CLOPIDOGREL EG LABO 75 mg, comprimé pelliculé

CIS 67233727

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ANSM - Mis à jour le : 21/09/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CLOPIDOGREL EG LABO 75 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Clopidogrel (sous forme d’hydrogénosulfate) ........................................................................ 75 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 5,2 mg d’huile de ricin hydrogénée et 2,8 g de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé rose, rond, biconvexe, à bords biseautés, avec un diamètre de 9 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Prévention secondaire des événements athérothrombotiques

Le clopidogrel est indiqué :

· chez les patients adultes souffrant d'un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours), d'un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d'une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie.

Pour plus d'information voir rubrique 5.1.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Adultes et sujets âgés

1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne.

En cas d’oubli d’une prise :

· Si le patient s’en aperçoit moins de 12 heures après l’horaire prévu de la prise : le patient doit prendre cette dose immédiatement puis prendre la dose suivante à l’horaire habituel.

· Si le patient s’en aperçoit plus de 12 heures après l’horaire prévu : le patient doit prendre la dose suivante à l’horaire habituel, sans doubler la dose.

Population pédiatrique

Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de problèmes d’efficacité (voir rubrique 5.1).

Insuffisance rénale

L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

L'expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Voie orale.

Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Saignements et troubles hématologiques

En raison du risque de saignement et d'effets indésirables hématologiques, une numération-formule sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre affection pathologique et chez les patients traités par AAS, héparine, anti GPIIb-IIIa ou anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la Cox-2, ou par inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), ou avec des inducteurs puissants du CYP2C19, ou par tout autre médicament associé à un risque de saignement tel que pentoxifylline (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être attentifs à tout signe de saignement, y compris le saignement occulte, notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après les gestes cardiaques invasifs ou la chirurgie. L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir rubrique 4.5).

Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet antiagrégant plaquettaire n'est temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention. Les patients doivent informer leur médecin ou leur dentiste du traitement par le clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'un nouveau médicament. Le clopidogrel prolonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastro-intestinales et intraoculaires).

Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec l'AAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).

Purpura thrombopénique thrombotique (PTT)

De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l'utilisation de clopidogrel, parfois après un court délai d'exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique micro-angiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le diagnostic de PTT, affection d'évolution potentiellement fatale, impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.

Hémophilie acquise

Des cas d’hémophilie acquise ont été rapportés lors de l’utilisation de clopidogrel. En cas de confirmation de prolongation du temps de céphaline activée (TCA) isolée, avec ou sans saignement, une hémophilie acquise doit être envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic d’hémophilie acquise est confirmé doivent être pris en charge et traités par un spécialiste et le traitement par clopidogrel doit être arrêté.

Accident vasculaire cérébral ischémique récent

Initiation du traitement

- A la phase aigue d’un AVC ischémique mineur ou d’un AIT à risque modéré à élevé, une double antiagrégation plaquettaire (clopidogrel et AAS) doit être débutée au plus tard 24 heures suivant l’évènement.

- Il n’existe pas de données concernant le rapport bénéfice/risque d’une double antiagrégation plaquettaire courte chez les patients aux antécédents d’hémorragie intracrânienne (non traumatique) présentant un AVC ischémique mineur aigu ou un AIT de risque modéré à élevé.

- Dans l’AVC ischémique non mineur, une monothérapie par clopidogrel doit être débutée seulement après les 7 premiers jours suivant l’évènement

Patients présentant un AVC ischémique non mineur (NIHSS > 4)

En l’absence de données, le recours à une double antiagrégation plaquettaire n’est pas recommandée (voir rubrique 4.1).

AVC ischémique mineur récent ou AIT de risque modéré à élevé pour les patients avec une chirurgie indiquée ou programmée

Il n’existe pas de données permettant de soutenir l’utilisation d’une double antiagrégation plaquettaire chez les patients pour lesquels un traitement par endartériectomie carotidienne ou thrombectomie intravasculaire est indiqué, ou chez les patients pour lesquels une thrombolyse est programmée ou éligibles à un traitement anticoagulant. Une double antiagrégation plaquettaire n’est pas recommandée dans ces situations.

Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmacogénétique : chez les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP2C19, le clopidogrel administré aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et a un effet antiagrégant plaquettaire moindre. Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5 pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2).

L'utilisation de médicaments induisant l'activité du CYP2C19 serait susceptible d’entraîner une augmentation des taux du métabolite actif du clopidogrel et pourrait potentialiser le risque de saignement. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5).

Substrats du CYP2C8

La prudence est nécessaire chez les patients recevant un traitement concomitant par clopidogrel et un médicament substrat du CYP2C8 (voir rubrique 4.5).

Réactions croisées entre thiénopyridines

Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d’hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu’un rash, un angiœdème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu’une thrombopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d’hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d’allergie à une thiénopyridine.

Insuffisance rénale

On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation du clopidogrel chez des patients ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

De même, l'expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d'entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2).

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient de l’huile de ricin hydrogénée et peut provoquer des troubles digestifs (effet laxatif léger, diarrhée).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Médicaments associés à un risque de saignement

Il existe un risque accru de saignement en raison de l'effet additif potentiel. L'administration concomitante de médicaments associés à un risque de saignement doit être réalisée avec prudence (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux

L'administration simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l'intensité des saignements (voir rubrique 4.4). Bien que l’administration de 75 mg/jour de clopidogrel n’ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la S-warfarine, ni l’INR (International Normalised Ratio) chez les patients traités au long cours par la warfarine, l’association du clopidogrel et de la warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l’hémostase.

Anti GPIIb-IIIa

Le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti GPIIb-IIIa (voir rubrique 4.4).

Acide acétylsalicylique (AAS)

L'AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l'AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène.

Cependant, l'administration simultanée de 500 mg d'AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'AAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et l'AAS ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu'à un an (voir rubrique 5.1).

Héparine

Dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n'a pas été nécessaire de modifier la posologie de l'héparine et l'activité de l'héparine sur la coagulation n'a pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4)

Thrombolytiques

La tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d'héparines a été étudiée au décours d'un infarctus du myocarde aigu. La fréquence d'accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l'AAS (voir rubrique 4.8).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d'études d'interactions avec d'autres AINS, il n'est pas actuellement clairement établi si le risque d'augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS.

Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox -2 impose la prudence (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Les ISRS ayant une action sur l’activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l’administration concomitante d’un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence.

Interactions avec d'autres médicaments

Inducteurs du CYP2C19

Le clopidogrel étant transformé en son métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments induisant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une augmentation du taux du métabolite actif du clopidogrel.

La rifampicine induit fortement le CYP2C19, entraînant à la fois une augmentation du taux de métabolite actif du clopidogrel et une inhibition de l’activité des plaquettes, ce qui pourrait en particulier potentialiser le risque de saignement. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP2C19

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les médicaments suivants sont des exemples d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 : oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazépine et efavirenz.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

L’administration de 80 mg d’oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que le clopidogrel, soit à 12 heures d’intervalle, a diminué l’exposition au métabolite actif de 45 % (à la dose de charge) et de 40 % (à la dose d’entretien). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a également diminué, de 39 % (à la dose de charge) et de 21 % (à la dose d’entretien). Une interaction similaire est attendue avec l’ésoméprazole.

Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK)/pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’association d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4).

Une diminution moins prononcée de l’exposition au métabolite actif a été observée avec le pantoprazole ou le lansoprazole.

Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20 % (à la dose de charge) et de 14 % (à la dose d’entretien) lors de l’association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire a également diminué de 15 % et 11 %, respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel.

Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Thérapie antirétrovirale (TAR) boostée

Les patients infectés par le VIH et traités par des thérapies antirétrovirales boostées (TAR) présentent un risque élevé d'événements vasculaires.

Une réduction significative de l'inhibition plaquettaire a été démontrée chez des patients infectés par le VIH et traités par TAR boostée par ritonavir ou cobicistat. Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit incertaine, des cas spontanés tels que des événements de réocclusion après une désobstruction ou des événements thrombotiques après administration d’une dose de charge de clopidogrel, ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités au moyen d'un TAR boosté par ritonavir. L'inhibition plaquettaire moyenne peut être diminuée en cas d’administration concomitante de clopidogrel et de ritonavir. Par conséquent, l'utilisation du clopidogrel en association avec les thérapies antirétrovirales boostées n’est pas recommandée.

Autres médicaments

Plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d'aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'œstrogènes.

L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n'ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.

Les données de l'étude CAPRIE montrent que l'association du clopidogrel avec le tolbutamide et la phénytoïne (qui sont métabolisés par le CYP2C9) est bien tolérée.

Substrats du CYP2C8

Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez des volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide est due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel. En raison du risque d'augmentation des concentrations plasmatiques, l'administration concomitante de clopidogrel et de médicaments principalement éliminés par métabolisation par le CYP2C8 (par exemple, le répaglinide, le paclitaxel) doit être réalisée avec prudence (voir rubrique 4.4).

En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude d'interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n'a été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable d'interaction médicamenteuse cliniquement significative.

Comme avec les autres traitements oraux inhibiteurs de P2Y12, la co-administration des agonistes opioïdes peut retarder et réduire l’absorption du clopidogrel, vraisemblablement en raison d’un ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique n’est pas connue. Envisager l’utilisation d’un médicament antiplaquettaire par voie parentérale chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu nécessitant la co-administration de morphine ou d’autres agonistes opioïdes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l'animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l'allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par clopidogrel.

Fertilité

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’altération de la fertilité avec le clopidogrel.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Le clopidogrel n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 12 000 ont été traités pendant un an ou plus. Dans le cadre de l’étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s’est montrée globalement comparable à celle de l’AAS 325 mg/jour, indépendamment de l’âge, du sexe et de la race. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE-A sont présentés ci-dessous. En plus de l'expérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés.

Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

Dans CAPRIE, chez les patients traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de saignements a été de 9,3 %. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et l'AAS.

Dans CURE, il n'a pas été constaté d'augmentation des saignements majeurs avec l'association clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les patients qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les patients qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6 % pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3 % pour le groupe placebo + AAS.

Dans CLARITY, une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS versus placebo + AAS. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les groupes. Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d'héparine.

Dans COMMIT, le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes.

Dans ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs a été supérieur dans le groupe clopidogrel + AAS par rapport au groupe placebo + AAS (6,7 % versus 4,3 %). Les saignements majeurs étaient essentiellement d’origine extracrânienne dans les 2 groupes (5,3 % dans le groupe clopidogrel + AAS versus 3,5 % dans le groupe placebo + AAS), principalement d’origine gastro-intestinale (3,5 % versus 1,8 %). Il y a eu plus de saignements intracrâniens dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (respectivement 1,4 % versus 0,8 %). Il n’y a eu aucune différence statistiquement significative entre les 2 groupes, ni sur les hémorragies à issue fatale (1,1 % dans le groupe clopidogrel + AAS versus 0,7 % dans le groupe placebo + AAS), ni sur les AVC hémorragiques (respectivement 0,8 % versus 0,6 %).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante : fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

* Information relative au clopidogrel, avec fréquence « indéterminée ».

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Un surdosage suite à l’administration de clopidogrel peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques. L'instauration d'un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement. Il n'existe aucun antidote connu à l'activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d'un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, héparine exclue, code ATC : B01AC04.

Mécanisme d’action

Le clopidogrel est une prodrogue dont l’un des métabolites est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé son métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l'adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y₁₂, et donc l'activation du complexe GPIIb-IIIa médiée par l'ADP, de sorte que l'agrégation plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d'une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. L’agrégation plaquettaire provoquée par d’autres agonistes de l’ADP est également inhibée par la neutralisation de l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libérée.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

Effets pharmacodynamiques

L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1^er jour de traitement ; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3^ème et le 7^ème jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40 % à 60 %. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement.

Efficacité et sécurité clinique

La tolérance et l'efficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 5 études menées en double-aveugle chez plus de 100 000 patients : l'étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l'AAS et les études CURE, CLARITY, COMMIT, CHANGE, POINT et ACTIVE-A qui ont comparé le clopidogrel à un placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à l’AAS et à d’autres traitements conventionnels.

Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie

L'étude CAPRIE a inclus 19 185 patients ayant une athérothrombose qui s'est manifestée par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établie. Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement : clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de l'AAS pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d'infarctus du myocarde.

Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à l'AAS. Dans l'analyse en intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7 %, [IC à 95 % : 0,2 à 16,4 ; p = 0,045). Ceci permet, par rapport à l'AAS, d'éviter chez 10 patients supplémentaires (IC : 0 à 20), sur 1 000 traités pendant 2 ans, la survenue d'un nouvel événement ischémique. L'analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8 %) et l'AAS (6,0 %).

Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p = 0,003) chez les patients inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d'infarctus du myocarde) (RRR = 23,7 % ; IC : 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l'AAS) chez les patients inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR = 7,3 % ; IC : -5,7 à 18,7 [p = 0,258]). Chez les patients qui ont été inclus dans l'étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR = -4,0 % ; IC : -22,5 à 11,7 [p = 0,639]). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les patients de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les patients âgés de 75 ans ou moins.

Puisque l'étude CAPRIE n'a pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer l'efficacité dans chacun des sous-groupes, il n'est pas évident que les différences observées dans la réduction du risque relatif en fonction de l'événement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.

Population pédiatrique

Une étude de titration de posologie du clopidogrel (Etude PICOLO) a été réalisée chez 86 nouveau-nés ou nourrissons âgés au maximum de 24 mois présentant un risque de thrombose ; aux doses consécutives de 0,01, 0,1 et 0,2 mg/kg chez les nouveau-nés et les nourrissons, et de 0,15 mg/kg chez les nouveau-nés uniquement. La dose de 0,2 mg/kg a permis d’atteindre un pourcentage moyen d’inhibition de 49,3 % (agrégation plaquettaire induite par l’ADP de 5 µM), résultat comparable à celui observé chez des adultes traités par 75 mg par jour de clopidogrel.

Dans une étude randomisée (Etude CLARINET), en double aveugle, en groupes parallèles réalisée chez 906 nouveau-nés et nourrissons atteints d’une cardiopathie congénitale cyanogène corrigée par anastomose artérielle aorto-pulmonaire ont été randomisés pour recevoir soit le clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) soit le placebo (n = 439) en combinaison avec un traitement de fond concomitant jusqu’à la deuxième étape chirurgicale. La durée moyenne entre l’anastomose artérielle aorto-pulmonaire et la première administration du médicament à l’étude était de 20 jours. Environ 88 % des patients ont reçu de l’ASA en association (à la dose de 1 à 23 mg/kg/jour).

Aucune différence significative entre les groupes de traitement n’a été observée sur le critère d’évaluation composite associant décès, thrombose de l’anastomose ou intervention attribuable à une maladie cardiaque avant un délai de 120 jours après un évènement de nature thrombotique, soit respectivement (89 [19,1 %] dans le groupe clopidogrel et 90 [20,5 %] dans le groupe placebo) (voir rubrique 4.2). Le saignement a été l’effet indésirable le plus fréquemment signalé dans les deux groupes (clopidogrel et placebo). Cependant, aucune différence significative des taux de saignement n’a été observée entre les deux groupes. Lors du suivi de la tolérance à long terme de cette étude, 26 patients dont l’anastomose était toujours en place à un an ont reçu le clopidogrel jusqu’à 18 mois. Aucun événement nouveau relatif à la tolérance n’a été observé pendant le suivi à long terme de cette étude.

Les études CLARINET et PICOLO ont été réalisées en utilisant une solution reconstituée de clopidogrel. Une étude de biodisponibilité relative chez l’adulte a montré que la solution reconstituée de clopidogrel présentait une exposition similaire et une vitesse d'absorption légèrement plus rapide sur la base du principal métabolite circulant (inactif) en comparaison au comprimé autorisé.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale de doses répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale d’une dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes après l’administration. Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50 %.

Distribution

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98 % et de 94 %). Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.

Biotransformation

Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques : la première par le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85 % des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est d’abord transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. Le métabolite actif est formé principalement par le CYP2C19 avec des contributions de plusieurs autres enzymes CYP, notamment les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.

La C_max du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose de charge unique de 300 mg de clopidogrel versus après 4 jours de traitement à une dose d’entretien de 75 mg par jour. La C_max est observée environ 30 à 60 minutes après la prise.

Elimination

Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au ¹⁴C chez l'homme, 50 % environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46 % environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administration. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 75 mg de clopidogrel, la demi-vie d’élimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après administration réitérée.

Pharmacogénétique

Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2- oxo-clopidogrel. Selon des études d’agrégation plaquettaire réalisées ex vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du CYP2C19.

L’allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85 %) et asiatiques (99 %).

Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent possède 2 allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des génotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont d’environ 2 % chez les caucasiens, 4 % chez les noirs et 14 % chez les chinois. Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du CYP2C19 des patients.

Une étude croisée, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg, suivi de 75 mg par jour, soit de 600 mg, suivi de 150 mg par jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à l’équilibre). Aucune différence importante ni dans l’exposition au métabolite actif, ni dans l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire (IAP) n’a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l’exposition au métabolite actif a diminué de 63-71 % par rapport aux métaboliseurs rapides.

Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes étaient diminuées chez les métaboliseurs lents, avec une IAP moyenne (5 µM d’ADP) de 24 % (à 24 heures) et de 37 % (à J5). L’IAP chez les métaboliseurs rapides était de 39 % (à 24 heures) et de 58 % (à J5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37 % (à 24 heures) et de 60 % (à J5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, l’exposition au métabolite actif était supérieure par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l’IAP était de 32 % (à 24 heures) et de 61 % (à J5), soit supérieure à l’IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire à l’IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population n’a pas été établie dans des essais cliniques.

Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration d’équilibre, l’exposition au métabolite actif a diminué de 28 % chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72 % chez les métaboliseurs lents, tandis que l’IAP (5 µM d’ADP) a diminué de 5,9 % et de 21,4 % respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta-analyse sont cohérents avec ceux de l’étude présentée ci-dessus.

L’influence du génotype du CYP2C19 sur les événements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype : CURE (n = 2 721), CHARISMA (n = 2 428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1 477) et ACTIVE-A (n = 601), ainsi que plusieurs études de cohorte publiées.

Dans TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux d’événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent supérieur aux métaboliseurs rapides.

Dans CHARISMA et dans 1 des études de cohorte (Simon), l’augmentation du taux d’événements n’a été observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides.

Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans 1 des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du taux d’événements n’a été observée en fonction du type de métabolisation.

Aucune de ces études n’a inclus suffisamment de patients pour permettre de détecter des différences sur les événements cliniques chez les métaboliseurs lents.

Populations particulières

Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces populations particulières.

Insuffisance rénale

Après une administration réitérée de 75 mg/jour chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), le taux d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était plus faible (25 %) que celui observé chez les sujets sains ; cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.

Insuffisance hépatique

Après l’administration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L’allongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les 2 groupes.

Race

La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l’origine d’un métabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de la race/du groupe ethnique (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant d’évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l'homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l'effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n'a été observé chez l'homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.

A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.

Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 fois l'exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).

Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n'a pas montré d'activité génotoxique.

Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n'a présenté de tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a été responsable d'un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait.

En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Mannitol, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, macrogol 6000 (E1521), crospovidone, huile de ricin hydrogénée.

Pelliculage

Lactose monohydraté, hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

36 mois

Pour les comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/Alcar/PVC-Alu ou OPA/Al/PVC-Al ou les flacons en PEHD fermés par un bouchon en polypropylène blanc opaque avec dessicant intégré.

24 mois

Pour les comprimés pelliculés sous plaquettes PVC/Aclar-Alu.

Pour les flacons en PEHD : à utiliser dans les 6 mois suivant la première ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 ou 100 comprimés pelliculés ou 10x1 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 56x1, 84x1, 90x1, 98x1 or 100x1 comprimés pelliculés (dose unitaire) sous plaquettes (PVC/Aclar-Alu ou PVC/Alcar/PVC-Alu ou OPA/Al/PVC-Al)

28, 30, 90, 100, 300, 500 ou 1 000 comprimés pelliculés en flacons en PEHD fermés par un bouchon en polypropylène blanc opaque avec dessicant intégré.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas de précautions particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

EG LABO – LABORATOIRES EUROGENERICS

CENTRAL PARK

9 - 15 RUE MAURICE MALLET

92130 ISSY LES MOULINEAUX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 270 9 4 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar-aluminium).

· 34009 301 271 0 0 : 30 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/PVC-aluminium).

· 34009 301 271 1 7 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 271 2 4 : 30 comprimés en flacon (PEHD).

· 34009 550 473 1 5 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar-aluminium).

· 34009 550 473 2 2 : 90 comprimés sous plaquettes (PVC/Aclar/PVC-aluminium).

· 34009 550 473 3 9 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC-Aluminium).

· 34009 550 473 4 6 : 90 comprimés en flacon (PEHD).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.