REVERPLEG 40 U.I./2 mL, solution à diluer pour perfusion

CIS 66677526

Informations à jour au 14 janvier 2022.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 14/01/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

REVERPLEG 40 U.I./2 mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 ampoule de 2 ml de solution à diluer pour perfusion contient 40 U.I standard d’argipressine (soit 133 microgrammes), sous forme d’acétate d’argipressine.

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 20 U.I. standard d’argipressine (soit 66,5 microgrammes), sous forme d’acétate d’argipressine.

Excipient à effet notoire : moins de 23 mg de sodium par ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion.

La solution est transparente, incolore, sans particule visible, et avec un pH entre 2,5 – 4,5.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

REVERPLEG est indiqué dans le traitement de l’hypotension réfractaire aux catécholamines consécutive à un choc septique chez les patients âgés de plus de 18 ans. Une hypotension réfractaire aux catécholamines est définie par une pression artérielle moyenne qui ne peut être stabilisée à une valeur cible en dépit d’un remplissage vasculaire adéquat et d’un traitement par les catécholamines (voir rubrique 5.1).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Vitesses de perfusion en fonction des doses recommandées :

Population pédiatrique

L’argipressine a été utilisée pour le traitement des chocs vasoplégiques chez les enfants et les nouveau-nés en réanimation et pendant la chirurgie. Cependant, comme l’utilisation d’argipressine n’a pas montré de bénéfice en termes de survie comparé au traitement de référence et a été associée à une plus grande fréquence d’effets secondaires, l’utilisation chez l’enfant et le nouveau-né n’est pas recommandée.

Mode d’administration

Il est préférable d’initier le traitement par argipressine chez les patients présentant une hypotension réfractaire aux catécholamines, dans les six premières heures suivant le début du choc septique, ou dans les trois heures suivant le début du choc chez le patient recevant de fortes doses de catécholamines (voir section 5.1). L’argipressine doit être administrée par perfusion continue à un débit de 0,01 U.I. par minute en utilisant une pompe à perfusion volumétrique ou un pousse-seringue électrique.

En fonction de la réponse clinique, la dose pourra être augmentée toutes les 15 à 20 minutes jusqu’à atteindre 0,03 U.I. par minute. La cible de pression artérielle moyenne pour les patients de réanimation est habituellement de 65 à 75 mm Hg. L’argipressine doit être utilisé uniquement en complément d’une thérapie conventionnelle utilisant des catécholamines comme agent vasopresseur.

Des doses supérieures à 0,03 U.I. par minute ne devraient être utilisées qu’en cas de traitement en urgence, car ces doses élevées peuvent induire une nécrose cutanée et intestinale, et accroître le risque d’arrêt cardiaque (voir rubrique 4.4). La durée du traitement doit être adaptée de façon individuelle en fonction de l’état clinique et devrait se prolonger préférablement au moins 48 heures. Le traitement par argipressine ne doit pas être arrêté brutalement mais doit être réduit progressivement, en fonction de l’évolution clinique du patient. La durée totale du traitement par argipressine reste à la discrétion du clinicien en charge du patient.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir liste des excipients en rubrique 6.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Ce produit ne doit pas être utilisé à la place d’autres produits contenant de l’argipressine dont la dose est exprimée en utilisant d’autres unités (par exemple Pressor Unit P.U. ou Unité de Vasopresseur).

L’argipressine ne doit pas être administré en injection unique (bolus) pour le traitement du choc réfractaire aux catécholamines.

L’argipressine doit être utilisé seulement avec un monitorage précis et continu de la fonction hémodynamique et des paramètres biologiques spécifiques au suivi clinique du choc septique.

Le traitement par argipressine ne doit être initié seulement si aucune pression artérielle suffisante ne peut être maintenue malgré un remplissage vasculaire adapté et un traitement vasopresseur à base de catécholamines.

L’argipressine doit être utilisé avec une précaution particulière chez les patients coronariens ou atteints de pathologies vasculaires. L’utilisation de fortes doses d’argipressine pour d’autres indications a provoqué des ischémies myocardiques ou mésentériques, des infarctus du myocarde ou de l’intestin, et une diminution sévère de la perfusion pouvant aboutir à une nécrose des extrémités des membres.

L’argipressine peut provoquer dans de rares cas une intoxication par l’eau, par rétention d’eau. Les signes de somnolence, d’atonie, de maux de têtes doivent être identifiés précocement afin de prévenir la survenue de coma ou de convulsions.

L’argipressine devrait être utilisée avec précaution en cas d’épilepsie, de migraine, d’asthme, d’insuffisance cardiaque ou toute condition pour laquelle un apport rapide d’eau extracellulaire peut produire un danger pour un organisme déjà saturé.

Un rapport bénéfice-risque positif n’a pas été démontrée dans la population pédiatrique. L’utilisation d’argipressine dans cette indication chez l’enfant ou le nouveau-né n’est pas recommandée (voir rubrique 5.1).

Ce médicament contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L’utilisation concomitante de carbamazépine, de chlorpropamine, de clofibrate, de carbamide, de fludrocortisone ou d’antidépresseurs tricycliques peut potentialiser l’effet antidiurétique de l’argipressine.

L’utilisation concomitante de déméclocycline, de norépinéphrine, de lithium, d’héparine ou d’alcool peut diminuer l’effet antidiurétique de l’argipressine.

Le furosémide accroît la clairance osmolaire et diminue la clairance urinaire de la vasopressine. Etant donné que les taux plasmatiques de vasopressine restent inchangés, la pertinence clinique de cette interaction reste faible.

Les agents de blocage ganglionnaire peuvent produire une augmentation marquée de la sensibilité aux effets vasopresseurs de l’argipressine.

Le tolvaptan et l’argipressine peuvent diminuer leurs effets diurétiques ou antidiurétiques respectifs. Les médicaments élevant la pression artérielle peuvent potentialiser l’élévation de pression artérielle induite par argipressine.

Les médicaments diminuant la pression artérielle peuvent réduire l’élévation de pression artérielle induite par argipressine.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Aucune étude animale évaluant l’impact sur la reproduction n’a été conduite avec l’argipressine.

Dans des études de toxicité sur la reproduction sur des molécules apparentées, des avortements et des malformations ont été observés. L’argipressine peut provoquer des contractions de l’utérus et accroître la pression intra-utérine pendant la grossesse et peut réduire la pression de perfusion utérine. L’argipressine ne doit être utilisé pendant la grossesse seulement chez les patientes où le traitement est jugé nécessaire.

Allaitement

Il n’existe pas de données concernant le passage de l’argipressine dans le lait maternel ou l’impact chez l’enfant allaité. L’argipressine doit être administré avec précaution chez la femme allaitante.

Fertilité

Il n’existe pas de données.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n'a été faite concernant les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

a. Résumé du profil de sécurité

Les effets secondaires listés ci-dessous, considérés comme potentiellement ou probablement liés à l’administration d’argipressine, ont été rapportés chez 1 588 patients souffrant d’hypotension consécutive à un choc septique parmi lesquels 909 ont été inclus dans des essais cliniques contrôlés.

Les effets secondaires sérieux les plus fréquents (incidence inférieure à 10 %) ont été : les arythmies menaçant le pronostic vital, les ischémies mésentériques, les ischémies digitales et les ischémies coronariennes aigües.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables pouvant survenir avec REVERPLEG sont résumés dans le tableau ci-dessous et classés en fonction des classes de systèmes d’organes et de leur fréquence.

· Très fréquent (≥ 1/10)

· Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

· Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

· Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

· Très rare (< 1/10 000)

· Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

** les ischémies digitales peuvent nécessiter une intervention chirurgicale en fonction du patient.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

En cas d’intoxication par l’eau, aucun fluide ne doit être administré et le traitement par argipressine doit être temporairement interrompu jusqu’à une diurèse abondante (polyurie). Dans les cas sévères, une diurèse osmotique peut être initiée à l’aide de mannitol, de soluté glucosé hypertonique, d’urée avec ou sans furosémide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe Pharmacothérapeutique : HORMONE DE LA POST-HYPOPHYSE ; vasopressine et analogues, code ATC : H01BA01. (H: hormones systémiques, hormones sexuelles exclues)

Mécanisme d’action

L’argipressine (arginine vasopressine) est une hormone endogène possédant des effets osmorégulateurs, vasopresseurs, et sur le système nerveux central. Les effets périphériques de l’arginine vasopressine sont médiés par différents récepteurs de la vasopressine, dénommés récepteurs vasopressinergiques V1a, V1b et V2. Les récepteurs V1 ont été retrouvés sur les vaisseaux artériels, et induisent une vasoconstriction en augmentant les ions calcium cytoplasmiques par l’intermédiaire de la voie phosphatidyl-inositol-diphosphate, qui est l’effet principal de l’argipressine.

Pendant la perfusion de vasopressine une réponse linéaire sur la pression artérielle peut être observée chez les patients en choc vasoplégique (septique, vasoplégique et SIRS= syndrome de réponse inflammatoire systémique). De façon spécifique, une corrélation significative a été démontrée entre les corrections de la pression artérielle moyenne de base et la dose de vasopressine. Une relation significative comparable a été démontrée entre les doses de vasopressine et l’augmentation des résistances périphériques ainsi que la diminution du besoin en noradrénaline.

Une diminution de la fréquence cardiaque a été observée chez les patients en choc septique alors que la vasopressine était débutée et les catécholamines parallèlement diminuées. Dans une étude chez le volontaire sain, explorant les effets de la vasopressine perfusée après administration de lisinopril, la fréquence cardiaque a diminué de 67 ± 6,5 à 62 ± 4,5 bpm (p<0,05). Une réduction de la fréquence cardiaque et de l’index cardiaque (IC) peut seulement être attendue à partir d’une dose de 0,1 U.I./min ou plus élevée.

Efficacité clinique

Les preuves cliniques de l’efficacité d’argipressine dans l’indication revendiquée de l’hypotension consécutive au choc septique réfractaire aux catécholamines est basée sur l’analyse de plusieurs essais cliniques et publications. Un total de 1 588 patients en choc septique qui ont été traités à cette date avec la vasopressine dans des conditions contrôlées ont été inclus dans cette analyse.

L’étude la plus importante concernant la vasopressine dans le choc septique a été une étude multicentrique randomisée en double-aveugle (étude VASST), dans laquelle un total de 778 patients en choc septique a été randomisé pour recevoir soit une faible dose de vasopressine (0,01 à 0,03 U.I./min) soit de la noradrénaline (5 à 15 μg/min) en plus des vasopresseurs administrés en ouvert.

Les patients âgés de 16 ans ou plus et présentant un choc septique résistant aux fluides, définis comme une absence de réponse à l’administration de 500mL de sérum salin, ou requérant des vasopresseurs ou une faible dose de noradrénaline, ont été considérés éligibles pour inclusion. Les patients ayant reçu une dose ≥ 5 μg/min de noradrénaline ou équivalent pendant au moins 6 heures consécutives dans les 24 heures précédentes et ayant reçu au moins 5 μg/min dans la dernière heure précédent la randomisation ou une dose de noradrénaline équivalente à > 15μg/h pendant 3 heures consécutives. Le critère primaire d’efficacité était le décès par quelle que cause, évalué à 28 jours après le début du traitement par les drogues étudiées. Il n’y a pas eu de différence sur le critère primaire entre les groupes vasopressine (35,4%) et noradrénaline (39,3%) [intervalle de confiance à 95% : -2,9% à +10,7% ; p=0,26]. De façon similaire, il n’y a pas eu de différence significative pour la mortalité à 90 jours (43,9% et 49,6%, respectivement ; p=0,11).

Dans une étude randomisée récente réalisée en double aveugle (VANISH) comparant la noradrénaline et une introduction précoce d’argipressine (jusqu’à 0,06 U.I./min), la mortalité dans le groupe argipressine a été de 30,9% et dans le groupe noradrénaline de 27,5%. Un ou plusieurs effets secondaires sérieux ont été rapportés chez 10,7% des patients sous argipressine et chez 8,3% des patients sous noradrénaline.

Le groupe argipressine a nécessité significativement moins de recours à l’épuration extra-rénale comparé au groupe noradrénaline (25,4% vs 35,3%).

Effets sur l’intervalle QT et QTc

Sur un modèle expérimental animal, de fortes doses de vasopressine ont induit des arythmies. Aux doses et par la voie d’administration (perfusion chronique) proposées dans l’indication, une prolongation de l’intervalle QT et QTc ne sont pas décrites. Des cas isolés de tachycardies en torsade de pointes ont été décrites chez des patients ayant reçu de la vasopressine pour le traitement de saignements de varices œsophagiennes à des doses 10 fois supérieures à celles recommandées mais aucune conclusion finale sur le potentiel torsodogénique n’est possible.

Population pédiatrique

Dans une étude randomisée en double-aveugle contrôlée versus placebo (Choong et al, 2009) incluant 69 patients de pédiatrie en choc vasoplégique (âge allant de 4 à 14 ans, 54 chocs septiques), 35 patients ont reçu la vasopressine (à une dose commençant à 0,0005 U.I./kg/min jusqu’à 0,002 U.I./kg/min) et 34 ont reçu du placébo. Il n’y a pas eu de différence significative entre la vasopressine et le placébo concernant le critère principal d’efficacité (délai pour une stabilité hémodynamique sans vasopresseur, 49,7 heures pour le groupe vasopressine et 47,1 heures pour le groupe placébo) et pour le critère d’efficacité secondaire tel que les jours sans ventilation artificielle etc. Dix patients (30,3%) sont décédés dans le groupe vasopressine et 5 patients (15,6%) dans le groupe placébo. Le degré de relation entre ce résultat et les différences observées dans les valeurs de base n’apparait pas clairement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les taux plasmatiques à l’équilibre ont été atteint après 30 minutes de perfusion continue de doses entre 10 et 350 μU/kg/min (i.e. 0,007- 0,0245 U.I/min) ce qui correspond à une demi-vie de moins de 10 minutes. Dans cet éventail de dose, les taux plasmatiques sont atteints avec une relation proche de la dose-linéarité. Le métabolisme de la vasopressine peut être mis en évidence dans des homogénats de foie et rein humains. Approximativement 5% d’une dose administrée par voie sous-cutanée est excrétée de manière inchangée dans les urines, quatre heures après son administration.

Il n’existe pas d’études spécifiques conduites pour évaluer les paramètres pharmacocinétiques chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques.

Il n’existe pas d’information sur l’influence de l’âge, du genre ou de la race sur les paramètres pharmacocinétiques. Il n’y a pas de donnée pharmacocinétique disponible concernant la population pédiatrique.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données de sécurité préclinique systémique, de toxicité par dose répétée, de toxicité sur la reproduction, de génotoxicité et carcinogénicité potentielle ne sont pas disponibles. L’expérience d’utilisation clinique de l’argipressine n’a montré aucun risque particulier chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Chlorure de sodium, acide acétique glacial pour ajustement du pH, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après ouverture, diluer et utiliser immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur entre 2°C et 8°C.

Pour les conditions de conservation après première ouverture de ce médicament, se reporter à la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Ampoule (verre transparent de type I, avec un anneau indiquant la zone de cassure sur la partie étroite de l’ampoule) de 2 ml.

Boite de 5 ou 10 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

REVERPLEG solution à diluer pour perfusion ne doit pas être administré sans être préalablement dilué.

La solution doit être examinée en recherchant l’absence de particule visible ou de décoloration avant toute utilisation. Seule une solution claire, incolore peut être utilisée.

La solution pour perfusion doit être préparée en diluant l’ampoule de 2 ml dans 48 ml d’une solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 0,9%, équivalent à 0,8 U.I. d’argipressine par ml.

Le volume final après dilution doit être de 50 ml.

L’utilisation de l’ampoule est à usage unique, toute solution restante doit être éliminée.

Tout produit non utilisé et tous les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ORPHA-DEVEL HANDELS UND VERTRIEBS GMBH

WINTERGASSE 85/1B

3002 PURKERSDORF

AUTRICHE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 556 3 1 : ampoule (verre) de 2 ml. boîte de 5 ampoules

· 34009 550 556 4 8 : ampoule (verre) de 2 ml. boîte de 10 ampoules

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R.5121-96 du code de la santé publique.