METHERGIN 0,20 mg/1 ml, solution injectable, ampoule

CIS 66417119

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ANSM - Mis à jour le : 05/11/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

METHERGIN 0,20 mg/ 1 ml, solution injectable, ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Méthylergométrine (maléate de)............................................................................................ 0,20 mg

Quantité correspondante en méthylergométrine base............................................................. 0,15 mg

Pour une ampoule de 1 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· En obstétrique : prise en charge de la délivrance en cas d’urgence obstétricale :

hémorragie de la délivrance et du post-partum, après césarienne, après curetage et interruption de grossesse par aspiration ou curetage, subinvolution ou atonie de l’utérus, après expulsion de l’enfant.

· En cardiologie : l’utilisation par voie intraveineuse est exceptionnelle et strictement réservée à la réalisation du test au METHERGIN en milieu cardiologique spécialisé (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

· En obstétrique : voie intra-musculaire exclusive (voir rubrique 4.3). La posologie est de 1 ampoule de 1 ml (0,20 mg).

En cas de césarienne : la posologie est d’une ampoule de 1 ml (à 0,20 mg), après extraction de l’enfant.

· En cardiologie : voie intraveineuse exclusive ; le test au METHERGIN® utilise des protocoles standardisés. La dose unitaire usuelle varie de 0,05 à 0,40 mg.

La dose doit être administrée lentement sur une durée d’au moins 60 secondes (voir rubrique 4.4).

Populations particulières

Insuffisance rénale et/ou hépatique

METHERGIN doit être utilisé avec précaution en cas d’insuffisance hépatique ou rénale (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

METHERGIN est contre-indiqué :

· en cas d’hypersensibilité à la substance active (la méthylergométrine) ou à d’autres dérivés de l’ergot de seigle ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· en cas d’état infectieux sévère,

· en association à la clarithromycine, à l’érythromycine, à la télithromycine, à l’itraconazole, au kétoconazole, au posaconazole, au voriconazole, aux inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir, au cobicistat, au létermovir, et à l’association ombitasvir + paritaprévir, au sulprostone, ,(voir rubrique 4.5).

· en association aux triptans (voir rubrique 4.5) ;

En obstétrique METHERGIN est contre-indiqué :

· par voie intra-veineuse et par voie intra-myométriale,

· pendant la grossesse et au cours du travail (voir rubrique 4.6),

· en cas de pré éclampsie ou d’éclampsie,

· dans les hémorragies après interruption de grossesse obtenue par méthode médicale, (avec ou sans geste chirurgical) en l’absence de données sur l’association,

· en cas d’hypertension artérielle sévère,

· en cas d’affections vasculaires oblitérantes (y compris l’insuffisance coronaire).

En cardiologie, le test au METHERGIN pratiqué par voie IV est contre-indiqué :

· en cas d’hypertension artérielle sévère non contrôlée,

· en cas de lésions coronaires sévères (lésion du tronc commun de la coronaire gauche, lésions tri tronculaires sévères),

· en cas de lésions coronaires instables (phase aiguë d’un infarctus du myocarde : 7 premiers jours, angor instable : dernière crise < 7 jours, aspect coronarographique évocateur de thrombose).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Recommandations générales concernant l’administration

L’administration doit se faire sous contrôle tensionnel strict.

En obstétrique :

· la prise en charge médicamenteuse lors de la délivrance doit se faire sous surveillance obstétricale,

· lors d’une présentation anormale, de l’épaule par exemple, METHERGIN ne doit pas être administré avant le dégagement complet de l’enfant, et, en cas de grossesse multiple, avant le dégagement du dernier enfant.

En cardiologie :

· l’administration intraveineuse doit être faite lentement et ne doit pas durer moins de 60 secondes,

· l’administration par voie intra ou péri artérielle doit être évitée,

· la surveillance clinique et électrique prolongée est recommandée en cas de test positif.

Précautions d’emploi

Hypertension artérielle et insuffisance rénale ou hépatique

METHERGIN doit être utilisé avec précaution en cas d’insuffisance hépatique ou rénale, d’hypertension artérielle légère ou modérée (une hypertension artérielle sévère constitue une contre-indication, voir rubrique 4.3)

Coronaropathie / Facteurs de risque vasculaire

Les patients souffrant d’une maladie coronarienne ou présentant des facteurs de risque vasculaire (tabagisme, obésité, diabète, taux élevé de cholestérol) sont plus susceptibles de développer une ischémie ou un infarctus du myocarde liés aux vasospasmes induits par la méthylergométrine (voir rubrique 4.8).

Autres

METHERGIN doit être utilisé avec précaution en cas d’association avec l’ocytocine et les prostaglandines, en raison d’une potentialisation possible du pouvoir utérotonique de METHERGIN.

Les anesthésiques généraux par inhalation diminuent le pouvoir utérotonique de METHERGIN.

Des administrations accidentelles chez le nouveau-né ont été rapportées. Dans ces cas de surdosage accidentel, des symptômes tels qu’une détresse respiratoire, une cyanose, une oligurie ont été observés. Des cas d’encéphalopathie associés à des symptômes tels qu’irritabilité et léthargie ainsi que des convulsions ont également été rapportés. Le traitement doit être symptomatique, pour les cas les plus graves une assistance respiratoire et cardiovasculaire a été nécessaire. L’issue peut être fatale en l’absence de traitement approprié (voir rubrique 4.9).

Allaitement (voir rubrique 4.6)

En cardiologie : (voir rubrique 5.1)

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour une dose maximale journalière de 2 ampoules de 1 mL, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La méthylergométrine (alcaloïde de l’ergot de seigle) est un substrat du cytochrome CYP3A4.

Associations contre-indiquées

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4 :

· Certains macrolides (clarithromycine, érythromycine, télithromycine)

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.

· Azolés antifongiques (itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole)

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.

· Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.

· Cobicistat

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.

+ Létermovir

Risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.

+ Ombitasvir + paritaprévir

Augmentation des concentrations plasmatiques de la méthylergométrine par diminution de son métabolisme hépatique par la bithérapie.

+ Triptans

Risque d’hypertension artérielle, de vasoconstriction artérielle coronaire.

Respecter un délai de 6 à 24 heures, selon le triptan, entre la prise de celui-ci et celle de l’alcaloïde ergoté.

+ Sulprostone

Risque de vasoconstriction coronaire pouvant être fatale.

Ne pas utiliser ces deux médicaments simultanément ou successivement.

Associations déconseillées

+ Crizotinib

Risque de majoration de la toxicité de la méthylergométrine par diminution de son métabolisme et/ou augmentation de sa biodisponibilité par le crizotinib.

+ Alcaloïdes de l’ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride)

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

+ Sympatomimétiques alpha (voies orale et/ou nasale) et sympatomimétiques indirects

Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’y a pas de données fiables de tératogénèse chez l’animal.

En clinique, il n’existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la méthylergométrine lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse.

En raison de ses effets ocytociques et vasoconstricteurs, ce médicament est contre-indiqué :

· au cours de la grossesse,

· au cours du travail et jusqu’au dégagement de l’épaule postérieure dans les présentations céphaliques,

· dans les présentations du siège et autres présentations anormales, jusqu’au dégagement complet de l’enfant,

· en cas de grossesse multiple, avant la naissance du dernier enfant,

· en cas de toxémie gravidique (pré-éclampsie, éclampsie).

Allaitement

La méthylergométrine passe dans le lait maternel mais la dose que reçoit l'enfant via le fait est faible (voir rubrique 5.2). L'allaitement est possible aux doses préconisées, et pendant une durée de traitement n'excédant pas trois jours (la méthylergométrine peut inhiber la lactation). Le médicament sera pris juste après une tétée.

Des effets indésirables ont été rapportés chez des nouveau-nés et nourrissons allaités par une mère traitée par METHERGIN, notamment tachycardie, vomissements, diarrhée, agitation, réversibles dans la plupart des cas à l'arrêt du traitement. En cas d'apparition de symptômes, le traitement devra alors être interrompu.

Fertilité

Sans objet.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le maléate de méthylergométrine peut être à l’origine de vertiges et de convulsions. Aussi des précautions sont à prendre lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables sont rapportés le tableau I, classés selon la classification MedDRA par système-organe (puis par ordre de fréquence décroissante). Chaque effet indésirable est classé par fréquence selon la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1,000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000, < 1/1,000) ; très rare (< 1/10,000).

Tableau I

Autres effets indésirables issus de la littérature et de notifications spontanées postérieures à la commercialisation (fréquence inconnue).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation de METHERGIN, sous la forme de notifications spontanées ou de cas rapportés dans la littérature. Ces effets ayant été signalés spontanément au sein de la population générale (dont la taille n’est pas mesurable), il n’est pas possible d’en évaluer correctement la fréquence qui est donc considérée comme étant « inconnue ». Les effets indésirables sont rapportés selon la classification MedDRA par système-organe.

Affections du système nerveux

Paresthésie.

Affections cardiaques

Fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, angine de poitrine, bloc auriculo-ventriculaire.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Symptômes

Les signes d’intoxication sont essentiellement : nausées, vomissements, engourdissement, hypertension ou hypotension, vasoconstriction des extrémités (fourmillements, douleur), dépression respiratoire, convulsions, coma.

Traitement

Un traitement symptomatique doit être entrepris sous surveillance étroite des fonctions cardiovasculaire et respiratoire. Des benzodiazépines peuvent être utilisées si une sédation est requise. Dans les cas d’artériospasme sévère, des vasodilatateurs puissants doivent être administrés en milieu spécialisé.

Erreurs médicamenteuses (expositions accidentelles chez le nouveau-né)

Des administrations accidentelles chez le nouveau-né ont été rapportées. Dans ces cas de surdosage accidentel, des symptômes tels qu’une détresse respiratoire, une cyanose, une oligurie ont été observés. Des cas d’encéphalopathie associés à des symptômes tels qu’irritabilité et léthargie ainsi que des convulsions ont également été rapportés. Le traitement doit être symptomatique, pour les cas les plus graves une assistance respiratoire et cardiovasculaire a été nécessaire. Des cas d’issue fatale ont été rapportés en l’absence de traitement approprié (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : OCYTOCIQUES, code ATC : G02AB01.

(G: système génito-urinaire et hormones sexuelles)

Mécanisme d’action

La méthylergométrine, dérivé semi synthétique de l’ergométrine, possède essentiellement une activité utérotonique puissante.

Le maximum de l’action utérotonique est atteint 2 à 5 minutes après injection intra-musculaire. Cette action dure 4 à 6 heures.

La méthylergométrine agit directement sur le muscle lisse de l’utérus et augmente le tonus de base, la fréquence et l’amplitude des contractions. Comparés aux autres alcaloïdes de l’ergot de seigle, ses effets sur les systèmes cardio-vasculaire et nerveux central sont moins prononcés.

Effets pharmacodynamiques

L’activité utérotonique puissante et sélective de la méthylergométrine résulte de son schéma d’action spécifique comme agoniste et antagoniste partiel des récepteurs sérotoninergiques, dopaminergiques et alpha-adrénergiques.

La méthylergométrine possède également une activité vasoconstrictrice artérielle liée à la stimulation des récepteurs sérotoninergiques et/ou alpha-adrénergiques.

Cette propriété n’intervient qu’à des doses supérieures aux doses utérotoniques et permet la réalisation du test au METHERGIN en milieu cardiologique spécialisé dans le but de :

· dépister une vasomotricité coronaire anormale,

· surveiller un angor spastique connu,

· évaluer l’efficacité d’un traitement anti-spastique.

La pratique du test au METHERGIN est réservée aux structures disposant d’une salle de coronarographie et de cardiologie interventionnelle, où la pratique de l’angioplastie est habituelle et rapidement réalisable.

Le test ne sera jamais répété quand, lors du premier déclenchement, le spasme n’aura pas été levé par l’administration d’un dérivé nitré ou d’un antagoniste calcique type dihydropyridine.

Les complications graves du test au METHERGIN (infarctus du myocarde ou troubles du rythme sévères) sont exceptionnelles si les contre-indications absolues du test sont respectées (voir rubrique 4.3).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L’action de METHERGIN se manifeste 2 à 5 minutes après une injection intramusculaire, elle se maintient pendant 4 à 6 heures.

Absorption

Des études réalisées chez des femmes volontaires saines à jeun, ont montré qu’après injection intramusculaire de 0,2 mg, le Cmax est de 5918 ± 1952 pg/ml et le Tmax 0,41 ± 0,21 heures.

Après injection intra-musculaire, la quantité absorbée est d’environ 25% supérieure à celle obtenue après administration orale.

Distribution

Après administration intraveineuse, la distribution de la méthylergométrine vers les tissus est très rapide (en moins de 2 à 3 minutes). Le volume de distribution apparent chez des femmes volontaires saines est de 56,1 ± 17,0 litres. Le passage à travers la barrière céphalo-rachidienne n’est pas connu.

Biotransformation

La méthylergométrine est fortement métabolisée par le foie. Les études in vitro ont montré que les deux principales voies métaboliques sont la N-déméthylation et l’hydroxylation du noyau aromatique.

Élimination

Chez des femmes volontaires saines, après administration orale, la clairance plasmatique est de 14,4 ± 4,5 l/h et la demi-vie moyenne d’élimination de 3,29 ± 1,31 heures.

La méthylergométrine est rapidement éliminée. Sa demi-vie est de 0,5 à 2 heures. La principale voie d’élimination est la voie biliaire.

La méthylergométrine est également excrétée dans le lait maternel. Le rapport entre la concentration dans le lait et la concentration plasmatique est de 0,18 ± 0,03 une heure après l’administration orale de 250 microgrammes de méthylergométrine. La demi-vie de la méthylergométrine dans le lait est de 2,3 ± 0,3 h.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Après administration unique par voie i.v, les DL50 chez la souris, le rat, le lapin et le cobaye ont été respectivement de 85, 23, 2 et 45 mg/kg.

Les effets chroniques, mutagènes, cancérogènes ou sur le développement embryo-fœtal du METHERGIN n’ont pas été déterminés.

Aucune étude n’a été effectuée chez l’animal pour déterminer la toxicité de la méthylergométrine sur la fertilité et la reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide maléique, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables, anhydride carbonique.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur entre +2°C et +8°C. Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Ampoule bouteille autocassable (verre blanc, type I), boîtes de 3, 10 ou 50.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 306 696 2 4 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 3

· 34009 562 197 1 1 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 10 (hôpitaux)

· 34009 551 476 1 9 : 1 ml en ampoule (verre) ; boîte de 50 (hôpitaux)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I