PLIAGLIS 70 mg/70 mg par gramme, crème

CIS 66494553

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 03/07/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PLIAGLIS 70 mg / 70 mg par gramme, crème

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 gramme de crème contient 70 mg de lidocaïne et 70 mg de tétracaïne

Excipient(s) à effet notoire :

parahydroxybenzoate de méthyle (E218) : 0,5 mg/g.

parahydroxybenzoate de propyle (E216) : 0,1 mg/g.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Crème.

Crème visqueuse de couleur blanche à blanchâtre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

PLIAGLIS est indiqué chez l’adulte pour l’anesthésie locale de la peau saine avant une intervention dermatologique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

A utiliser chez l’adulte et le sujet âgé.

PLIAGLIS est à appliquer sur une peau saine à une épaisseur d’environ 1mm pendant 30 minutes (environ 1,3 g de crème par 10 cm²) avant les interventions dermatologiques telles que la thérapie au laser à colorant pulsé, l’épilation au laser, le resurfaçage du visage au laser non-ablatif, les injections de produits de comblement, les abords vasculaires. A l’issue du temps indiqué, il convient alors de décoller le film avant l’intervention.

PLIAGLIS est à appliquer sur une peau saine à une épaisseur d’environ 1mm pendant 60 minutes (environ 1,3 g de crème par 10 cm²) avant les interventions dermatologiques telles que l’ablation des tatouages au laser, l’ablation des veines des jambes au laser. A l’issue du temps indiqué, il convient alors de décoller le film avant l’intervention.

La surface maximale d’application ne doit pas dépasser 400 cm².

Insuffisance hépatique, rénale et cardiaque

PLIAGLIS doit être utilisé avec précaution chez les insuffisants hépatiques, rénaux ou cardiaques (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PLIAGLIS chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée chez cette population.

Mode d’administration

PLIAGLIS doit être utilisé chez un seul patient.

Voie cutanée uniquement.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

PLIAGLIS doit être appliqué par des professionnels de santé pour les actes portant sur le visage. En ce qui concerne les autres parties du corps, l’application de PLIAGLIS peut être réalisée par des professionnels de santé ou par les patients si ces derniers sont suffisamment informés sur la technique d’application.

Il est recommandé aux patients et aux professionnels de santé d’éviter le contact direct avec la crème et avec la peau recouverte de crème afin d’éviter tout risque de dermatite de contact.

PLIAGLIS ne doit jamais être appliqué avec les doigts.

PLIAGLIS doit être appliqué avec un instrument plat comme une spatule ou un abaisse-langue.

Se laver les mains aussitôt après avoir retiré et éliminé le film.

Pour les instructions concernant la manipulation et l’élimination du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la lidocaïne, à la tétracaïne et à d’autres anesthésiques de type amide ou ester, à l'acide para-aminobenzoïque (métabolite de la tétracaïne), au parahydroxybenzoate de méthyle (E218), au parahydroxybenzoate de propyle (E216) ou à l’un des autres excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Ne pas utiliser PLIAGLIS sur les muqueuses ou sur une peau abimée ou irritée.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Il faut éviter le contact avec les yeux. Des lésions graves de la cornée ont été observées lors de tests de produits similaires dans le cadre de l’expérimentation animale. Il faut utiliser PLIAGLIS avec précaution à proximité des yeux. S'il y a contact avec l'œil, il faut le rincer immédiatement avec de l'eau ou une solution saline et protéger l’œil jusqu'à ce que la sensibilité revienne.

Une fois le film de PLIAGLIS décollé, il convient d’enlever soigneusement tous les résidus du film avec une compresse.

Ne pas appliquer un pansement occlusif avant d’avoir éliminé PLIAGLIS de la peau.

Ne pas appliquer PLIAGLIS pour une durée supérieure à celle recommandée dans la rubrique 4.2.

De rares réactions allergiques ou anaphylactoîdes liées à la lidocaïne, à la tétracaïne ou à d’autres constituants de PLIAGLIS, peuvent survenir. La tétracaïne pourrait être à l’origine d’une incidence supérieure de ces réactions par rapport à la lidocaïne (voir rubrique 4.8).

Plusieurs anesthésiques locaux, y compris la tétracaïne, ont été associés à une méthémoglobinémie. Les patients souffrant de méthémoglobinémie congénitale ou idiopathique sont plus sensibles aux médicaments inducteurs de méthémoglobinémie.

Aucun cas de méthémoglobinémie n’a été rapporté au cours des essais cliniques avec PLIAGLIS. Néanmoins, une attention particulière s’impose pour s’assurer que les doses, les zones et les durées d’application sont conformes aux recommandations.

Il a été démontré que la lidocaïne inhibe la croissance virale et bactérienne. L’effet de PLIAGLIS sur les injections intradermiques de vaccins vivants n’est pas établi. Il n’est donc pas recommandé de l’utiliser avant l’injection de vaccins vivants.

PLIAGLIS doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que chez les sujets ayant une sensibilité accrue aux effets circulatoires systémiques de la lidocaïne et de la tétracaïne, comme les sujets atteints d’une maladie aigüe grave ou sujets très affaiblis.

Les patients doivent éviter tout traumatisme involontaire à la peau (par grattage, par frottement ou par exposition à des températures extrêmes) pendant la durée de l’effet anesthésiant de PLIAGLIS.

PLIAGLIS contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de propyle (E216), composants susceptibles de provoquer des réactions allergiques (probablement retardées).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Le risque de toxicité systémique doit être pris en compte lors de l'utilisation de PLIAGLIS chez des patients traités par des anti-arythmiques de classe I (tels que quinidine, disopyramide, tocainide et mexilétine), de classe III (par exemple l’amiodarone) ou par d'autres produits contenant des anesthésiques locaux.

Les interactions suite à l’utilisation appropriée de PLIAGLIS sont peu probables car les concentrations de lidocaïne et de tétracaïne au niveau du plasma sont très faibles en réponse à l’administration locale de doses recommandées de PLIAGLIS (voir rubrique 5.2).

Le risque potentiel de méthémoglobinémie est plus élevé chez les patients utilisant des médicaments susceptibles d’induire un risque de méthémoglobinémie médicamenteuse (tels que les sulfonamides, naphthalène, dérivés nitrés et les nitrites, nitrofurantoÏne, nitroglycérine, nitroprussiate, pamaquine et quinine).

En cas d'utilisation concomitante de PLIAGLIS et d’autres médicaments contenant de la lidocaïne et/ou de la tétracaïne, le cumul des doses de tous les produits doit être pris en compte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas (ou peu) de données concernant l'utilisation de PLIAGLIS pendant la grossesse. Les études sur l'animal ne démontrent pas d’effets néfastes directs ou indirects de la tétracaïne sur la reproduction en terme de toxicité. De même, les études sur l'animal sont insuffisantes pour déterminer la toxicité de la lidocaïne sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L'utilisation de PLIAGLIS chez la femme enceinte doit être envisagée avec précaution.

Allaitement

La lidocaïne et la tétracaïne sont excrétées dans le lait maternel, cependant le risque chez le nouveau-né/nourrisson allaité est faible aux doses recommandées de PLIAGLIS.

L'allaitement peut, par conséquent, être poursuivi durant le traitement par PLIAGLIS, dès lors que le produit n’est pas appliqué sur les seins.

Fertilité

Il n’existe pas de données chez l’homme concernant les effets de l’utilisation de la lidocaïne et de la tétracaïne sur la fécondité.

Les études sur l’animal n’ont pas démontré une altération de la fécondité par la lidocaïne et la tétracaïne.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

PLIAGLIS n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les réactions cutanées localisées au niveau du site d’application sont des effets indésirables très fréquemment observés lors des essais cliniques avec PLIAGLIS mais qui se sont avérées, en général, légères et réversibles. Les effets indésirables répertoriés, ci-dessous, comprennent les effets liés au traitement et l’érythème, l’œdème et la décoloration cutanés évalués selon l’échelle d’évaluation des réactions cutanées. Les réactions indésirables au niveau du site d’application survenues chez plus de 10% des patients sont l’érythème et la décoloration cutanée. L’œdème cutané est une réaction indésirable fréquente. Toutes les autres réactions indésirables concernent moins de 1% des patients.

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables classés par classe de système d'organes et par fréquence utilise la convention suivante : très fréquents (≥ 1/10) ; fréquents (≥ 1/100 jusqu'à < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1.000 jusqu'à < 1/100) ; rares (≥ 1/10.000 jusqu'à < 1/1.000) ; très rares (< 1/10.000) ; indéterminés (ne peuvent être estimé sur la base des données disponibles). La plupart des effets indésirables rapportés ci-dessous sont survenus au niveau du site d’application de la crème.

De rares réactions allergiques ou anaphylactoïdes liées à la lidocaÏne, à la tétracaïne ou à d’autres constituants de PLIAGLIS, peuvent survenir (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables systémiques suite à une utilisation appropriée de PLIAGLIS sont peu probables étant donné les faibles doses de lidocaïne et tétracaïne absorbées (voir rubrique 5.2).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Un surdosage avec PLIAGLIS est peu probable mais les symptômes dus à une toxicité systémique seraient semblables à ceux observés avec les autres anesthésiques locaux c’est-à-dire, des symptômes d’excitation du système nerveux central (SNC) et, dans les cas graves, une dépression du SNC et du myocarde.

En cas de surdosage, il faut maintenir une surveillance étroite du patient. Des symptômes neurologiques sévères (crises d'épilepsie, dépression du SNC), peuvent apparaître à une concentration plasmatique de lidocaïne aussi faible que 1000 ng/ml. Les concentrations toxiques de lidocaïne (>5000ng/ml) se manifestent par des troubles du SNC incluant un risque de crises épileptiques. En cas de symptômes de surdosage, un traitement symptomatique tel qu'une ventilation assistée et un traitement par un médicament antispasmodique seront nécessaire. La dialyse est de valeur négligeable dans le traitement d’un surdosage aigu de lidocaÏne ou de tétracaïne. Compte tenu de la lente absorption systémique, tout patient présentant des symptômes de toxicité sera gardé en observation pendant plusieurs heures après le traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : anesthésique local, amides ; code ATC : N01BB52

Mécanisme d’action

PLIAGLIS permet d’avoir une anésthésie cutanée locale lorsqu’il est appliqué sur une peau saine en libérant la lidocaïne et la tétracaïne dans l’épiderme et le derme, où elles s’accumulent, à proximité des récepteurs de la douleur et des terminaisons nerveuses. La lidocaïne et la tétracaïne bloquent les canaux ioniques sodiques nécessaires à l’initiation et à la conduction des influx nerveux ce qui entraîne une anesthésie locale. L’intensité de l’anesthésie dépend du temps d'application.

Effets pharmacodynamiques>

Dans une étude clinique de pharmacodynamie (test du « pique touche » n =40), la durée moyenne et médiane d’anesthésie étaient respectivement de 9,4 et 11 heures, avec une durée minimum de 2 heures et un maximum de 13 heures.

Efficacité et sécurité clinique>

L’efficacité et la tolérance de Pliaglis ont été évaluées dans 12 études cliniques de phase III (randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo) incluant 669 patients adultes, avant différentes interventions dermatologiques.

PLIAGLIS et le placebo ont été appliqués sur 2 surfaces comparables pendant 30 minutes pour des actes tels que les injections de produits de comblement, l’épilation au laser, le resurfaçage du visage par laser non-ablatif, la thérapie au laser à colorant pulsé (2 études avec 20 min d’application) et les abords vasculaires. La crème a été appliquée pendant 60 minutes pour l’ablation des tatouages par laser et l’ablation des veines par laser. Dans chaque étude le traitement par PLIAGLIS s’est traduit par une diminution statistiquement significative de la douleur par rapport au placebo (sauf dans une étude concernant l’abord vasculaire). La douleur était évaluée par les patients et mesurée sur une Echelle Visuelle Analogique (EVA) graduée de 0 à 100mm.

Tableau 1: Résumé des études cliniques de phase III pour PLIAGLIS

Population pédiatrique>

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec PLIAGLIS en anesthésie locale dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

L'exposition systémique des deux substances actives dépend de la dose, de la durée d'application, de l'épaisseur de la peau (variable selon la partie du corps) et de l'état de la peau.

Chez l’adulte, l’application de 59 g de PLIAGLIS sur une surface de 400 cm² pendant une durée allant jusqu’à 120 minutes, donne un pic moyen de concentration plasmatique de lidocaïne de 139 ng/ml avec un pic maximal de 220 ng/ml. L’exposition systémique à la lidocaïne, mesurée par Cmax et AUC_0-24, est proportionnelle à la surface d’application et augmente jusqu’au temps d’exposition de 60 minutes. La Cmax est proportionnelle au pourcentage de surface corporelle recouverte, avec une couverture de 2,5 % (400 cm²) pour 30 minutes donnant une concentration maximale de lidocaïne de 60 ng/ml. Les concentrations plasmatiques de tétracaïne n’étaient pas mesurables (<0,9 ng/ml) chez l’adulte.

Distribution

Suite à l’administration intraveineuse de lidocaïne à des volontaires sains, le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 0,8 à 1,3 l/kg. Environ 75 % de la lidocaïne est lié aux protéines plasmatiques (principalement l'alpha-1-glycoprotéine acide). Le volume de distribution et de fixation de la tétracaïne aux protéines plasmatiques n'ont pu être déterminé car ce produit est rapidement hydrolysé dans le plasma.

Biotransformation et Élimination

La lidocaïne est éliminée principalement par métabolisation. La transformation en mono-éthyl-glycine-xylidine (MEGX) puis en glycine-xylidine (GX) se fait principalement par la médiation de CYP1A2 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4. Le MEGX est également métabolisé en 2,6-xylidine. La 2,6-xylidine est ensuite métabolisée par le CYP2A6 en 4-hydroxy-2,6-xylidine qui constitue le principal métabolite urinaire (80 %) et est excrétée sous forme conjuguée. MEGX à une activité pharmacologique similaire à celle de la lidocaïne alors que le GX a une activité pharmacologique plus faible.

La tétracaïne subit une hydrolyse rapide par les estérases plasmatiques. Les principaux métabolites de la tétracaïne sont l'acide para-aminobenzoïque et le diéthylaminoéthanol, ayant chacun une activité non déterminée.

L'importance du métabolisme cutané de la lidocaïne et de la tétracaïne n’est pas connue. La lidocaïne et ses métabolites sont excrétés par les reins. Plus de 98 % d'une quantité absorbée de lidocaïne est retrouvé dans les urines sous forme de métabolites ou sous forme inchangée. Moins de 10 % de la lidocaïne inchangée est excrété chez l'adulte ; environ 20 % de lidocaïne inchangée est excrété chez le nouveau-né. La clairance systémique est d'environ 8-10 ml/min/kg.

Après administration intraveineuse, la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la lidocaïne est d'environ 1,8 heure. La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de la lidocaïne après 30 minutes d’une application locale de 9 g (200 cm²) de PLIAGLIS va jusqu’à 12,1 heures ; il y a donc un dépôt de lidocaïne au niveau de la peau qui libère le médicament dans la circulation. La demi-vie et la clairance de la tétracaïne n'ont pas été établies chez l'homme, mais l'hydrolyse plasmatique est rapide.

Personnes agées :

Après application de 31 g de PLIAGLIS sur une surface de 400 cm² pendant 60 minutes (n = 12) chez des sujets âgés (65 ans-78 ans), le taux plasmatique maximal de lidocaïne est de 48 ng/ml. Ces taux sont identiques ou inférieurs à ceux constatés chez les patients plus jeunes à des doses identiques de PLIAGLIS.

Insuffisance cardiaque, rénale et hépatique :

Aucune étude de pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée dans le cas d’insuffisance cardiaque, rénal ou hépatique. La demi-vie de la lidocaïne peut se trouver augmentée chez les insuffisants cardiaques ou hépatiques. La demi-vie de la tétracaïne n'a pas été établie en raison de son hydrolyse plasmatique rapide.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Toxicologie sur la reproduction :

Lidocaïne : Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité chez le rat mâle ou femelle. Il n'a été observé aucun effet tératogène lors des études portant sur le développement embryo-fœtal au cours desquelles des rats ou des lapins ont été traités pendant la période de l'organogenèse. Cependant, les études animales relatives aux effets sur la grossesse, la parturition ou le développement postnatal sont incomplètes.

Tétracaïne : Il n'a été observé aucun effet sur la fécondité chez le rat. Il n'a été observé aucun effet tératogène lors des études portant sur le développement embryo-fœtal au cours desquelles des rats ou des lapins ont été traités pendant l'organogenèse. Aucun effet n'a été observé sur la progéniture des rats femelles traités par une dose materno-toxique en fin de grossesse et pendant l'allaitement. Aucune donnée sur l'exposition systémique chez le rat étant disponible, une comparaison avec l'exposition chez l'homme ne peut être établie.

Lidocaïne et tétracaïne : Il n'a été observé aucun effet tératogénique lors des études sur le développement embryo-fœtal et le traitement pendant l’organogénèse.

Génotoxicité et carcinogénèse :

Les études de génotoxicité réalisées avec la lidocaïne et la tétracaïne ont donné des résultats négatifs. Le potentiel cancérogène de la lidocaïne et de la tétracaïne n'a pas été étudié. La 2,6-xylidine, métabolite de la lidocaïne, a un potentiel génotoxique in vitro. Dans le cadre d'une étude du pouvoir cancérogène chez le rat incluant une exposition à la 2,6-xylidine in utero, postnatale, et tout au long de la vie, des tumeurs ont été observées dans les fosses nasales, le foie et au niveau de l'hypoderme. La pertinence clinique des tumeurs observées en cas d'utilisation à court terme/intermittente/par voie locale de la lidocaïne est inconnue. Cependant, compte tenu de la courte durée du traitement par PLIAGLIS, aucun effet cancérogène n'est attendu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, eau purifiée, alcool polyvinylique, vaseline blanche, palmitate de sorbitan, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C), y compris après ouverture.

Ne pas congeler.

Une fois sorti du réfrigérateur, PLIAGLIS ne doit pas être remis au réfrigérateur. Il doit être conservé à une température ne dépassant pas 25°C et doit être utilisé dans les 3 mois. Il est recommandé de noter sur la boite la date à laquelle PLIAGLIS a été sorti du réfrigérateur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Tube en PEHD laminé à tête en PEHD, bouchon en polypropylène.

Tubes de 15 g et 30 g.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

GALDERMA INTERNATIONAL

20, AVENUE ANDRE PROTHIN

TOUR EUROPLAZA

LA DEFENSE 4

92927 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 224 112 7 9 : 15 g en tube (PEHD laminé)

· 34009 224 113 3 0 : 30 g en tube (PEHD laminé)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II