effets potentiels sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser les résultats de la vaccination et les résultats d’analyses (procédures immunologiques visant à évaluer la réaction immunitaire). Lors d’un traitement par méthotrexate, une vaccination concomitante avec des vaccins vivants doit être évitée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceinte pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d’exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception).

Les patientes en âge de procréer doivent être conseillées sur la prévention et la planification d’une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l’animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d’effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n’indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausse couche à la suite d’une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausse couche à la suite d’une paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leur partenaire de sexe féminin d’utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 6 mois après l’interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d’une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu’à 6 mois après l’arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d’effets nocifs du méthotrexate sur l’enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s’est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par ex. cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant « tératogène » humain, associé à un risque accru d’avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d’exposition pendant la grossesse.

· Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5% rapporté chez des patientes atteintes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

· Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L’exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d’avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indications oncologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance avec le risque encouru par le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible un centre de conseil génétique avant l’instauration du traitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à de plus fortes doses (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Comme le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut s’avérer toxique pour le nourrisson, le traitement est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique 4.3). L'allaitement doit être interrompu avant le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le méthotrexate a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines étant donné que des symptômes nerveux centraux tels qu’une fatigue, des étourdissements ou une somnolence peuvent survenir pendant le traitement.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

En général, l’incidence et la sévérité des effets indésirables sont considérées comme étant dose dépendantes.

Dans les indications oncologiques, la myélosuppression et la mucite constituent les principaux effets toxiques dose-limitants du méthotrexate. La sévérité de ces réactions dépend de la dose, du mode et de la durée de traitement par le méthotrexate. La mucite apparaît généralement 3 à 7 jours après l’administration du méthotrexate, la leucopénie et la thrombocytopénie suivent quelques jours plus tard. Chez les patients présentant des mécanismes d’élimination altérés, la myélosuppression et la mucite sont généralement réversibles au bout de 14 à 28 jours.

Les effets indésirables les plus graves du méthotrexate incluent une dépression médullaire, une toxicité pulmonaire, une hépatotoxicité, une toxicité rénale, une neurotoxicité, des événements thromboemboliques, un choc anaphylactique et le syndrome de Stevens-Johnson.

Les effets indésirables liés au méthotrexate les plus fréquemment observés (très fréquents) incluent les troubles gastro-intestinaux (par exemple, stomatite, dyspepsie, douleur abdominale, nausées, perte d’appétit) et des anomalies des tests fonctionnels hépatiques (par exemple, élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT), de l’aspartate aminotransférase (ASAT), de la bilirubine, de la phosphatase alcaline). Les autres effets indésirables survenant fréquemment (fréquents) sont les suivants: leucopénie, anémie, thrombopénie, maux de tête, fatigue, somnolence, pneumonie, alvéolite/pneumopathie interstitielle souvent associée à une hyperéosinophilie, ulcères buccaux, diarrhée, exanthème, érythème et prurit.

La survenue et la sévérité de ces effets indésirables dépendent de la posologie et de la fréquence d’administration du méthotrexate. Des effets indésirables peuvent cependant apparaître, même avec de faibles doses, il est donc impératif que le médecin traitant surveille étroitement les patients (voir rubrique 4.4).

La plupart des effets indésirables sont réversibles s’ils sont détectés tôt. Si de tels effets indésirables surviennent, il convient de réduire la dose ou d’interrompre le traitement et de prendre des mesures appropriées (voir rubrique 4.9). Le traitement par méthotrexate doit uniquement être repris avec beaucoup de prudence, après avoir soigneusement évalué la nécessité du traitement et en faisant preuve d’une vigilance accrue afin de détecter une éventuelle récidive de la toxicité.

Les fréquences des effets indésirables sont classifiées comme suit :

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence.

¹ Peut être réversible (voir rubrique 4.4).

² Lymphome/syndromes lymphoprolifératifs : des cas isolés de lymphome et d’autres syndromes lymphoprolifératifs ont été rapportés et se sont atténués dans un certain nombre de cas après arrêt du traitement par le méthotrexate.

³ Effet indésirable rapporté lorsque le méthotrexate est utilisé pour des indications rhumatologiques ou apparentées

⁴ Voir remarques sur la biopsie du foie à la rubrique 4.4.

Population pédiatrique

Il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez l’enfant et l’adolescent soient les mêmes que chez l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes de surdosage

Les symptômes résultant d’un surdosage par voie orale affectent essentiellement les systèmes hématopoïétique et gastro-intestinal.

Les symptômes sont notamment leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, neutropénie, dépression médullaire, mucite, stomatite, ulcérations buccales, nausées, vomissements, ulcérations gastro-intestinales et hémorragies gastro-intestinales.

Des cas de surdosage ont été signalés, parfois fatals, dus à une prise quotidienne erronée (au lieu d’une prise hebdomadaire) de méthotrexate oral. Dans ces cas, les symptômes qui ont été fréquemment rapportés étaient les réactions hématologiques et gastro-intestinales.

Des décès par septicémie, choc septique, insuffisance rénale et anémie aplasique ont été rapportés

Prise en charge thérapeutique du surdosage

Le folinate de calcium est l’antidote spécifique pour neutraliser les effets toxiques du méthotrexate. En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose toxique de méthotrexate reçue par le patient doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire dans un délai d’une heure et l’administration doit se poursuivre jusqu’à ce que la concentration sérique de méthotrexate soit inférieure à 10^-7 mol/l.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale ne se sont révélées efficaces pour accélérer l’élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été observée lors d’hémodialyse aiguë intermittente à l’aide d’un dialyseur à haut débit.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, antimétabolites, analogues de l’acide folique, code ATC : L01BA01.

Mécanisme d’action

Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique qui, en tant qu’antimétabolite, appartient à la classe des principes actifs cytotoxiques. Il agit par inhibition compétitive de l’enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l’ADN.

Il n’a pas encore été clairement déterminé si l’efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la polyarthrite rhumatoïde est due à un effet anti-inflammatoire ou immunosuppresseur et dans quelle mesure l’augmentation induite par le méthotrexate de la concentration extracellulaire d’adénosine au niveau des sites inflammatoires contribue à ces effets.

Les tissus en prolifération active tels que les cellules malignes, la moelle osseuse, les cellules fœtales, l'épithélium cutané et les muqueuses sont généralement plus sensibles à l’effet du méthotrexate. Comme la prolifération cellulaire est généralement plus importante dans les tumeurs malignes que dans les tissus normaux, l'effet du méthotrexate est maintenu sur la tumeur maligne sans causer cependant de dommages irréversibles aux tissus sains.

Dans le cas du psoriasis, la prolifération cellulaire de l'épithélium est nettement supérieure par rapport à la peau normale. Cette différence de taux de prolifération cellulaire constitue le point de départ de l’utilisation du méthotrexate dans les cas de psoriasis grave, généralisé, résistant aux traitements et dans les cas de rhumatisme psoriasique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, le méthotrexate est absorbé au départ du tractus gastro-intestinal. Lorsqu’il est administré à faibles doses (7,5 mg/m² à 80 mg/m²de surface corporelle), le méthotrexate a une biodisponibilité moyenne d’environ 70 %, mais des variations inter- et intra-individuelles considérables sont possibles (25 à 100 %). Les concentrations sériques maximales sont atteintes en 1 à 2 heures.

Des données provenant d’un essai randomisé chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (âgés de 2,8 à 15,1 ans) indiquaient une plus grande biodisponibilité orale du méthotrexate à jeun. Chez les enfants atteints d’arthrite juvénile idiopathique, l'aire sous la courbe (ASC) de concentration plasmatique en fonction du temps normalisée à la dose de méthotrexate augmentait avec l’âge des enfants et était inférieure à celle déterminée chez les adultes. L’ASC normalisée à la dose du métabolite 7-hydroxyméthotrexate n’était pas liée à l’âge.

Distribution

Environ 50 % du méthotrexate est lié aux protéines sériques. Après la distribution, il s’accumule principalement dans le foie, les reins et la rate, sous forme de polyglutamates qui peuvent être retenus pendant des semaines ou des mois.

La demi-vie terminale moyenne est de 6 à 7 heures mais présente des variations importantes (3 à 17 heures). La demi-vie peut se trouver prolongée jusqu’à 4 fois sa durée normale chez les patients qui présentent un espace supplémentaire (épanchement pleural, ascite).

Biotransformation

Environ 10 % de la quantité de méthotrexate administrée est métabolisé au niveau du foie. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.

Élimination

L’excrétion se produit principalement sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion active au niveau des tubules proximaux des reins.

Environ 5 à 20 % du méthotrexate et 1 à 5 % du 7-hydroxyméthotrexate sont éliminés par la bile. Une circulation entérohépatique importante est constatée.

L’élimination chez les patients présentant une insuffisance rénale est fortement retardée. Il n’a pas encore été établi que la présence d’une insuffisance hépatique puisse modifier l’élimination du méthotrexate. Le méthotrexate traverse la barrière placentaire chez le rat et le singe.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité chronique

Des études de toxicité chronique réalisées chez la souris, le rat et le chien ont révélé des effets toxiques sous la forme de lésions gastro-intestinales, d’une myélodépression et d’une hépatotoxicité.

Potentiel mutagène et cancérogène

Des études à long terme chez le rat, la souris et le hamster n’ont pas mis en évidence un éventuel potentiel cancérogène du méthotrexate. Le méthotrexate induit des mutations génétiques et chromosomiques in vitro et in vivo. Un effet mutagène est suspecté chez l’Homme.

Toxicité sur la reproduction

Des effets tératogènes ont été identifiés pour quatre espèces (rat, souris, lapin, chat). Chez le singe rhésus, aucune malformation comparable à celles observées chez l’Homme n’est survenue.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (Type A), cellulose microcristalline, talc, stéarate de magnésium (E470b).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Plaquette : à conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquette en PVC de couleur ambrée avec film aluminium. Boîtes de 10, 12, 15, 20, 24, 25, 28, 30, 50 ou 100 comprimés.

Plaquette unitaire en PVC/Aluminium. Boîtes de 10x1, 12x1, 15x1, 20x1, 24x1, 25x1, 28x1, 30x1, 50x1 et 100x1 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation locale.

Des procédures correctes de manipulation sure des agents cytotoxiques doivent être administrées. Des gants jetables doivent être utilisés lors de la manipulation des comprimés de méthotrexate. Les femmes enceintes doivent éviter si possible de manipuler les comprimés de méthotrexate.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ACCORD HEALTHCARE FRANCE SAS

45 RUE DU FAUBOURG DE ROUBAIX

59000 LILLE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 541 8 2 : Comprimé sous plaquette prédécoupée unitaire (PVC/Aluminium).

Boîte de 24x1

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I