TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg, comprimé pelliculé à libération modifiée

CIS 66870692

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ANSM - Mis à jour le : 10/07/2018

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg, comprimé pelliculé à libération modifiée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Dichlorhydrate de trimétazidine ..................................................................................................... 35 mg

Pour un comprimé pelliculé

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé à libération modifiée, circulaire, biconvexe, de couleur rose, gravé « 35 » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

La trimétazidine est indiquée en association dans le traitement symptomatique des patients adultes atteints d’angine de poitrine (angor) stable insuffisamment contrôlés, ou présentant une intolérance aux traitements antiangineux de première intention.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Un comprimé de trimétazidine 35 mg deux fois par jour, c’est-à-dire une fois le matin et une fois le soir, au moment des repas.

Le bénéfice du traitement doit être réévalué après trois mois et la trimétazidine doit être arrêtée en l'absence de réponse.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

La posologie recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (Clairance de la créatinine [30 - 60 ml/min]) (voir rubriques 4.4 et 5.2), est d’un comprimé de 35 mg le matin, au petit-déjeuner.

Sujets âgés

Une augmentation de l’exposition à la trimétazidine, due à une insuffisance rénale liée à l’âge (voir rubrique 5.2), peut avoir lieu chez les sujets âgés. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (Clairance de la créatinine [30 – 60 ml/min]), la posologie recommandée est d’un comprimé de 35 mg le matin, au petit-déjeuner.

Chez les sujets âgés, l’adaptation posologique doit être effectuée avec précaution (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de la trimétazidine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Maladie de Parkinson, symptômes parkinsoniens, tremblement, syndrome des jambes sans repos et autres anomalies motrices reliées.

· Insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine < 30 ml/ min).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Ce médicament n'est pas un traitement curatif de la crise d'angor, il n'est pas non plus indiqué comme traitement initial de l'angor instable, ou de l'infarctus du myocarde, ni dans la phase pré-hospitalière ni pendant les premiers jours d'hospitalisation.

En cas de survenue d'une crise d'angor, une réévaluation de la coronaropathie s'impose, et une adaptation du traitement doit être discutée (traitement médicamenteux et éventuellement revascularisation).

La trimétazidine peut induire ou aggraver des symptômes parkinsoniens (tremblement, akinésie, hypertonie), qui doivent être régulièrement recherchés, surtout chez les sujets âgés. En cas de doute, les patients doivent être adressés à un neurologue, pour des examens appropriés.

La survenue de troubles du mouvement tels que des symptômes parkinsoniens, un syndrome des jambes sans repos, des tremblements, une instabilité posturale, doit conduire à l’arrêt définitif de la trimétazidine.

L’incidence de ces cas est faible et ils sont habituellement réversibles à l’arrêt du traitement. La majorité des patients récupère dans les 4 mois suivant l’arrêt de la trimétazidine. Si les symptômes parkinsoniens persistent plus de 4 mois après l’arrêt du traitement, il faut demander l’avis d’un neurologue.

Des chutes peuvent survenir en lien avec une instabilité posturale ou une hypotension artérielle, en particulier chez les patients sous traitement antihypertenseur (voir rubrique 4.8).

La trimétazidine doit être prescrite avec précaution chez les patients pour lesquels une augmentation de l’exposition est attendue :

· Insuffisance rénale modérée (voir rubriques 4.2 et 5.2),

· Sujets âgés de plus de 75 ans (voir rubrique 4.2).

Ce médicament est généralement déconseillé pendant l'allaitement (voir rubrique 4.6).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune interaction médicamenteuse n’a été identifiée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de la trimétazidine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg, comprimé pelliculé à libération modifiée pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la trimétazidine/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg, comprimé pelliculé à libération modifiée ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Les études de reprotoxicité n’ont pas montré d’effet sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

La trimétazidine n’a pas montré d’effets hémodynamiques dans les études cliniques, cependant des cas de vertiges et de somnolence ont été observés après commercialisation (voir rubrique 4.8), pouvant affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Concernant les effets indésirables associés à l’utilisation de la trimétazidine, voir également la rubrique 4.4.

Le tableau ci-dessous inclut les réactions indésirables issues des notifications spontanées et de la littérature scientifique.

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être calculée à partir des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Les informations disponibles en cas de surdosage avec la trimétazidine sont limitées. Le traitement doit être symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : AUTRE MEDICAMENT EN CARDIOLOGIE A VISEE ANTI-ANGINEUSE, code ATC : C01EB15 (C : système cardio-vasculaire).

Mécanisme d’action

La trimétazidine, en préservant le métabolisme énergétique de la cellule exposée à l'hypoxie ou à l'ischémie, empêche l'abaissement du taux intracellulaire de l'A.T.P.

Elle assure ainsi le fonctionnement des pompes ioniques et des flux transmembranaires sodium-potassium et maintient l'homéostasie cellulaire.

La trimétazidine inhibe la β-oxydation des acides gras en bloquant la 3-ketoacyl coenzyme A thiolase, ce qui par conséquent stimule l’oxydation du glucose. L’énergie ainsi générée dans la cellule ischémiée par oxydation du glucose, requiert une consommation moindre en oxygène par rapport à la β-oxydation. La potentialisation de l’oxydation du glucose optimise le processus énergétique cellulaire et permet de ce fait le maintien d’un métabolisme énergétique adéquat pendant l’ischémie.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients ayant une cardiopathie ischémique, la trimétazidine agit comme un agent métabolique, préservant au niveau myocardique les taux intracellulaires de phosphates énergétiques. Les effets anti-ischémiques sont obtenus en l’absence d’effets hémodynamiques concomitants.

Efficacité et sécurité clinique

Les études cliniques ont démontré l’efficacité et la sécurité de la trimétazidine dans le traitement de patients atteints d’un angor chronique, en monothérapie ou en association à d’autres traitements anti-angineux chez des patients insuffisamment contrôlés.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (TRIMPOL-II), conduite chez 426 patients pendant 12 semaines, la trimétazidine (60 mg/ jour) en association au métoprolol 100 mg par jour (50 mg 2 fois par jour), a amélioré de façon statistiquement significative les paramètres d’épreuves d’effort et les symptômes cliniques versus placebo : durée totale de l’exercice + 20,1s, p=0,023, travail total +0,54 METs, p=0,001, délai d’apparition d’un sous-décalage du segment ST de 1 mm +33,4s, p=0,003, délai d’apparition de l’angor +33,9s, p<0,001, fréquence des crises angineuses/ semaine, -0,73, p=0,014, consommation hebdomadaire de dérivés nitrés d’action rapide -0,63, p=0,032, sans changement hémodynamique.

Dans une étude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo (Sellier), conduite chez 223 patients recevant 50 mg d’aténolol (une fois par jour), l’ajout d’un comprimé à libération modifiée (2 fois par jour) de trimétazidine 35 mg, pendant 8 semaines, a entraîné un allongement significatif (+34,4s, p=0,03) versus placebo, du délai d’apparition d’un sous-décalage de 1 mm du segment ST à l’épreuve d’effort, dans un sous-groupe de patients (n=173), 12 heures après la prise. Une différence significative a également été mise en évidence sur le délai d’apparition de l’angor (p=0,049). Il n’y a pas de différence significative entre les groupes, sur les critères secondaires d’évaluation (durée totale de l’exercice, travail total et critères d’évaluation cliniques).

Dans une étude randomisée, en double-aveugle (étude Vasco), conduite pendant trois mois chez 1962 patients recevant 50 mg d’aténolol par jour, deux dosages de trimétazidine (70 mg/ j et 140 mg/j) ont été évalués versus placebo. La trimétazidine n’a pas démontré de bénéfice dans la population totale, incluant des patients symptomatiques et asymptomatiques, sur les critères d’évaluation ergométriques (durée totale de l’effort, délai d’apparition d’un sous-décalage ST de 1 mm et délai d’apparition de l’angor) et cliniques. La trimétazidine (140 mg) a cependant amélioré de façon significative la durée totale de l’effort (+23,8s versus +13,1s placebo ; p=0,001) et le délai d’apparition de l’angor (+43,6s versus +32,5s placebo ; p=0,005), dans le sous-groupe de patients symptomatiques (n=1574) défini dans une analyse post-hoc.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

· Par voie orale, la concentration maximale s'observe en moyenne 5 heures après la prise du comprimé. Sur 24 heures, la concentration plasmatique se maintient à des concentrations supérieures ou égales à 75 % de la concentration maximale pendant 11 heures.

· L'état d'équilibre est atteint au plus tard à la 60^ème heure.

· Les caractéristiques pharmacocinétiques de TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg, comprimé pelliculé à libération modifiée ne sont pas influencées par la prise du repas.

Distribution

· Le volume apparent de distribution est de 4,8 l/kg ; la fixation protéique de la trimétazidine est faible : sa valeur mesurée in vitro est de 16 %.

Élimination

· L'élimination de la trimétazidine se fait principalement par voie urinaire essentiellement sous forme de produit inchangé.

· La demi-vie d'élimination de TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg, comprimé pelliculé à libération modifiée est en moyenne de 7 heures chez le volontaire sain jeune, de 12 heures chez le sujet âgé de plus de 65 ans.

· La clairance totale de la trimétazidine est la résultante d'une clairance rénale majoritaire directement corrélée à la clairance de la créatinine et, à moindre titre, d'une clairance hépatique qui diminue avec l'âge.

Populations particulières

Sujets âgés

La clairance totale est réduite dans la population âgée en raison des diminutions liées à l'âge normal dans la fonction rénale. Une analyse PK de la population a montré que la PK de la trimétazidine n’est pas affectée en grande partie par l'âge. Les expositions ont seulement augmenté respectivement d’un facteur de 1,1 et 1,4 pli pour des volontaires âgés de 55 à 65 ans et ayant plus de 75 ans, ceux-ci ne justifient pas une modification de la posologie.

Aucun problème de sécurité n’a été observé dans la population âgée par rapport à la population générale.

Insuffisance rénale

L’exposition à la trimétazidine est en moyenne multipliée approximativement par 2 chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL/min) après l’administration d’un comprimé par jour de trimétazidine 35 mg et par 3,1 chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) après l’administration d’un comprimé de trimétazidine 35 mg un jour sur deux par rapport aux volontaires ayant une fonction rénale normale (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques de la trimétazidine n’ont pas été évalués dans la population pédiatrique (<18 ans).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études de toxicité chronique réalisées chez les chiens et chez les rats par voie orale ont montré un bon profil de sécurité.

Le potentiel génotoxique a été évalué dans les études in vitro incluant l’évaluation du potentiel mutagène et clastogène et dans une étude in vivo. Tous les tests se sont révélés négatifs.

Les études de reprotoxicité réalisées chez la souris, le lapin et le rat n’ont pas montré d’embryotoxicité ni de tératogénicité. Chez le rat, la fertilité n’a pas été altérée et aucun effet sur le développement postnatal n’a été observé.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, cellulose microcristalline, povidone, gomme xanthane, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage : Opadry rose 03B84788 : hypromellose, dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

18 mois

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C

A conserver à l'abri de l'humidité, dans son conditionnement d'origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium ou PVC/Aclar/Aluminium).

Boîte de 10, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 100 ou 120 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S.

117, Allée des Parcs

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 387 177 0 9 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 387 178 7 7 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 387 179 3 8 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 387 180 1 0 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 387 182 4 9 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 387 185 3 9 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 577 245 7 3 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 577 246 3 4 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 577 248 6 3 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 577 249 2 4 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 387 189 9 7 : 10 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).

· 34009 387 191 3 0 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).

· 34009 387 194 2 0 : 28 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).

· 34009 387 195 9 8 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).

· 34009 387 196 5 9 : 56 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).

· 34009 387 197 1 0 : 60 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).

· 34009 577 250 0 6 : 84 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).

· 34009 577 251 7 4 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).

· 34009 577 252 3 5 : 100 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).

· 34009 577 254 6 4 : 120 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes en cardiologie. Renouvellement non restreint.