CARBOPLATINE HOSPIRA 10 mg/ml, solution injectable pour perfusion

CIS 66150794

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ANSM - Mis à jour le : 24/02/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CARBOPLATINE HOSPIRA 10 mg/ml, solution injectable pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Carboplatine.......................................................................................................................... 10 mg

Pour 1 ml de solution injectable.

Un flacon de 5 ml contient 50 mg de carboplatine.

Un flacon de 15 ml contient 150 mg de carboplatine.

Un flacon de 45 ml contient 450 mg de carboplatine.

Un flacon de 60 ml contient 600 mg de carboplatine

L’opercule des flacons de 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml et 450 mg/45 ml contient un dérivé du latex.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

CARBOPLATINE HOSPIRA est indiqué dans le traitement du :

· carcinome de l’ovaire d’origine épithéliale,

· carcinome bronchique à petites cellules,

· carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Monochimiothérapie

La posologie recommandée de carboplatine chez les malades non prétraités antérieurement par une chimiothérapie cytotoxique et dont la fonction rénale est normale est de 400 mg/m², injectés par perfusion intraveineuse de brève durée (15 à 60 min). Le traitement ne devrait pas être répété avant un délai de 3 à 4 semaines, après l’administration précédente du carboplatine et/ou tant que le nombre de neutrophiles n’est pas supérieur ou égal à 2 000/mm³ et le nombre de plaquettes à 100 000/mm³.

Une diminution de 20 à 25 % de cette posologie initiale peut être recommandée chez les malades présentant des facteurs de risque tels qu’une chimiothérapie antérieure ou un mauvais état général. Les modifications éventuelles de posologie seront déterminées par la surveillance régulière des paramètres hématologiques.

Polychimiothérapie

Les doses de carboplatine seront modifiées en fonction des toxicités, en particulier rénales et hématologiques, des autres produits utilisés.

Insuffisance rénale

La détermination de la posologie optimale de carboplatine, en monochimiothérapie, requiert une surveillance régulière des paramètres hématologiques et rénaux. Les posologies recommandées chez l’insuffisant rénal sont les suivantes :

Autres méthodes de détermination de la posologie (en mono ou polychimiothérapie, y compris dans le cas d’insuffisance rénale)

L’adaptation individuelle des posologies de carboplatine peut aussi être approchée en utilisant la formule de Calvert ou la formule d’Egorin.

Formule de Calvert

La formule de Calvert tient compte du débit de filtration glomérulaire (GFR en ml/min) et de l’aire sous la courbe (AUC en mg/ml x min) :

Dose (mg) = AUC x (GFR + 25) (la formule de Calvert calcule la dose totale en mg et non en mg/m²).

GFR (femme) = 0,9 x GFR (homme)

Les AUC cibles sont fonction des éventuels traitements antérieurs et du protocole thérapeutique selon que le carboplatine est utilisé seul ou en association :

Remarque : les valeurs d’AUC ont été validées pour le carboplatine en association avec le cyclophosphamide chez les patients non prétraités et avec l’étoposide chez les patients prétraités et non prétraités.

Formule d’Egorin

La formule d’Egorin calcule la dose totale en mg/m².

Patient non prétraité par chimiothérapie :

Patient prétraité par chimiothérapie :

Population pédiatrique

Les données actuellement disponibles chez l’enfant sont insuffisantes pour pouvoir recommander une posologie dans cette population.

Une perte d’audition cliniquement significative a été rapportée chez des enfants en cas d’administration de carboplatine à des doses plus élevées que les doses recommandées, en association à d’autres agents ototoxiques.

Mode d’administration

Voie d’administration : perfusion intraveineuse.

Les différents dosages de carboplatine peuvent être administrés tels quels à la concentration de 10 mg/ml en dérivation d’une perfusion de solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.

Ils peuvent aussi être dilués avant administration à l’aide d’une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %, jusqu’à une concentration minimale de 0,5 mg/ml.

Dans tous les cas, il est recommandé après perfusion de carboplatine de rincer la veine avec une solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %.

En cas d’extravasation, l’administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Remarque

Aucun des composants nécessaires à l’administration intraveineuse par perfusion du carboplatine ne doit contenir en totalité ou en partie de l’aluminium. En effet, une interaction entre l’aluminium et le platine serait responsable d’un précipité noir que l’on pourrait observer après reconstitution de la solution.

4.3. Contre-indications  

Le carboplatine est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· hypersensibilité à d’autres produits contenant du platine,

· insuffisance rénale sévère préexistante (clairance de la créatinine < 30 ml/min), sauf si le médecin et le patient jugent que les bénéfices éventuels du traitement sont supérieurs aux risques,

· myélosuppression sévère,

· tumeur hémorragique,

· administration concomitante avec un vaccin vivant atténué (vaccins contre la fièvre jaune, la tuberculose, le rotavirus, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle, le zona, la grippe) et ce pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

L’opercule des flacons de 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml et 450 mg/45 ml contient un dérivé du latex, qui peut causer, chez les personnes allergiques au latex, des réactions allergiques graves.

Mises en garde spéciales

L’administration du carboplatine doit être supervisée par un médecin qualifié et expérimenté en matière de mise en œuvre des traitements anticancéreux. Des numérations de la formule sanguine ainsi qu’un contrôle des fonctions rénales et hépatiques sont recommandés de façon régulière. Le médicament doit être arrêté si une myélosuppression anormale ou une altération anormale de la fonction rénale ou hépatique est observée.

Toxicité hématologique

La sévérité de la myélosuppression est aggravée chez les patients déjà traités avec carboplatine ou avec cisplatine. Elle peut être également aggravée chez les patients avec une insuffisance rénale.

Chez ces patients, les posologies initiales de carboplatine doivent être réduites de manière appropriée et les effets thérapeutiques seront à surveiller par des contrôles sanguins fréquents entre les cycles.

L’association de carboplatine avec d’autres molécules myélosuppressives doit être envisagée avec prudence en respectant les doses et intervalles afin de réduire l’effet cumulatif des molécules.

Des effets myélosuppresseurs peuvent s’ajouter chez des patients déjà traités par chimiothérapie. Les patients présentant des myélosuppressions sévères et persistantes ont de hauts risques de développer des complications infectieuses pouvant être fatales (voir la section 4.8).

Si l’un de ces effets se produisait, le traitement par Carboplatine doit être interrompu et une modification ou un arrêt de traitement doit être envisagé.

Les leucopénies, neutropénies et thrombocytopénies sont dose-dépendantes et sont des facteurs limitant la posologie. La numération sanguine doit être contrôlée fréquemment au cours du traitement par carboplatine et, en cas de toxicité hématologique, jusqu’au retour à la normale de la numération sanguine.

En moyenne, le nadir se situe au 21^ème jour chez les patients recevant carboplatine en monothérapie et au 15^ème jour chez les patients recevant carboplatine en association avec une autre chimiothérapie.

En règle générale, les cures uniques d’administrations intermittentes de carboplatine ne doivent pas être répétées avant le retour à la normale de la numération des leucocytes, des neutrophiles et des plaquettes. Le traitement ne doit pas être répété moins de quatre semaines entre chaque administration de carboplatine et/ou jusqu’au retour de la numération des neutrophiles à au moins 2 000 cellules/mm³ et de la numération plaquettaire à au moins 100 000 cellules/mm³.

Affections hématologiques et du système lymphatique

L’anémie est fréquente et cumulative et nécessite, dans de très rares cas, une transfusion.

Une anémie hémolytique, avec la présence d’anticorps induits par des médicaments sérologiques a été rapportée chez des patients traités par carboplatine. Cet évènement peut être fatal.

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui peut engager le pronostic vital.

Le traitement par carboplatine doit être arrêté dès les premiers symptômes d’anémie hémolytique microangiopathique comme : une diminution rapide de l’hémoglobinémie, avec concomitamment une thrombocytopénie, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatininémie, de l’urémie ou de la LDH.

Leucémie secondaire

Des cas de leucémie promyélocytaire aiguë et de syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés des années après le traitement par carboplatine et autres traitements antinéoplasiques.

L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l’arrêt du traitement et une dialyse peut être nécessaire.

Affection hépatobiliaire

Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (syndrome d’obstruction sinusoïdale) ont été rapportés, dont certains étaient mortels. Les patients doivent être surveillés pour des signes et des symptômes de fonction hépatique anormale ou d’hypertension portale ne résultant pas de manière évidente de métastases hépatiques.

Réactions allergiques

Comme avec les autres dérivés du platine, des réactions allergiques peuvent apparaître, le plus souvent durant la perfusion, et nécessiter l’arrêt de celle-ci. Un traitement symptomatique approprié peut être administré dans ces cas. Des réactions croisées parfois mortelles ont été rapportées avec tous les dérivés du platine.

Toxicité rénale

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, les effets du carboplatine sur le système hématopoïétique sont plus importants et durent plus longtemps que chez les patients dont la fonction rénale est normale. Dans ce groupe à risque, le traitement par carboplatine doit être envisagé avec une prudence particulière.

Neurotoxicité

Bien que généralement fréquente et d’intensité modérée, limitée à des paresthésies ou à une diminution des réflexes ostéotendineux, la toxicité neurologique périphérique est plus fréquente chez les patients de plus de 65 ans et/ou chez les patients déjà traités par cisplatine. Une surveillance et un suivi neurologique réguliers sont recommandés.

Des troubles visuels et notamment une perte de la vue ont été rapportés chez des patients ayant une altération de la fonction rénale, après injection de carboplatine à des doses supérieures à celles recommandées. Ces troubles semblent se résoudre totalement ou de façon significative dans les semaines suivant l’arrêt de ces fortes doses.

Population âgée

Dans des études où le carboplatine et le cyclophosphamide étaient administrés en association, les patients âgés traités par du carboplatine étaient plus susceptibles de présenter des thrombocytopénies sévères que les patients plus jeunes. La fonction rénale étant souvent altérée chez les patients âgés, elle doit être évaluée pour déterminer la posologie.

Le syndrome leucoencéphalopathique postérieur réversible (SLPR)

Des cas de syndrome leucoencéphalopathique postérieur réversible ont été rapportés chez des patients traités par carboplatine en association avec une chimiothérapie.

Le SLPR, réversible après l’arrêt traitement, est une maladie neurologique rare qui évolue rapidement, vers un état convulsif, de l’hypertension, des céphalées, de la confusion, une perte de la vue et autres désordres visuels et neurologiques (voir la section 4.8).

Le diagnostic du SLPR est basé sur l’imagerie cérébrale, de préférence l’IRM (Imagerie par Résonnance Magnétique).

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Dans l’expérience de post-mise sur le marché, le syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez les patients suite à l’utilisation de carboplatine seul ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Les patients à risque élevé de SLT, comme les patients présentant un taux prolifératif élevé, une charge tumorale élevée et une haute sensibilité à des agents cytotoxiques, doivent être étroitement surveillés et des précautions appropriées doivent être prises.

Autres

Des déficits auditifs ont été rapportés au cours de traitements par carboplatine.

L’ototoxicité peut être plus sévère chez l’enfant. Des cas de perte d’audition de survenue retardée ont été rapportés chez des patients pédiatriques. Un suivi audiométrique à long terme est recommandé dans cette population.

Les examens audiométriques ont mis en évidence des déficits auditifs sur le langage chez 15 % des malades, avec des anomalies situées au niveau des hautes fréquences (4 000 – 8 000 Hz). De très rares cas d'hypoacousie ont été rapportés.

Chez les patients ayant des lésions antérieures de l’appareil auditif dues au cisplatine, une aggravation du déficit auditif se produit parfois pendant le traitement par carboplatine.

Le risque d'ototoxicité peut être accru par l'administration concomitante d'autres médicaments ototoxiques (par exemple, aminoglycosides) (voir rubrique 4.5).

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués à des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, dont le carboplatine, peut entraîner des infections graves ou mortelles. L'administration d’un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant le carboplatine.

Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, mais la réponse à ces vaccins peut être plus faible.

La manipulation et la reconstitution du carboplatine par le personnel médical nécessitent les précautions d’utilisation indispensables pour tout agent cytotoxique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

En raison de l’augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s’ajoute l’éventualité d’une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s’il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d’augmenter la fréquence des contrôles de l’INR.

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.

Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux (tels les "ciclovirs" ou le foscarnet), la pentamidine, la ciclosporine ou le tacrolimus.

L'utilisation conjointe de médicaments ayant une ototoxicité augmente le risque d’atteinte cochléovestibulaire. Si une telle association est nécessaire, il convient de renforcer la surveillance de la fonction auditive.

Les médicaments concernés sont, notamment, les glycopeptides tels que vancomycine et teicoplanine, les aminosides, les organoplatines et les diurétiques de l’anse.

Associations contre-indiquées

+ Vaccins vivants atténués (vaccins contre la fièvre jaune, la tuberculose, le rotavirus, la
rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle, le zona, la grippe)

Ce médicament est contre indiqué en association avec des vaccins vivants atténués pendant le traitement et durant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie.

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Associations déconseillées

+ Olaparib

Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique.

+ Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.

Contrôle plus fréquent de l'INR.

Associations à prendre en compte

+ Diurétiques de l’anse

Risque d’addition des effets ototoxiques et/ou néphrotoxiques.

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, everolimus, sirolimus, tacrolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

+ Flucytosine

Risque de majoration de la toxicité hématologique.

+ Aminosides

Addition des effets néphrotoxiques et/ou ototoxiques, notamment en cas d'insuffisance rénale préalable.

+ Autres médicaments néphrotoxiques

Risque de majoration de la néphrotoxicité.

+ Autres médicaments ototoxiques

Risque de majoration de l'ototoxicité.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Les propriétés mutagène, embryotoxique et tératogène mises en évidence dans les espèces animales et/ou in vitro font contre-indiquer l’utilisation du carboplatine au cours de la grossesse.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent faire un test de grossesse avant de commencer le traitement par carboplatine et doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement (voir section 5.3).

Les femmes en âge de procréer doivent être informées d’éviter de tomber enceinte lorsqu’elles reçoivent du carboplatine et doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par carboplatine et pendant au moins six mois après la dernière dose. Les hommes ayant des partenaires féminins en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par carboplatine et pendant au moins trois mois après la dernière dose.

Grossesse

Carboplatine peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Carboplatine s’est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat recevant la molécule pendant l’organogénèse. Aucune étude contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte.

Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte alors qu’elle est sous traitement par ce médicament, la patiente doit être informée du risque possible pour le fœtus.

Les patientes en âge de procréer doivent être informée de ne pas tomber enceinte.

Allaitement

Le passage de carboplatine dans le lait maternel n’est pas connu. Un risque pour l'enfant qui allaite ne peut être exclu.

Même si le traitement est nécessaire, il doit etre arrêté pendant l’allaitement.

Fertilité

Une inhibition des gonades entraînant une aménorrhée ou une azoospermie peut survenir lors d’un traitement antinéoplasique. Ces effets semblent être liés à la dose et à la durée du traitement et peuvent être irréversibles. La prévision du degré d’altération de la fonction testiculaire ou ovarienne est compliquée par l’administration fréquente de l’association de plusieurs antinéoplasiques, ce qui rend difficile l’évaluation des effets spécifiques de chaque agent.

La fertilité masculine et féminine peuvent être affectées par le traitement par carboplatine (voir rubrique 5.3). Les hommes et les femmes doivent demander conseil pour la conservation des gamètes avant traitement par le carboplatine en raison de la possibilité d’une infertilité irréversible due au carboplatine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n’a été menée sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le carboplatine peut cependant entraîner des nausées, des vomissements, des troubles de la vision et une ototoxicité, et les patients doivent donc être avertis de l’effet potentiel de ces troubles sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

La fréquence des effets indésirables rapportés ci-dessous a été établie à partir de données obtenues chez 1 893 malades ayant reçu du carboplatine en monothérapie aux doses recommandées et à partir des données post-commercialisation.

La liste est établie par classe de système d’organes et selon la terminologie MedDRA (termes préférentiels), et les fréquences présentées correspondent aux catégories ci-dessous :

Très fréquent (≥ 1/10) ;

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ;

Rare (≥ 1/10 000 à ≤1/1 000) ;

Très rare (< 1/10 000) ;

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Mortel dans < 1 % des cas, évènements cardiovasculaires mortels dans < 1 % incluant insuffisance cardiaque, embolie et accidents vasculaires cérébraux combinés.

Affections hématologiques et du système lymphatique

La myélosuppression est la toxicité dose-limitante du carboplatine. Chez les patients ayant des valeurs initiales normales, il a été observé une thrombocytopénie avec des plaquettes inférieures à 50 000/mm³ chez 25 % des patients, une neutropénie avec des granulocytes inférieurs à 1 000/mm³ chez 18 % des patients et une leucopénie avec des leucocytes inférieurs à 2 000/mm³ chez 14 % des patients. Le nadir apparait généralement au 21^ème jour.

La myélosuppression peut être aggravée par l’association de CARBOPLATINE HOSPIRA à d’autres molécules myélosuppressives ou à d’autres formes de traitements.

Le nombre de plaquettes et de leucocytes reviennent habituellement à la normale 28 jours après le traitement.

La régénération des plaquettes et des leucocytes peut prendre jusqu’à 35 à 42 jours respectivement. Dans ces conditions, le traitement par carboplatine ne devrait pas être repris avant que le nombre de plaquettes soit supérieur à ≥ 100 000 cellules/mm³ et que le nombre de globules blancs soit ≥ 4 000 cellules/mm³.

La diminution de la fonction de la moelle osseuse est plus sévère et plus prolongée chez les patients insuffisants rénaux ou qui ont déjà subi un traitement précédent intensif, en particulier chez les patients traités précédemment par cisplatine, les patients avec un état de santé diminué ou les sujets âgés (+ 65 ans) que chez les patients sans ces facteurs de risque.

Les patients ayant un faible indice de performance ont également présenté une leucopénie et une thrombocytopénie plus importantes.

Ces perturbations de la fonction de la moelle osseuse, sont normalement réversibles et non cumulatives, à condition que CARBOPLATINE HOSPIRA soit utilisé selon les recommandations d’usage.

Ces effets, bien que généralement réversibles, ont provoqué des complications infectieuses et hémorragiques chez respectivement 4 % et 5 % des patients sous carboplatine. Ces complications ont été mortelles chez moins de 1 % des patients.

Une anémie caractérisée par une hémoglobinémie inférieure à 8 g/dl a été observée chez 15 % des patients ayant des valeurs initiales normales. L’incidence de l’anémie augmente avec l’exposition au CARBOPLATINE HOSPIRA.

Dans des cas exceptionnels, une administration de globules rouges peut être envisagée.

Une anémie hémolytique (parfois fatale) a également été rapportée.

Un syndrome hémolytique et urémique (SHU) a été rapporté.

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes)

Des affections malignes secondaires après l’association d’autres cytotoxiques avec du carboplatine ont été rapportées.

Après l’association d’autres cytotoxiques avec du carboplatine des cas, peu fréquent, de syndromes myélodysplasiques et de leucémie myéloïde aiguë ont été observés. Très rarement, des cas de leucémie promyélocytaire aiguë ont été observés.

Affections du système immunitaire

Des réactions anaphylactiques, parfois mortelles, peuvent survenir dans les minutes suivant l’injection du produit : œdème facial, dyspnée, tachycardie, diminution de la pression artérielle, urticaire, choc anaphylactique, bronchospasme, angiœdème.

Ces réactions peuvent être contrôlées avec des antihistaminiques, de l’adrénaline et/ou des glucocorticoïdes.

Ces réactions sont similaires à celles observées après l’administration d’autres dérivés du platine et peuvent apparaitre en quelques minutes après l’injection. L’incidence des réactions allergiques peut augmenter avec une exposition précédente aux dérivés de platine et il existe une sensibilité croisée avec les autres composants du platine.

Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter les réactions allergiques potentielles et pouvoir les traiter aussitôt.

Affections du système nerveux

Une neuropathie périphérique (principalement paresthésies et diminution des réflexes ostéotendineux) est apparue chez 4 % des patients ayant reçu une injection de carboplatine. Les patients âgés de plus de 65 ans et les patients déjà traités par du cisplatine ainsi que ceux recevant un traitement prolongé par du carboplatine présentent un risque augmenté.

Des paresthésies sous traitement par le cisplatine sont parfois aggravées par un traitement ultérieur par carboplatine.

Des troubles sensoriels cliniquement significatifs (troubles visuels et modifications du goût (dysgueusie)) ont été décrits chez 1 % des patients.

La fréquence globale des effets indésirables neurologiques semble être augmentée chez les patients recevant carboplatine en association. Ceci peut aussi être dû à une exposition cumulée plus longue.

Des symptômes du système nerveux central qui sont souvent attribués au traitement antiémétique ont été décrits comme étant peu fréquent.

Affections oculaires

Des cas d’inflammation du nerf optique entrainant une perturbation de la vue, incluant une cécité ont été fréquemment rapportés. Ces troubles sont habituellement associés à un traitement à forte dose chez des patients insuffisants rénaux.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Les examens audiométriques ont mis en évidence des déficits auditifs chez 15 % des malades, avec des anomalies situées au niveau des hautes fréquences (4 000 – 8 000 Hz). De très rares cas d'hypoacousie ont été rapportés.

Des cas d’acouphènes, ont été aussi fréquemment rapportés.

Chez les patients ayant des lésions antérieures de l’appareil auditif dues au cisplatine, le traitement par carboplatine peut aggraver le déficit auditif.

À des doses plus élevées que celles recommandées en association à d’autres agents cytotoxiques, une perte cliniquement significative de l’audition a été rapportée chez des enfants traités par le carboplatine.

Affections gastro-intestinales

Des vomissements se produisent chez 65 % des patients et sont sévères chez un tiers de ces patients. Des nausées apparaissent chez 15 % en plus. Le risque de vomissements est supérieur chez les patients traités antérieurement (en particulier les patients ayant déjà reçu du cisplatine).

Les vomissements apparaissent environ 6 heures après l’administration du carboplatine. Ces effets durent relativement peu de temps et puis cessent. Ces effets disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant le traitement par carboplatine.

Les vomissements sont plus fréquents lorsque les patients sont précédemment traités, spécialement par un traitement par cisplatine. Les vomissements sont plus courants, si carboplatine Hospira est administré en association à d’autres molécules émétisantes.

Les nausées et vomissements sont généralement contrôlés par l’administration d’antiémétique et peuvent être évités par l’administration prophylactique.

Les autres effets indésirables gastro-intestinaux correspondent à des douleurs chez 8 % des patients, des diarrhées et une constipation chez 6 % des patients.

Des cas de vomissement peuvent ne pas être contrôlés par les antiémétiques.

D’autres effets gastro-intestinaux tels que des stomatites ont aussi été rapportés.

Affections hépatobiliaires

Chez les patients ayant des valeurs initiales normales, une modification de la fonction hépatique a été observée, avec une augmentation de la bilirubine totale chez 5 % des patients, des ASAT chez 15 % des patients et des phosphatases alcalines chez 24 % des patients.

Ces modifications sont généralement légères et réversibles chez environ la moitié des patients.

Une élévation des enzymes hépatiques (incluant phosphatases alcalines et aspartate amino-transférase), souvent réversible et qui n’est pas clairement attribué à la tumeur est notée après l’administration de la carboplatine aux doses recommandées ici. Cependant, ces changements dans les résultats d’analyses de laboratoires n’ont jamais conduit à un arrêt du traitement chez les patients.

Des cas de nécroses cellulaires hépatiques fulminantes sont survenus après l’administration de carboplatine à forte dose. Dans un petit groupe de patients recevant de très fortes doses de carboplatine, ayant subi une greffe de moelle osseuse autologue, il a été observé une élévation importante des enzymes hépatiques.

Affections du rein et des voies urinaires

À des posologies habituelles, l’apparition d’anomalies de la fonction rénale est peu fréquente même si carboplatine est administré sans hyperhydratation et/ou diurèse forcée. Une augmentation de la créatinine sérique est observée chez 6 % des patients, une augmentation de l’azote uréique sanguin chez 14 % des patients et de l’acide urique chez 5 % des patients. Ces augmentations sont généralement faibles et réversibles chez environ la moitié des patients. La mesure da la clairance de créatinine est le facteur le plus sensible de la fonction rénale. Une diminution de la clairance de la créatinine a été observée chez 27 % des patients avec une créatinémie supérieure ou égale à 60 ml/min après un traitement par carboplatine.

L’hyperuricémie (augmentation dans le sérum de la quantité d’acide urique) peut être réduite significativement par une administration d’allopurinol.

Ces anomalies peuvent être plus importantes et plus prononcées chez les patients insuffisants rénaux avant le début du traitement que chez les patients avec une fonction rénale normale. Les cas d’insuffisances rénales sont plus fréquents chez des patients qui ont déjà été atteints de néphrotoxicité avec un traitement précédent de cisplatine.

Il est actuellement incertain d’éviter une détérioration de la fonction rénale par un programme d’hydratation chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Dans le cas d’une perturbation de la fonction rénale modérée (avec une clairance de la créatinine < 60 à 30 ml/min), la dose de carboplatine doit être réduite en fonction de la réduction du débit de filtration glomérulaire (GFR) ou le carboplatine devrait être arrêté (voir rubrique 4.2).

CARBOPLATINE HOSPIRA est contre-indiqué quand le débit de filtration glomérulaire (GFR) est < à 30 ml/min.

Affections cardiaques

Des cas isolés d’accidents cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, embolie, syndrome de Kounis) et d’accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés.

Investigations

Une réduction des taux sériques de sodium, potassium, calcium et magnésium a été observée chez respectivement 29 %, 20 %, 22 % et 29 % des patients. En particulier, quelques cas d’hyponatrémie précoce ont été rapportés. Ces anomalies électrolytiques ne sont pas suffisamment marquées pour être responsables de manifestations cliniques.

Autres affections et réactions au site d’injection

Des réactions au site d’injection (brûlure, douleur, érythème, œdème, urticaire, nécrose en relation avec une extravasation) ont été rapportées.

Des cas de fièvre, de frissons et de mucite ont été parfois observés. Des études chez les animaux ont montré que le carboplatine a des propriétés embryotoxiques et tératogène. Lors de cultures cellulaires, des mutations génétiques et des aberrations chromosomiques ont été démontrés. En se basant sur ces résultats, on peut dire que le carboplatine a des effets carcinogéniques.

Des cas de fibroses pulmonaires ont été observés, cela se manifeste par une constriction thoracique et une dyspnée. Cela devrait être considéré si un état d’hypersensibilité pulmonaire est exclu (voir rubrique « Affections du système immunitaire » ci-dessus).

Autres effets indésirables

Des anomalies modérées (Normales x 1,25) des paramètres de la fonction hépatique ont été observées. Il s’agit d’élévations des phosphatases alcalines chez 24 % des patients, et, plus rarement, des SGOT, des SGPT (15 %) et de la bilirubine totale (5 % des patients).

Pour la plupart, elles ont régressé spontanément malgré la poursuite du traitement par le carboplatine. Des cas de nécroses cellulaires hépatiques fulminantes sont survenus après l’administration de carboplatine à forte dose.

Enfin, chez moins de 2 % des patients au total, on a observé : asthénie, alopécie, fièvre et frissons, réaction au site d’injection (gonflement, rougeur, douleur).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Le carboplatine a été administré lors d’études de phase I à une dose allant jusqu’à 1 600 mg/m² par cure, par voie IV. A cette dose, des effets indésirables hématologiques susceptibles de mettre la vie en danger ont été observés : granulocytopénie, thrombocytopénie et anémie. Le nadir des granulocytes, des thrombocytes et de l’hémoglobine a été observé entre le 9^ème et 25^ème jour (médiane : entre le 12^ème et le 17^ème jour). Les granulocytes ont atteint des valeurs ≥ 500/µl entre le 8^ème et 14^ème jour (médiane : 11^ème jour) et les thrombocytes ont atteint des valeurs ≥ 25 000/µl entre le 3^ème et 8^ème jour (médiane : 7^ème jour).

Les effets indésirables non-hématologiques suivants sont également apparus : anomalies de la fonction rénale avec une chute de 50 % du taux de filtration glomérulaire, neuropathie, ototoxicité, perte de la vue, hyperbilirubinémie, mucite, diarrhée, nausées et vomissements avec céphalées, alopécie, érythème et infection grave. Dans la majorité des cas, les troubles auditifs sont transitoires et réversibles.

Traitement du surdosage

Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage de carboplatine. Les complications prévisibles d’un surdosage sont liées à une myélosuppression, ainsi qu’à une altération de la fonction rénale et hépatique. Une transplantation de moelle osseuse et des transfusions (thrombocytes, sang) peuvent constituer des mesures efficaces pour traiter ces effets indésirables hématologiques.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTINEOPLASIQUES code ATC : L01XA02 (L : Antinéoplasique et immunomodulateur).

Le carboplatine est un cytostatique dont les propriétés biochimiques sont similaires à celles du cisplatine. Le carboplatine se fixe sur la molécule d’ADN en produisant des liaisons alkyles responsables de la formation de ponts entre les deux chaînes de la molécule ou entre les chaînes de deux molécules d’ADN adjacentes. La synthèse par réplication et la séparation ultérieure de l’ADN sont ainsi inhibées, de même que, secondairement, les synthèses de l’ARN et des protéines cellulaires.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Après injection d’une dose de carboplatine variant de 300 à 500 mg/m² chez des patients présentant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min, on observe une relation linéaire entre la dose administrée, la concentration plasmatique de platine total et de platine sous forme libre ultrafiltrable.

L’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques de platine total et ultrafiltrable montre également une relation linéaire avec la dose administrée. Aucune accumulation de platine dans le plasma n’a été mise en évidence lors d’une administration de carboplatine répétée pendant 4 jours consécutifs.

Après administration de carboplatine (300 à 500 mg/m²), les demi-vies d’élimination α et ß sont en moyenne respectivement de 1,6 heures et de 3 à 6 heures chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min.

Pendant la phase initiale, la plus grande partie du platine ultrafiltrable est présente sous forme de carboplatine. La demi-vie d’élimination du platine plasmatique total est de 5 jours.

24 heures après l’administration de carboplatine, environ 87 % du platine plasmatique est lié aux protéines plasmatiques.

Le carboplatine est excrété principalement dans les urines, sous forme inchangée, et l’on retrouve, 12 à 16 heures après l’administration, à peu près 70 % de la dose de platine total. 95 % de la dose administrée est excrétée avant la 25^ème heure.

Les clairances totale et rénale de platine libre ultrafiltrable sont fonction de la filtration glomérulaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les propriétés embryotoxique et tératogène du carboplatine ont été mises en évidence chez le rat. Le carboplatine est mutagène in vivo et in vitro et bien que le pouvoir carcinogène du carboplatine n’ait pas été étudié, des produits possédant un mécanisme d’action similaire et une mutagénicité sont considérés comme étant carcinogènes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

L’opercule des flacons de 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml et 450 mg/45 ml contient un dérivé du latex.

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Le carboplatine présente une incompatibilité physique avec tout matériel d’injection intraveineuse contenant de l’aluminium (voir rubrique 4.2).

6.3. Durée de conservation  

Avant dilution :

2 ans.

Après dilution :

· dans du glucose à 5 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 96 heures entre 2 °C et 8 °C et 48 heures à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit est à utiliser immédiatement. Si le produit n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation sont de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas excéder 24 heures entre 2 °C et 8 °C sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

· dans du chlorure de sodium à 0,9 %, une utilisation immédiate est recommandée.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C et conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

60 ml en flacon (verre type I) avec bouchon (caoutchouc ou élastomère) et capsule (aluminium).

5 ml, 15 ml, 45 ml et 60 ml en flacon (verre type I) protégé par un film plastique (Onco-Tain^®) avec bouchon (caoutchouc ou élastomère) et capsule (aluminium).

L’opercule des flacons de 50 mg/5 ml, 150 mg/15 ml et 450 mg/45 ml contient un dérivé du latex.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Les médicaments administrés par voie parentérales doivent être inspectés visuellement pour détecter toutes particules et décoloration avant administration à chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Si des particules sont observées, agiter et réinspecter.

Les flacons contenant des particules visibles ne doivent pas être utilisés.

La manipulation de ce cytostatique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d’assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique 4.2).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 570 801 1 2 : 5 ml en flacon (verre type I) protégé par un film plastique (Onco-Tain^®) avec bouchon (caoutchouc ou élastomère) et capsule (aluminium).

· 34009 570 802 8 0 : 15 ml en flacon (verre type I) protégé par un film plastique (Onco-Tain^®) avec bouchon (caoutchouc ou élastomère) et capsule (aluminium).

· 34009 570 803 4 1 : 45 ml en flacon (verre type I) protégé par un film plastique (Onco-Tain^®) avec bouchon (caoutchouc ou élastomère) et capsule (aluminium).

· 34009 570 804 0 2 : 60 ml en flacon (verre type I) protégé par un film plastique (Onco-Tain^®) avec bouchon (caoutchouc ou élastomère) et capsule (aluminium).

· 34009 563 175 1 6 : 60 ml en flacon (verre type I) avec bouchon (caoutchouc ou élastomère) et capsule (aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.