DOPACEPTIN 5 mg/ml, solution pour perfusion

CIS 65959832

Informations à jour au 3 juin 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 03/06/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DOPACEPTIN 5 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate d’apomorphine hémihydraté.................................................................................. 5 mg

20 ml contiennent 100 mg de chlorhydrate d'apomorphine hémihydraté.

Excipient à effet notoire : 1 ml de solution contient 1 mg de métabisulfite de sodium (E223) et 8 mg de chlorure de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion

Solution translucide et incolore ou tirant légèrement vers le jaune, exempte de particules visibles pH de 3,3 - 4,0.

Osmolalité : 290 mOsm/kg

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson : traitement des fluctuations motrices invalidantes (phénomène ‘on-off’) persistant malgré un traitement avec des doses adaptées d’un traitement antiparkinsonien par voie orale.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Sélection des patients candidats au traitement par DOPACEPTIN

Adultes

Mode d’administration

DOPACEPTIN 5 mg/ml, solution pour perfusion se présente sous la forme d’une solution pré-diluée destinée à être utilisée par voie sous-cutanée sans dilution préalable et est administré par perfusion continue sous-cutanée par mini-pompe et/ou pousse-seringue (cf. rubrique 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation). Le produit n’est pas destiné à être utilisé pour des injections intermittentes.

L’apomorphine ne doit pas être utilisée par voie intraveineuse.

Ne pas utiliser la solution si elle est devenue verte. La solution doit être inspectée visuellement avant usage. N’utiliser que les solutions translucides, incolores ou légèrement jaune et exemptes de particules.

Posologie

Perfusion continue

Les patients ayant montré une bonne réponse en période « on » en début de traitement, mais dont le contrôle demeure globalement insatisfaisant par les injections intermittentes, ou bien ayant besoin d’injections fréquentes et nombreuses (plus de 10 par jour), peuvent démarrer ou passer à une perfusion sous-cutanée continue par mini-pompe ou par pousse-seringue comme décrit ci-dessous :

Le choix d’utiliser soit une mini-pompe soit un pousse-seringue ainsi que les réglages des dosages doivent être déterminés par le médecin en accord avec les besoins particuliers du patient.

Détermination de la dose optimale

La dose optimale pour les perfusions continues doit être déterminée de la façon suivante : commencer la perfusion continue au rythme de 1 mg d'apomorphine (0,2 ml) par heure, augmenter tous les jours selon la réponse du patient. Les augmentations de vitesse de perfusion ne doivent pas dépasser 0,5 mg par heure par intervalle de 4 heures minimum. Les vitesses de perfusion peuvent être comprises entre 1 mg et 4 mg par heure (0,2 ml et 0,8 ml) équivalent à 0,015 à 0.06 mg/kg/heure. Les perfusions ne doivent être administrées que pendant les heures de veille. Des perfusions 24 heures sur 24 ne sont pas recommandées à moins que le patient ne rencontre de graves difficultés pendant la nuit. Il ne semble pas y avoir de tolérance au traitement tant qu’il est interrompu au minimum 4 heures pendant la nuit. Dans tous les cas, il convient de changer de site d’injection toutes les 12 heures.

Les patients peuvent avoir besoin de compléter leur perfusion continue par des bolus intermittents avec la pompe, selon les directives du médecin.

Une réduction de la posologie des autres agonistes dopaminergiques peut être envisagée pendant la perfusion continue.

Mise en place du traitement

La dose appropriée est établie individuellement par titration en fonction de la réponse du patient.

La posologie optimale d'apomorphine varie d’un patient à l’autre, mais une fois établie, elle reste relativement constante pour un patient donné.

Précautions pour la poursuite du traitement

La dose quotidienne de DOPACEPTIN est très variable d’un patient à l’autre, généralement entre 3 et 30 mg.

Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale d'apomorphine de 100 mg par jour.

Dans les études cliniques il a été possible de réduire dans une certaine mesure la dose de lévodopa ; cette diminution varie considérablement selon les patients et doit être réalisée avec précaution sous le contrôle d’un médecin expérimenté.

Une fois le traitement établi, chez certains patients on peut réduire progressivement le traitement par dompéridone voire le supprimer complètement, sans vomissements ni hypotension, pour un petit nombre uniquement.

Enfants et adolescents

DOPACEPTIN est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Les sujets âgés constituent une population importante de patients atteints de la maladie de Parkinson et une proportion importante des sujets inclus dans les études cliniques d’apomorphine. La prise en charge des patients âgés traités par apomorphine ne diffère de celle des patients plus jeunes. Une attention particulière est toutefois recommandée chez ces patients lors de l’instauration du traitement en raison des risques d’hypotension orthostatique.

Insuffisance rénale

Un schéma posologique similaire à celui recommandé pour les adultes et les sujets âgés peut être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à l’apomorphine ou aux autres excipients du produit listés dans la rubrique 6.1.

Dépression respiratoire, démence, psychose ou insuffisance hépatique.

Un traitement à l'apomorphine n’est pas indiqué pour les patients ayant une réaction « on » à la lévodopa accompagnée de dyskinésies ou dystonies sévères.

Enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.

En association avec l’ondansetron (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L'apomorphine devra être administrée avec précaution aux patients atteints de maladie rénale, pulmonaire ou cardiovasculaire et aux personnes sujettes aux nausées et aux vomissements.

Une prudence particulière est recommandée au début du traitement chez les sujets âgés et/ou les patients en mauvais état général.

Comme l’apomorphine risque de provoquer une hypotension, même en cas de traitement préalable par dompéridone, il faut être prudent chez les patients atteints de maladie cardio-vasculaire ou les patients prenant des médicaments vaso-actifs tels les antihypertenseurs, et plus particulièrement chez les patients souffrant déjà d’hypotension orthostatique.

L’apomorphine, en particulier à doses élevées, pouvant augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QT, la prudence s’impose lors du traitement de patients présentant un risque d’arythmie de type torsades de pointe.

En cas d’utilisation en association avec la dompéridone, les facteurs de risque doivent être évalués soigneusement chez chaque patient. Cela doit être fait avant le début du traitement et pendant le traitement. Les facteurs de risque importants comprennent les affections cardiaques sous-jacentes telles que l’insuffisance cardiaque congestive, l’insuffisance hépatique sévère ou les déséquilibres électrolytiques significatifs. De plus, un traitement ayant un effet possible sur l’équilibre électrolytique, le métabolisme par le CYP3A4 ou l’intervalle QT doit être évalué. La surveillance d’un effet sur l’intervalle QTc est recommandée. Un ECG doit être réalisé :

· Avant le traitement par la dompéridone ;

· Pendant la phase d’instauration du traitement ;

· Lorsqu'il est cliniquement indiqué par la suite.

Le patient doit être informé qu’il doit signaler les symptômes cardiaques éventuels incluant palpitations, syncope ou lipothymie. Ils doivent également signaler les modifications cliniques susceptibles d’entraîner une hypokaliémie telles que gastro-entérite ou instauration d’un traitement diurétique.

Lors de chaque consultation, les facteurs de risque doivent être réévalués.

L’injection d’apomorphine est associée à l’apparition de lésions sous-cutanées. Ces effets sous-cutanés locaux peuvent parfois être atténués par la rotation des sites d’injection ou, éventuellement, par l’utilisation d’ultrasons (le cas échéant) dans les zones présentant des nodules et des indurations.

Des cas d’anémie hémolytique ont été signalés chez les patients traités par lévodopa et apomorphine. Des examens hématologiques devront être réalisés à intervalles réguliers, en cas d’association de lévodopa à l’apomorphine.

La plus grande prudence est recommandée avant d’associer l’apomorphine à d’autres médicaments, en particulier ceux avec une marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.5).

Des troubles neuropsychiatriques existent chez de nombreux patients au stade avancé de la maladie de Parkinson. Il semble que pour certains patients, l’apomorphine pourrait accentuer les troubles neuropsychiatriques. Il convient de faire très attention avant d’utiliser l’apomorphine chez ces patients.

Une somnolence a été rapportée lors du traitement par apomorphine et des cas d’accès de sommeil d’apparition soudaine lors du traitement par agonistes dopaminergiques particulièrement chez les patients atteints de maladie de Parkinson. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis d’être prudents lors de la conduite automobile ou l’utilisation de machines pendant le traitement avec apomorphine.

Les patients ayant présenté une somnolence ne doivent pas conduire des véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé.

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être contrôlés régulièrement en cas de développement des troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les personnes qui les soignent doivent prendre conscience que les symptômes du comportement dans les troubles du contrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses et achats compulsifs, la frénésie alimentaire, la boulimie peuvent apparaître chez des patients traités avec des agonistes de la dopamine et/ou d’autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, y compris l’association lévodopa-bensérazide. Il convient de revoir le traitement en cas d’apparition de ces symptômes.

Chez certains patients traités par apomorphine, il a été observé des cas de syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD). Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble de l’addiction résultant en une utilisation excessive du produit. Aussi, avant l’instauration du traitement, les patients et les aidants doivent être avertis du risque potentiel de survenue de ce type de syndrome.

DOPACEPTIN contient du métabisulfite de sodium rarement susceptible de provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.

DOPACEPTIN contient aussi 3,4 mg/ml de sodium. A prendre en considération par les patients ayant une alimentation réduite en sodium.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les patients sélectionnés pour un traitement par apomorphine sont pratiquement tous traités par d’autres médicaments pour leur maladie de Parkinson. Au début du traitement par apomorphine, il convient de surveiller l’apparition d’effets indésirables inhabituels ou de potentialisation de l’effet thérapeutique.

Les neuroleptiques peuvent avoir un effet antagoniste avec l’apomorphine Il existe une interaction potentielle entre la clozapine et l’apomorphine, cependant la clozapine peut être utilisée pour réduire les symptômes de complications neuropsychiatriques.

Si des neuroleptiques doivent être utilisés chez les patients atteints de maladie de Parkinson traités par agonistes dopaminergiques, on doit envisager une réduction progressive de la dose d’apomorphine en cas d’administration par mini-pompe et/ou par pousse-seringue (des symptômes suggérant un syndrome malin des neuroleptiques ont été rapportés lors de l’arrêt brutal des dopaminergiques).

Les effets possibles de l’apomorphine sur les concentrations plasmatiques d’autres médicaments n’ont pas été étudiés. Par conséquent, une attention particulière est nécessaire lorsque l’apomorphine est associée à d’autres médicaments, et notamment ceux dont le spectre thérapeutique est proche.

Antihypertenseurs et médicaments agissant sur le système cardiaque

Même si le traitement est associé à un traitement par domperidone, l’apomorphine peut potentialiser les effets antihypertenseurs de ces médicaments (voir rubrique 4.4)

Il est recommandé d’éviter l’administration d’apomorphine avec d’autres médicaments qui allongent l’intervalle QT.

Pour faire suite à des notifications de cas d’hypotension profonde et de perte de conscience lorsque l'apomorphine était administrée avec de l'ondansétron, l'utilisation concomitante d'apomorphine et d'ondansétron est contre-indiquée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’apomorphine chez la femme enceinte.

Les données des études effectuées sur la reproduction animale n’ont pas montré d’effets tératogènes, mais des doses materno-toxiques chez le rat peuvent induire des troubles respiratoires chez le nouveau-né. Le risque dans l’espèce humaine n’a pas été établi (voir rubrique 5.3).

DOPACEPTIN ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité clairement définie.

Allaitement

On ne sait pas si l’apomorphine est excrétée ou non dans le lait maternel. La décision de continuer ou d’interrompre l’allaitement ou de continuer ou d’interrompre le traitement avec DOPACEPTIN doit être prise en fonction du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par DOPACEPTIN pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'apomorphine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude des patients à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les patients traités à l’apomorphine présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d’apparition soudaine doivent être informés qu’ils ne doivent pas conduire de véhicules ni d’exercer une activité (par exemple l’utilisation de machines) où une altération de la vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou d’autres personnes à un risque d’accident grave ou de décès, jusqu’à sa disparition (voir également rubrique 4.4).

4.8. Effets indésirables  

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Rare (≥1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la base des données disponibles)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’existe que peu d’expérience clinique de surdosage à l’apomorphine lorsque le produit est administré par cette voie d’administration. Les symptômes de surdosage peuvent être traités empiriquement comme cela est suggéré ci-dessous :

Des vomissements excessifs peuvent être traités par la domperidone.

La détresse respiratoire peut être traitée par la naloxone.

Hypotension : prendre des mesures appropriées, par exemple relever les pieds du lit.

La bradycardie peut être traitée par l’atropine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments Antiparkinsoniens, Agonistes dopaminergiques, code ATC : N04B C07.

Mécanisme d’action

L’apomorphine est un stimulant direct des récepteurs de la dopamine et même si elle présente des propriétés agonistes des récepteurs D1 et D2, elle ne partage les voies de transport ou métaboliques de la lévodopa.

Même si chez les animaux de laboratoire, l’administration d’apomorphine supprime la fréquence de décharge des cellules nigro-stratiales et, si à faibles doses, elle produit une réduction de l’activité locomotrice (censée représenter l’inhibition pré-synaptique de la libération de dopamine endogène), son effet sur les troubles moteurs du parkinsonien semble liée à une action sur les récepteurs post-synaptiques. Cet effet biphasique s’observe également chez l’homme.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après une injection sous-cutanée d’apomorphine, la pharmacocinétique correspond à un modèle à deux compartiments, avec une demi-vie de distribution de 5 (±1,1) minutes et une demi-vie d’élimination de 33 (±3,9) minutes. La réponse clinique est bien corrélée aux concentrations d’apomorphine dans le liquide céphalo-rachidien ; la distribution de la substance active est la mieux décrite par un modèle à deux compartiments. L’apomorphine est absorbée rapidement et complètement à partir du tissu sous-cutané, ce qui explique l’apparition rapide des effets cliniques (4 à 12 minutes) et la durée d’action brève (environ 1 heure) s’explique par sa disparition rapide. Le métabolisme de l’apomorphine fait appel à la glucuro-conjugaison et la sulfono-conjugaison pour au moins dix pour cent du total ; aucune autre voie n’a été décrite.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Des études de toxicité par voie sous-cutanée à doses répétées ne font état d’aucun risque additionnel particulier pour l’homme, outre les informations incluses dans les rubriques du RCP.

Des études de génotoxicité menées in vitro ont démontré un effet mutagène et clastogène, dû la plupart du temps à des dérivés formés par oxydation de l’apomorphine. Cependant, l’apomorphine n’était pas génotoxique dans les études réalisées in vivo.

Les effets de l’apomorphine sur la reproduction ont été investigués chez le rat. Dans cette espèce, l’apomorphine n’est pas tératogène, mais il a été noté que des doses materno-toxiques peuvent produire une carence de soins maternels et des troubles respiratoires chez le nouveau-né.

Des études de carcinogénèse n’ont pas été réalisées.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Métabisulfite de sodium (E223), chlorure de sodium, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 30 mois

Après avoir ouvert et transféré le médicament dans les seringues reliées aux kits de perfusion : la stabilité chimique et physique est démontrée pendant 7 jours à 25 °C.

D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d’ouverture et la manipulation ultérieure n’excluent tout risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas où le produit n’est pas utilisé immédiatement, les délais et les conditions de stockage appliquées sont de la responsabilité de l’utilisateur.

Usage unique seulement.

Eliminer tout contenu non utilisé (voir rubrique 6.6).

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Ne pas mettre au réfrigérateur ou congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

20 ml de solution pour perfusion en flacons en verre transparent, de type I munies d'un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et d’une capsule, présentées par boites de 1, 5 ou 30 flacons : 5 boites de 1 flacon, 10 boites de 1 flacon, 30 boites de 1 flacon, 2 boites de 5 flacons, 6 boites de 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Ne pas utiliser si la solution a viré au vert.

La solution doit être inspectée visuellement avant usage. Seules les solutions translucides et incolores ou tirant légèrement vers le jaune et exemptes de particules visibles, dans des emballages intacts, doivent être utilisées.

Pour usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Perfusion continue et utilisation d’une mini-pompe et/ou d’un pousse-seringue

Il appartient au médecin de choisir d’utiliser soit une mini-pompe soit un pousse-seringue ainsi que les réglages des dosages en accord avec les besoins particuliers du patient.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EVER NEURO PHARMA GMBH

OBERBURGAU 3

4866 UNTERACH AM ATTERSEE

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 278 186 9 1 : 20 ml en flacon (verre), boite de 1

· 34009 278 187 5 2 : 20 ml en flacon (verre), boite de 5

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I