ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

CIS 67413458

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ANSM - Mis à jour le : 27/09/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Maléate d’énalapril.................................................................................................................. 20 mg

Chlorhydrate de lercanidipine.................................................................................................... 10 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés biconvexes, ronds, de couleur jaune clair à jaunâtre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle chez les patients insuffisamment contrôlés par l’administration d’énalapril 20 mg seul.

L’association fixe ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg ne doit pas être utilisée en initiation de traitement de l’hypertension.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l’énalapril 20 mg seul, la posologie d’énalapril peut être augmentée à une dose supérieure en monothérapie ou le traitement peut être remplacé par ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg.

L’adaptation individuelle de la posologie de chacun des composants est recommandée. Le passage direct de la monothérapie à l’association fixe peut être envisagé s’il est cliniquement justifié.

Posologie

La posologie recommandée est d’un comprimé par jour à prendre au moins 15 minutes avant le repas.

Patients âgés

La dose doit être adaptée à la fonction rénale du patient (voir « Patients présentant une insuffisance rénale »).

Patients présentant une insuffisance rénale

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg est contre-indiqué chez les patients atteints d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement doit être instauré avec une prudence particulière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée.

Patients présentant une insuffisance hépatique

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère. Le traitement doit être instauré avec une prudence particulière chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA dans la population pédiatrique pour l’indication de l’hypertension.

Mode d’administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament :

· Traitement de préférence le matin au moins 15 minutes avant le petit déjeuner ;

· Ne pas administrer ce produit avec du jus de pamplemousse (voir rubriques 4.3 et 4.5).

4.3. Contre-indications  

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg ne doit pas être pris en cas de :

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Hypersensibilité aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou aux inhibiteurs calciques de type dihydropyridines ou à tout autre constituant de ce médicament.

· Antécédents d’angiœdème lié à un traitement avec un IEC.

· Angiœdème héréditaire ou idiopathique.

· Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Association de produits contenant l’aliskiren chez les patients atteints de diabète ou d’insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

· Obstacle à l’éjection du ventricule gauche, y compris sténose aortique.

· Insuffisance cardiaque congestive non traitée.

· Angor instable.

· Infarctus du myocarde datant de moins d’un mois.

· Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), y compris patients dialysés.

· Insuffisance hépatique sévère.

· Association avec :

o les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 4.5),

o la ciclosporine (voir rubrique 4.5),

o le jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hypotension symptomatique

Une hypotension symptomatique est rarement observée en cas d’hypertension non compliquée. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir chez les patients hypertendus traités par énalapril en cas de déplétion hydrique préalable (ex : traitement par diurétique, régime hyposodé, dialyse, diarrhées ou vomissements) (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, avec ou sans insuffisance rénale associée, des cas d’hypotension symptomatique ont été observés. Le risque est plus important chez les patients présentant des degrés plus sévères d’insuffisance cardiaque, se caractérisant par l’utilisation de doses élevées de diurétiques de l’anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. Chez ces patients, le traitement doit être commencé sous contrôle médical et les patients doivent être suivis étroitement à chaque fois que la posologie d’énalapril et/ou du diurétique est ajustée. Des précautions similaires peuvent s’appliquer aux patients présentant une cardiopathie ischémique ou une maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Si une hypotension survient, le patient doit être allongé et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement, qui peut être continué sans difficulté, dès l’augmentation de la pression artérielle après remplissage vasculaire.

Chez certains patients atteints d’insuffisance cardiaque mais présentant une pression artérielle normale ou faible, une diminution supplémentaire de la pression artérielle peut survenir avec l’énalapril. Cet effet est prévisible et ne constitue généralement pas une raison pour interrompre le traitement. Si l’hypotension devient symptomatique, une réduction de la posologie et/ou l’interruption du diurétique et/ou de l’énalapril peuvent être nécessaires.

Maladie sinusale

Des précautions particulières sont recommandées lors de l’utilisation de la lercanidipine chez les patients présentant une maladie sinusale (non porteurs d’un stimulateur cardiaque).

Dysfonction ventriculaire gauche et cardiopathie ischémique

Même si des études hémodynamiques contrôlées n’ont révélé aucune altération de la fonction ventriculaire, des précautions doivent être prises en cas de traitement par inhibiteurs calciques chez des patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche. Il a été suggéré que les patients atteints de cardiopathie ischémique présentent un risque cardiovasculaire élevé sous traitement par certaines dihydropyridines à courte durée d’action. Même si la lercanidipine est une molécule à longue durée d’action, la prudence est recommandée chez ces patients.

Dans de rares cas, certaines dihydropyridines peuvent entraîner des douleurs précordiales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant une angine de poitrine préexistante peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Des cas isolés d’infarctus du myocarde peuvent être observés (voir rubrique 4.8).

Utilisation en cas d’insuffisance rénale

Le traitement par énalapril doit être instauré avec une prudence particulière chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. Le contrôle systématique de la kaliémie et de la créatinémie fait partie de la surveillance normale chez ces patients.

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec l’énalapril, surtout chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose de l’artère rénale. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l’insuffisance rénale, associés à un traitement par énalapril, est habituellement réversible.

Certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante, ont développé une augmentation de l’urémie et de la créatininémie lorsque l’énalapril avait été administré de façon concomitante avec un diurétique. Une diminution de la dose d’énalapril et/ou l’arrêt du diurétique peuvent être nécessaires. Cette situation devrait évoquer la possibilité d’une sténose des artères rénales sous-jacente (voir rubrique 4.4, Hypertension rénovasculaire).

Hypertension réno-vasculaire

Il existe un risque accru d’hypotension et d’insuffisance rénale lorsque des patients, présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose de l'artère d’un seul rein fonctionnel, sont traités avec des IEC. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des changements mineurs de la créatinémie. Chez ces patients, le traitement doit être instauré sous surveillance médicale étroite avec de faibles doses et une adaptation prudente de la posologie et une surveillance de la fonction rénale.

Transplantation rénale

Il n’y a aucune expérience concernant l’utilisation de lercanidipine ou d’énalapril chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale. Par conséquent, le traitement de ces patients par ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg est déconseillé.

Insuffisance hépatique

L’effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être potentialisé chez les patients ayant une dysfonction hépatique.

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou hépatite, progressant vers une nécrose hépatique fulminante et parfois menant à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas connu. Les patients qui utilisent les IEC et qui développent un ictère ou une augmentation marquée des enzymes hépatiques, doivent arrêter la prise de l’IEC et recevoir un suivi médical approprié.

Neutropénie/agranulocytose

Des cas de neutropénie/agranulocytose, de thrombocytopénie et d’anémie ont été rapportés chez des patients recevant des IEC. La neutropénie survient rarement chez les patients ayant une fonction rénale normale et ne présentant aucun autre facteur de complication. L’énalapril doit être administré avec une extrême prudence chez les patients ayant une collagénose vasculaire, recevant un traitement immunosuppresseur, un traitement par de l’allopurinol, de la procaïnamide ou bien une combinaison de ces facteurs, particulièrement en cas d’altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans quelques cas, n’ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si l’énalapril est utilisé chez ce type de patients, un contrôle régulier de la numération des globules blancs est recommandé et les patients doivent être avertis de signaler tout signe d’infection.

Hypersensibilité/angiœdème

Un angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez des patients traités par IEC, incluant l’énalapril. Ceci peut survenir à n’importe quel moment au cours du traitement. Dans de tels cas, le traitement par l’énalapril doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être instituée afin de s’assurer de la disparition complète des symptômes avant de laisser le patient sortir de l’hôpital. Même dans les cas où seul un gonflement de la langue, sans détresse respiratoire, est observé, les patients peuvent nécessiter une observation prolongée car le traitement par les antihistaminiques et les corticostéroïdes peut ne pas être suffisant.

De très rares cas d'angiœdème avec atteinte laryngée ou linguale fatals ont été rapportés. Les patients présentant un œdème de la langue, de la glotte ou du larynx sont susceptibles de présenter une obstruction des voies respiratoires, en particulier ceux ayant des antécédents de chirurgie des voies respiratoires.

En cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d’entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié par une solution d’adrénaline sous-cutanée diluée 1:1000 (0,3 ml à 0,5 ml) pouvant aussi inclure des mesures pour assurer la ventilation, doit être entrepris rapidement.

Une incidence plus élevée d’angiœdème sous traitement par IEC a été rapportée chez les patients noirs par rapport aux patients non noirs.

Les patients ayant un antécédent d’angiœdème non lié à la prise d’IEC, peuvent présenter un risque augmenté d’angiœdème s’ils reçoivent un IEC (voir également rubrique 4.3).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) :

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risque accru d’angiœdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux venins d’hyménoptères

Rarement, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital se sont produites chez des patients recevant un IEC, au cours de désensibilisation aux venins d’hyménoptères. Ces réactions étaient évitées en arrêtant temporairement le traitement par l’IEC, avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes au cours d’une aphérèse des LDL

Rarement, des réactions anaphylactoïdes avec menace du pronostic vital se sont produites chez des patients recevant un IEC, au cours d’une aphérèse des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran. Ces réactions étaient évitées en arrêtant temporairement le traitement par l’IEC, avant chaque aphérèse.

Hypoglycémie

Les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou de l’insuline, démarrant un traitement par un IEC, devront être notifiés de bien veiller à l’hypoglycémie, en particulier au cours du premier mois de traitement (voir rubrique 4.5).

Toux

Une toux a été rapportée avec l’utilisation d’IEC. De façon caractéristique, cette toux est non productive, persistante et disparaît à l’arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être également envisagée lors du diagnostic différentiel d’une toux.

Intervention chirurgicale/anesthésie

Chez les patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou au cours d’une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, l’énalapril inhibe la formation d’angiotensine II en réponse à la libération compensatrice de rénine. Si une hypotension survient, considérée comme résultant de ce mécanisme, elle pourra être corrigée par un remplissage vasculaire.

Hyperkaliémie

Une augmentation de la kaliémie a été observée chez certains patients traités par IEC, incluant l’énalapril. Les facteurs de risque pour le développement d’une hyperkaliémie comprennent l’insuffisance rénale, une altération de la fonction rénale, l’âge (> 70 ans), le diabète sucré, des événements intercurrents, en particulier déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique et l’utilisation concomitante des diurétiques épargneurs de potassium (par ex. spironolactone, éplérénone, triamtérène, ou amiloride), des suppléments potassiques ou des substituts de sels contenant du potassium ; ou bien chez les patients prenant d’autres médicaments associés à une augmentation de la kaliémie (par ex. héparine, co-trimoxazole également dénommé triméthoprime/sulfaméthoxazole).

L’utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale, peut entraîner une augmentation significative de la kaliémie. L’hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois mortelles.

Si l’utilisation concomitante d’énalapril avec l’une des substances mentionnées ci-dessus est jugée pertinente, elle doit être utilisée avec prudence et un contrôle fréquent de la kaliémie doit être effectué (voir rubrique 4.5).

Lithium

L’association du lithium et de l’énalapril n’est en général pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Inducteurs du CYP3A4

Les inducteurs du CYP3A4 tels que les anticonvulsivants (par ex. phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine peuvent réduire les concentrations sériques de lercanidipine de sorte que l’efficacité du médicament peut être plus faible que prévu (voir rubrique 4.5).

Différences ethniques

Comme avec les autres IEC, l’énalapril est apparemment moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients. Ceci peut être éventuellement expliqué par des concentrations plasmatiques de rénine souvent plus faibles dans la population noire hypertendue.

Grossesse

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg est déconseillé au cours de la grossesse.

Un traitement par IEC, comme l’énalapril, ne doit pas être instauré durant une grossesse. A l’exception d’une circonstance où la poursuite d’un traitement par IEC serait considérée comme cruciale, les patientes envisageant une grossesse doivent se voir prescrire d’autres traitements antihypertenseurs bénéficiant d’un profil de sécurité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Au diagnostic d’une grossesse, un traitement par IEC doit être immédiatement interrompu et, le cas échéant, un autre traitement doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

L’utilisation de lercanidipine est également déconseillée au cours de la grossesse ou chez les femmes susceptibles de devenir enceintes (voir rubrique 4.6).

Allaitement

L’utilisation d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg est déconseillée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.6).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de cette association n’ont pas été démontrées chez les enfants.

Alcool

L’alcool doit être évité car il peut potentialiser l’effet des antihypertenseurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L’effet antihypertenseur d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg pourrait être potentialisé par d’autres antihypertenseurs tels que les diurétiques, les bétabloquants, les alpha-bloquants et d’autres substances.

De plus, les interactions suivantes ont été observées avec l’un ou l’autre des constituants de cette association fixe.

Maléate d’énalapril

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Diurétiques épargneurs potassiques ou suppléments de potassium

Les IEC atténuent la perte potassique induite par les diurétiques. Les diurétiques épargneurs potassiques (ex : spironolactone, éplérénone, triamtérène ou amiloride), les suppléments de potassium ou les sels de remplacement contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Si leur utilisation concomitante est indiquée en raison d’une hypokaliémie avérée, ils devront être administrés avec prudence et nécessiteront un contrôle fréquent de la kaliémie (voir rubrique 4.4).

Diurétiques (thiazidiques et diurétiques de l’anse)

Un traitement préalable avec des doses élevées de diurétiques peut entraîner une déplétion de la volémie et un risque d’hypotension lors de l’instauration d’un traitement avec l’énalapril (voir rubrique 4.4). Les effets hypotenseurs peuvent être diminués par un arrêt du diurétique, en augmentant la volémie, par l’apport de sel ou en instaurant un traitement avec une dose faible d’énalapril.

Autres agents antihypertenseurs

L’administration concomitante de ces agents peut augmenter les effets hypotenseurs d’énalapril. L’administration concomitante de trinitrine et d’autres nitrates, ou d’autres vasodilatateurs, peut entraîner une réduction de la pression artérielle.

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été rapportées lors de l’administration simultanée de lithium et d’IEC. L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut augmenter les concentrations sériques de lithium et accroître la toxicité avec les IEC. De ce fait, l’administration d’énalapril et de lithium est déconseillée. Cependant, si cette association est nécessaire, une surveillance étroite des concentrations sériques de lithium doit être mise en place (voir rubrique 4.4).

Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques/narcotiques

L’administration concomitante de certains médicaments anesthésiques, d’antidépresseurs tricycliques et d’antipsychotiques avec des IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la pression artérielle (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2)

Les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peuvent réduire l’effet des diurétiques et d’autres médicaments antihypertenseurs. Par conséquent, l’effet antihypertensif des inhibiteurs de l’angiotensine II ou des IEC peut être atténué par les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.

La co-administration des AINS (y compris les inhibiteurs de la COX-2) et des inhibiteurs de l’angiotensine II ou des IEC ont un effet cumulatif sur l’augmentation des concentrations sériques de potassium, ce qui peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. Cet effet est généralement réversible.

Dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë peut se produire, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale altérée (comme les patients âgés ou les patients qui présentent une hypovolémie, y compris ceux sous traitement diurétique). Par conséquent, l’association doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une fonction rénale altérée. Les patients doivent être suffisamment hydratés et il faut envisager de contrôler la fonction rénale après l’initiation du traitement concomitant et périodiquement par la suite.

Sels d’or

Des réactions nitritoïdes (symptômes à type de bouffées vasomotrices du visage, de nausées, de vomissements et d’hypotension) ont été rapportées dans quelques rares cas chez des patients recevant un traitement par des sels d’or injectables (aurothiomalate de sodium) et un traitement concomitant avec un IEC y compris l’énalapril.

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire les effets antihypertenseurs des IEC.

Antidiabétiques

Des études épidémiologiques ont suggéré que l’administration concomitante d’IEC et d’antidiabétiques (insuline, antidiabétiques oraux) peut entraîner un effet hypoglycémiant plus important, voire un risque d’hypoglycémie. Ce phénomène est plus susceptible de survenir dans les premières semaines du traitement associé, ainsi que chez des patients ayant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Alcool

L’alcool augmente l’effet hypotenseur des IEC.

Acide acétylsalicylique, thrombolytiques et β-bloquants

L’énalapril peut être administré sans risque concomitant avec l’acide acétylsalicylique (à des doses cardiologiques), les thrombolytiques et les β-bloquants.

Inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR peuvent présenter un risque accru d’angiœdème (voir rubrique 4.4).

Co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole)

Les patients prenant un traitement concomitant par co-trimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) peuvent présenter un risque accru d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.4).

Lercanidipine

Inhibiteurs du CYP3A4

La lercanidipine étant métabolisée par l’enzyme CYP3A4, l’administration simultanée d’inhibiteurs et d’inducteurs du CYP3A4 peut interagir avec le métabolisme et l’excrétion de la lercanidipine.

L’association de lercanidipine avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, érythromycine, troléandomycine) est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une étude d’interaction avec le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a montré une augmentation marquée des concentrations plasmatiques de lercanidipine (une augmentation d’un facteur 15 de l’aire sous la courbe (ASC) et une augmentation d’un facteur 8 de la C_max de l’énantiomère S-lercanidipine).

Ciclosporine

La ciclosporine et la lercanidipine ne doivent pas être administrées simultanément (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques des deux médicaments. Une étude sur des volontaires jeunes et sains a montré que les concentrations plasmatiques de lercanidipine restent inchangées lorsque la ciclosporine est administrée 3 heures après la prise de lercanidipine, alors que l’ASC de la ciclosporine augmente de 27 %. L’administration simultanée de lercanidipine et de ciclosporine a entraîné une élévation des concentrations plasmatiques de lercanidipine d’un facteur 3 et une augmentation de 21 % de l’ASC de la ciclosporine.

Jus de pamplemousse

La lercanidipine ne doit pas être prise avec du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.3).

Comme pour les autres dihydropyridines, le métabolisme de la lercanidipine peut être inhibé par la prise de jus de pamplemousse, ce qui entraîne une augmentation de la biodisponibilité systémique et de l’effet hypotenseur de la lercanidipine.

Alcool

L’alcool doit être évité compte tenu qu’il peut potentialiser l’effet des antihypertenseurs vasodilatateurs (voir rubrique 4.4).

Substrats du CYP3A4

Une attention particulière est nécessaire en cas d’association de lercanidipine avec des substrats du CYP3A4 comme la terfénadine, l’astémizole, les antiarythmiques de classe III (p. ex : amiodarone, quinidine).

Inducteurs du CYP3A4

En cas d’administration concomitante de lercanidipine et d’inducteurs du CYP3A4, comme les anticonvulsivants (ex : phénytoïne, carbamazépine) et la rifampicine, une attention particulière est requise car l’effet antihypertenseur de la lercanidipine peut être diminué. La pression artérielle doit donc être contrôlée plus fréquemment qu’habituellement.

Digoxine

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine chez des patients sous traitement chronique par la ß-méthyldigoxine n’a mis en évidence aucun signe d’interaction pharmacocinétique. Lors d’un traitement par digoxine chez des volontaires sains après administration de 20 mg de lercanidipine, une augmentation moyenne de 33 % de la C_max de la digoxine a été mise en évidence, alors que ni l’ASC ni la clairance rénale n’ont été significativement modifiées. Les signes cliniques d’une intoxication à la digoxine doivent être étroitement surveillés chez les patients sous traitement concomitant par digoxine.

Midazolam

Après administration orale simultanée de 20 mg de midazolam chez des volontaires âgés, l’absorption de la lercanidipine augmente (d’environ 40 %) et son pic d’absorption diminue (T_max passant de 1,75 à 3 heures). Les concentrations de midazolam sont restées inchangées.

Métoprolol

Lors de l’administration simultanée de lercanidipine et de métoprolol, un β-bloquant éliminé majoritairement par voie hépatique, la biodisponibilité du métoprolol est restée inchangée, alors que celle de la lercanidipine a été réduite de 50 %. Cet effet peut être causé par la diminution du flux sanguin hépatique par les ß-bloquants et pourrait donc également se produire avec d’autres spécialités de cette classe thérapeutique. Néanmoins, l’administration concomitante de lercanidipine et des β-bloquants est sans danger.

Cimétidine

L’administration concomitante d’une dose quotidienne de 800 mg de cimétidine n’entraîne aucune modification significative des concentrations plasmatiques de lercanidipine. À doses plus élevées, la prudence est de rigueur car la biodisponibilité de la lercanidipine, et par conséquent son effet hypotenseur, peuvent être augmentés.

Fluoxétine

Une étude d’interaction avec la fluoxétine (un inhibiteur du CYP2D6 et du CYP3A4), réalisée chez des volontaires sains âgés de 65 ± 7 ans (moyenne ± écart-type), n’a pas montré de modification clinique significative de la pharmacocinétique de la lercanidipine.

Simvastatine

L’administration répétée d’une dose de 20 mg de lercanidipine simultanément à 40 mg de simvastatine, n’a entraîné aucune modification significative de l’ASC de la lercanidipine mais a entraîné une augmentation de 56 % de l’ASC de la simvastatine et une augmentation de 28 % de l’ASC de son principal métabolite actif, le ß-hydroxyacide. Il est peu probable que de telles modifications soient pertinentes sur le plan clinique. Aucune interaction n’est attendue si la lercanidipine est administrée le matin et la simvastatine le soir, tel qu’il est indiqué pour ce type de médicaments.

Warfarine

L’administration simultanée de 20 mg de lercanidipine à des volontaires sains à jeun n’a pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Pour l’énalapril

La prise d’IEC (énalapril) est déconseillée au cours du premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). La prise d’IEC (énalapril) est contre-indiquée au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à une exposition à des IEC au cours du premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes ; on ne peut cependant exclure une légère augmentation du risque. A l’exception d’une circonstance où la poursuite d’un traitement par IEC serait considérée comme cruciale, les patientes envisageant une grossesse doivent se voir prescrire d’autres traitements antihypertenseurs bénéficiant d’un profit de sécurité établi pour une utilisation pendant une grossesse. Au diagnostic d’une grossesse, un traitement par IEC doit être immédiatement interrompu et, le cas échéant, un autre traitement doit être instauré.

Il est avéré qu’une exposition à un traitement par IEC durant le second et le troisième trimestre induit, chez l’homme, une fœtotoxicité (baisse de la fonction rénale, oligoamnios, retard de l’ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). Un oligoamnios maternel, qui vraisemblablement reflète une fonction rénale diminuée du fœtus, a été rapporté et peut provoquer des contractures des membres, des déformations crânio-faciales et une hypoplasie pulmonaire. En cas d’exposition à un IEC à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé de procéder à un contrôle échographique de la fonction rénale et du crâne. Les nourrissons dont les mères ont pris des IEC doivent faire l’objet d’une observation étroite en termes d’hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Pour la lercanidipine

Les études chez l’animal effectuées avec la lercanidipine n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes, mais ceux-ci ont été observés avec d’autres composés de type dihydropyridine.

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées à la lercanidipine n’est disponible. Par conséquent, son utilisation n’est pas recommandée au cours de la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer, sauf si une contraception efficace est en place.

Pour l’association de l’énalapril et de la lercanidipine

Il n’existe pas de données ou des données limitées concernant l’utilisation de maléate d’énalapril/chlorhydrate de lercanidipine chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg ne doit pas être utilisé au cours du deuxième et troisième trimestre de la grossesse. L’utilisation d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

Pour l’énalapril

Des données de pharmacocinétique limitées démontrent la présence de très faibles concentrations dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Bien que ces concentrations semblent être cliniquement non pertinentes, la prise d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg en cas d'allaitement n'est pas recommandée pour des nourrissons prématurés et au cours des quelques premières semaines suivant l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effets cardiovasculaires et rénaux et en raison d'une expérience clinique insuffisante. Dans le cas d'un nourrisson plus âgé, la prise d’ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg par une mère allaitante peut être envisagée si ce traitement est nécessaire pour la mère et si l'enfant fait l'objet d'une surveillance en termes d'effets indésirables.

Pour la lercanidipine

L’excrétion de la lercanidipine dans le lait maternel est inconnue.

Pour l’association d’énalapril et lercanidipine

En conséquence, ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Chez certains patients, traités avec des inhibiteurs calciques, des modifications biochimiques réversibles dans la région céphalique des spermatozoïdes ont été rapportées, ce qui peut nuire à la fertilité. . En cas d’échecs répétés de la fécondation in vitro, et en l’absence d’une autre explication, la possibilité que les inhibiteurs calciques soient à l’origine de ces échecs doit être envisagée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, la prudence est recommandée en raison de la survenue possible de sensations vertigineuses, d’asthénie, de fatigue et dans de rares cas, de somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d’énalapril/lercanidipine a été évaluée dans cinq études cliniques contrôlées en double aveugle et dans deux phases ouvertes d’extension à long terme. Au total, 1 141 patients ont reçu énalapril/lercanidipine à une dose de 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et 20 mg/20 mg. Les effets indésirables observés avec la thérapie de combinaison ont été similaires à ceux déjà observés avec l’un ou l’autre des constituants pris seuls. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par énalapril/lercanidipine ont été la toux (4,03 %), les sensations vertigineuses (1,67 %) et les céphalées (1,67 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables rapportés dans les études cliniques avec l’énalapril/lercanidipine 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg et 20 mg/20 mg et pour lesquels un lien de causalité raisonnable existe sont listés par classe de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence : très fréquent (> 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Des effets indésirables survenant chez un seul patient sont déclarés sous la fréquence rare.

Autres informations sur les composants seuls

Enalapril seul

Les effets indésirables rapportés avec l’énalapril sont :

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : anémie (y compris aplasique et hémolytique)

Rare : neutropénie, diminution de l’hémoglobline, diminution de l’hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, dépression de la moelle osseuse, pancytopénie, lymphadénopathie, affections auto-immunes.

Affections endocriniennes :

Fréquence indéterminée : syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIAHD).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux et affections psychiatriques :

Fréquent : céphalées, dépression.

Peu fréquent : état confusionnel, somnolence, insomnie, nervosité, paresthésies, vertiges.

Rare : rêves anormaux, troubles du sommeil.

Affections oculaires :

Très fréquent: vision trouble.

Affections cardiaques et vasculaires :

Très fréquent : sensations vertigineuses.

Fréquent : hypotension (y compris hypotension orthostatique), syncope, douleurs thoraciques, troubles du rythme, angor, tachycardie.

Peu fréquent : hypotension orthostatique, palpitations, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral*, probablement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à haut risque (voir rubrique 4.4).

Rare : syndrome de Raynaud.

* Les taux d’incidence étaient comparables à ceux dans les groupes d’essais cliniques placebo et contrôle actif.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : toux.

Fréquent : dyspnée.

Peu fréquent : rhinorrhée, mal de gorge et enrouement, bronchospasme/asthme.

Rare : infiltration pulmonaire, rhinite, alvéolite allergique/pneumonie à éosinophiles.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausées.

Fréquent : diarrhées, douleurs abdominales, altération du goût.

Peu fréquent : iléus, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritations gastriques, bouche sèche, ulcère gastro-duodénal.

Rare : stomatite/ulcération aphteuse, glossite.

Très rare : angiœdème intestinal.

Affections hépatobiliaires :

Rare : insuffisance hépatique, hépatite – soit hépatocellulaire soit cholestatique, hépatite y compris nécrose, cholestase (y compris ictère).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : éruption cutanée, hypersensibilité/œdème angioneurotique : œdème angioneurotique du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie.

Rare : érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliatrice, nécrolyse épidermique toxique, pemphigus, érythrodermie.

Un cortège de symptômes, pouvant inclure un ou l’ensemble des symptômes suivants a été rapporté : fièvre, sérite, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, ANA positifs, élévation de la VSE, éosinophilie et leucocytose. Une éruption cutanée, une photosensibilité et d’autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : altération rénale, insuffisance rénale, protéinurie.

Rare : oligurie.

Affections des organes de reproduction et du sein :

Peu fréquent : impuissance.

Rare : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Très fréquent : asthénie.

Fréquent : fatigue.

Peu fréquent : crampes musculaires, bouffées vasomotrices, acouphènes, malaise, fièvre.

Investigations :

Fréquent : hyperkaliémie, augmentation de la créatinémie.

Peu fréquent : augmentation de l’urémie, hyponatrémie.

Rare : augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de la bilirubinémie.

Lercanidipine seule

Des effets indésirables se sont manifestés chez approximativement 1,8 % des patients traités.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours d’essais cliniques contrôlés ont été céphalées, sensations vertigineuses, œdèmes périphériques, tachycardie, palpitations et bouffées vasomotrices, chacun de ces effets survenant chez moins de 1 % des patients.

Affections du système immunitaire

Très rare : hypersensibilité.

Affections psychiatriques

Rare : somnolence.

Affections du système nerveux

Peu fréquent : céphalées, sensations vertigineuses.

Affections cardiaques

Peu fréquent : tachycardie, palpitations.

Rare : angor.

Affections vasculaires

Peu fréquent : bouffées vasomotrices.

Très rare : syncope.

Affections gastro-intestinales

Rare : nausées, dyspepsie, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : éruption cutanée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : polyurie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : œdèmes périphériques.

Rare : asthénie, fatigue.

Depuis la commercialisation du médicament, les effets indésirables suivants ont été rapportés très rarement (< 1/10 000) : hypertrophie gingivale, augmentations réversibles des concentrations sériques de transaminases hépatiques, hypotension, pollakiurie et douleur thoracique.

Certaines dihydropyridines peuvent, dans de rares cas, provoquer des douleurs précordiales ou un angor. Dans de très rares cas, des patients ayant un angor préexistant peuvent subir une augmentation de la fréquence, de la durée ou de la gravité des crises angineuses. Dans des cas isolés, un infarctus du myocarde peut survenir.

La lercanidipine ne semble pas modifier le bilan glycémique ou lipidique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Depuis la commercialisation, certains cas de surdosage intentionnels pour lesquels l’hospitalisation est requise ont été rapportés avec l’administration d’énalapril/lercanidipine, chacun à des doses de 100 jusqu’à 1000 mg. Les symptômes rapportés (pression artérielle systolique diminuée, bradycardie, agitation, somnolence et douleur du flanc) peuvent être dus à l’administration concomitante de hautes doses d’autres médicaments (par ex. bétabloquants).

Symptômes de surdosage avec l’énalapril et la lercanidipine seuls :

Les caractéristiques les plus importantes de surdosage rapportées avec l’énalapril à ce jour ont été une hypotension sévère (débutant environ 6 heures après l’ingestion des comprimés) associée à un blocage du système rénine-angiotensine et une stupeur. Les symptômes associés à un surdosage d’IEC peuvent comporter : choc circulatoire, troubles électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, sensations vertigineuses, anxiété et toux. Après l’ingestion de respectivement 300 mg et 440 mg d’énalapril, des concentrations sériques d’énalaprilate 100 et 200 fois supérieures à celles généralement observées après l’administration de doses thérapeutiques, ont été rapportées.

Comme avec d’autres dihydropyridines, un surdosage avec la lercanidipine pourrait provoquer une vasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée et tachycardie réflexe.

Traitement de cas de surdosage avec l’énalapril et la lercanidipine seuls :

Le traitement recommandé du surdosage avec l’énalapril est une perfusion intraveineuse de solution salée isotonique. En cas d’hypotension, le patient doit être allongé les pieds surélevés. Si possible, un traitement avec une perfusion d’angiotensine II et/ou des catécholamines par voie intraveineuse peut également être envisagé. Si l’ingestion des comprimés est récente, des mesures visant à éliminer le maléate d’énalapril doivent être prises (par ex : vomissements, lavage gastrique, administration d’absorbants ou de sulfate de sodium). L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’un stimulateur cardiaque est indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et la créatinine doivent être surveillés en continu.

Avec la lercanidipine, en cas d’hypotension sévère, de bradycardie et de perte de conscience, un traitement cardiovasculaire peut être utile, avec administration intraveineuse d’atropine pour compenser la bradycardie.

Compte tenu de l’action pharmacologique prolongée de la lercanidipine, l’état cardiovasculaire des patients ayant subi un surdosage doit être surveillé pendant au moins 24 heures. Il n’existe aucune information sur l’utilité d’une dialyse. Ce médicament étant fortement lipophile, il est très peu probable que les concentrations plasmatiques puissent renseigner sur la durée de la période à risque. Une dialyse peut ne pas être efficace.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et inhibiteurs calciques : énalapril et lercanidipine, code ATC : C09BB02.

ENALAPRIL/LERCANIDIPINE TEVA 20 mg/10 mg est une association fixe d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (énalapril) et d’un inhibiteur calcique (lercanidipine), deux composants antihypertenseurs avec un mécanisme d’action complémentaire pour contrôler la pression artérielle chez les patients présentant une hypertension essentielle.

Enalapril

Le maléate d’énalapril est un sel de l’énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est une peptidyl-dipeptidase qui catalyse la conversion de l’angiotensine I en angiotensine II, substance vasopressive. Après absorption, l’énalapril est hydrolysé en énalaprilate qui inhibe l’ECA. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine II plasmatique, ce qui entraîne une augmentation de l’activité de la rénine plasmatique (par suppression du rétrocontrôle négatif de la sécrétion de rénine) et une diminution de la sécrétion d’aldostérone.

Puisque l’ECA est identique à la kininase II, l’énalapril peut également inhiber la dégradation de la bradykinine, un puissant peptide vasodépresseur. Cependant, le rôle de ce mécanisme dans les effets thérapeutiques de l’énalapril n’est pas encore compris.

Bien que le mécanisme par lequel l’énalapril réduit la pression artérielle soit principalement attribué à l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, l’énalapril a un effet antihypertenseur même chez les patients ayant des concentrations de rénine basses.

L’administration d’énalapril à des patients hypertendus entraîne une diminution de leur pression artérielle en position debout et allongée, sans augmentation significative de leur fréquence cardiaque.

Une hypotension orthostatique symptomatique n’est pas fréquente. Chez certains patients, l’évolution vers une baisse optimale de la pression artérielle n’est obtenue qu’après plusieurs semaines de traitement. Une interruption brutale du traitement par énalapril n’a pas été associée à une augmentation rapide de la pression artérielle.

Une inhibition efficace de l’activité de l’ECA se produit normalement entre 2 et 4 heures après l’administration orale d’une dose unique d’énalapril. Le début de l’effet antihypertenseur est généralement observé après une heure et la réduction maximale de la pression artérielle est observée entre 4 et 6 heures après l’administration. La durée de l’effet est dose-dépendante ; cependant, aux doses recommandées, les effets antihypertenseurs et hémodynamiques persistent pendant au moins 24 heures.

Au cours d’études hémodynamiques menées chez des patients atteints d’hypertension artérielle essentielle, la réduction de la pression artérielle était accompagnée d’une réduction de la résistance artérielle périphérique avec une augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque. Suite à l’administration d’énalapril, le débit sanguin rénal a augmenté ; le taux de filtration glomérulaire était inchangé. Il n’y a pas eu de signe de rétention sodée ou hydrique. Cependant, chez les patients ayant un faible débit de filtration glomérulaire avant traitement, ces débits ont généralement augmenté.

Des études cliniques à court terme chez des patients diabétiques et non diabétiques ayant une affection rénale, ont mis en évidence des diminutions de l’albuminurie et de l’excrétion urinaire des IgG et de la protéinurie totale après l’administration d’énalapril.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Lercanidipine

La lercanidipine est un antagoniste calcique du groupe des dihydropyridines qui inhibe le flux transmembranaire de calcium vers le muscle cardiaque et les muscles lisses. Le mécanisme de l’effet antihypertenseur est basé sur un effet relaxant direct sur les muscles lisses vasculaires, diminuant ainsi la résistance périphérique totale. Malgré sa demi-vie pharmacocinétique plasmatique courte, la lercanidipine possède, grâce à son coefficient de partage membranaire élevé, un effet antihypertenseur prolongé et est dépourvue d’effet inotrope négatif en raison de sa forte sélectivité vasculaire.

Puisque la vasodilatation est induite très progressivement par la lercanidipine, une hypotension aiguë avec tachycardie réflexe n’a été observée que dans de rares cas chez les patients hypertendus.

Comme avec d’autres 1,4-dihydropyridines asymétriques, l’effet antihypertenseur de la lercanidipine résulte principalement de son énantiomère S.

Enalapril/lercanidipine

L’association de ces substances a un effet antihypertenseur additif, diminuant la pression artérielle à un degré plus élevé que chaque composant seul.

· Association énalapril/lercanidipine 10 mg/10 mg

Dans une étude pivot de phase III, en double aveugle, de traitement complémentaire, réalisée chez 342 patients non répondeurs à la lercanidipine 10 mg (définis par une PAD (pression artérielle diastolique) en position assise 95-114 mmHg et une PAS (pression artérielle systolique) 140-189 mmHg), la réduction de la PAS en position assise a été de 5,4 mmHg plus élevée avec l’association énalapril 10 mg/lercanidipine 10 mg qu’avec la lercanidipine 10 mg seule, après 12 semaines de traitement en double aveugle (-7,7 mmHg versus -2,3 mmHg, p < 0,001). Aussi, la réduction de la pression artérielle diastolique minimales a été de 2,8 mmHg plus élevée avec l’association fixe par rapport au groupe sous monothérapie (-7,1 mmHg versus -4,3 mmHg, p < 0,001). Le taux de répondeurs a été significativement supérieur avec l’association par rapport au groupe sous monothérapie : 41 % versus 24 % (p < 0,001) pour la PAS en position assise et 35 % versus 24 % (p = 0,032) pour la PAD en position assise. Un pourcentage significativement supérieur de patients avec l’association fixe montraient une normalisation de la PAS en position assise (39 % versus 22 %, p < 0,001) et de la PAD en position assise (29 % versus 19 %, p = 0,023) par rapport au groupe sous monothérapie. Dans les phases ouvertes de suivi à long terme de cette étude, un titrage de l’association énalapril 20 mg/lercanidipine 10 mg était toléré si la pression artérielle restait > 140/90 mmHg : un titrage est survenu chez 133/221 patients et la PAD en position assise a été normalisée après titrage dans 1/3 de ces cas.

· Association énalapril/lercanidipine 20 mg/10 mg

Dans une étude pivot de phase III, en double aveugle, de traitement complémentaire, réalisée chez 327 patients non répondeurs à l’énalapril 20 mg (définis par une pression artérielle diastolique PAD en position assise 95-114 mmHg et une pression artérielle systolique 140-189 mmHg), les patients sous énalapril 20 mg/lercanidipine 10 mg ont atteint une réduction significativement plus importante de la pression artérielle systolique PAS en position assise par rapport au groupe sous monothérapie (-9,8 contre -6,7 mmHg, p = 0,013) et de la PAD minimale en position assise (-9,2 contre -7,5 mmHg, p = 0,015). Le taux de répondeurs n’a pas été significativement supérieur avec l’association fixe par rapport à la monothérapie (53 % contre 43 %, p = 0,076 pour la pression artérielle diastolique PAD en position assise et 41 % contre 33 % (p = 0,116) pour la pression artérielle systolique PAS en position assise) et un pourcentage non significativement supérieur de patients avec l’association fixe a montré une normalisation de la PAD en position assise (48 % versus 37 %, p = 0,055) et de la PAS en position assise 33 % versus 28 %, p = 0,325) par rapport au groupe sous monothérapie.

· Association énalapril/lercanidipine 20 mg/20 mg

Dans une étude contrôlée contre placebo et comparateur actif, randomisée en double aveugle avec un plan factoriel réalisé chez 1 039 patients avec hypertension modérée (définie comme une pression PAD en position assise au cabinet médical 100-109 mmHg, une PAS en position assise < 180 mmHg et une PAD à la maison ≥ 85 mmHg), les patients qui ont reçu l’énalapril 20 mg/lercanidipine 20 mg ont montré des réductions significativement supérieures de la PAD en position assise au cabinet médical et à la maison et de la PAS en position assise, par rapport au placebo (p < 0,001). Des différences cliniquement significatives dans le changement depuis l’inclusion de la PAD minimale en position assise au cabinet médical ont été observées entre le traitement en association 20 mg/20 mg (-15,2 mmHg, n = 113) par rapport à l'énalapril 20 mg (-11,3 mmHg, p = 0,004, n = 113) ou lercanidipine 20 mg seule (-13,0 mmHg, p = 0,092, n = 113).

De même, des différences cliniquement significatives ont été observées dans les changements depuis l’inclusion de la PAS minimale en position assise au cabinet médical entre le traitement en association 20 mg/20 mg (-19,2 mmHg) par rapport à lercanidipine 20 mg (-13,0 mmHg, p = 0,002) ou énalapril 20 mg seul (-15,3 mmHg, p = 0,055). Des différences cliniquement significatives ont également été observées dans la PAS et la PAD à la maison. Une augmentation significative dans le taux de répondeurs pour la PAD en position assise (75 %) et la PAS en position assise (71 %) a été observée avec l’association de 20 mg/20 mg sur placebo (p < 0,001) et les deux monothérapies (p < 0,01). La normalisation de la pression artérielle a été atteinte par un pourcentage plus élevé de patients traités avec l’association de 20 mg/20 mg (42 %) par rapport au groupe sous placebo (22 %).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors de l’administration concomitante d’énalapril et de lercanidipine.

Pharmacocinétique de l’énalapril

Absorption

L’énalapril, par voie orale, est rapidement absorbé, avec des pics de concentration plasmatique atteints en une heure. En se basant sur l’élimination urinaire, la quantité d’énalapril absorbée après administration orale de maléate d’énalapril est d’environ 60 %. L’absorption d’énalapril par voie orale n’est pas influencée par la présence d’aliments dans le tube digestif.

Distribution

Après absorption par voie orale, l’énalapril est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Des pics de concentrations sériques d’énalaprilate sont atteints environ 4 heures après une dose de maléate d’énalapril par voie orale. La demi-vie efficace d’accumulation de l’énalapril après administration de doses multiples d’énalapril par voie orale est de 11 heures. Chez les sujets présentant une fonction rénale normale, la concentration d’énalaprilate à l’état d’équilibre est atteinte après quatre jours de traitement.

Dans la fourchette de concentrations liées aux doses thérapeutiques, la liaison aux protéines plasmatiques de l’énalapril chez l’Homme ne dépasse pas 60 %.

Biotransformation

Hormis la transformation en énalaprilate, il n’a pas été mis en évidence de métabolisme significatif de l’énalapril.

Elimination

L’élimination de l’énalaprilate est essentiellement rénale. Les principaux composés retrouvés dans l’urine sont l’énalaprilate, qui représente environ 40 % de la dose, et l’énalapril sous forme inchangée (environ 20 %).

Insuffisance rénale

L’exposition à l’énalapril et l’énalaprilate est augmentée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Après administration de 5 mg une fois par jour chez des patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine entre 40 et 60 ml/min), l’ASC de l’énalaprilate à l’état d’équilibre a été environ deux fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min), l’ASC a été augmentée d’environ 8 fois. La demi-vie effective de l’énalaprilate après administration de doses multiples de maléate d’énalapril est prolongée à ce degré d’insuffisance rénale et le délai pour atteindre l’état d’équilibre est retardé (voir rubrique 4.2).

L’énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse, à un taux de clairance de 62 ml/min.

Allaitement

Après une dose orale unique de 20 mg chez cinq femmes en post-partum, le pic moyen de concentration d'énalapril dans le lait a été de 1,7 μg/l (intervalle de 0,54 à 5,9 μg/l), 4 à 6 heures après la prise. Le pic moyen de concentration d'énalaprilate a été de 1,7 μg/l (intervalle de 1,2 à 2,3 μg/l) ; les pics se sont produits à divers moments au cours de la période de 24 heures. En utilisant les données de pics de concentration dans le lait, la dose maximale estimée absorbée par un nourrisson exclusivement alimenté au lait maternel serait d'environ 0,16 % de la dose maternelle ajustée en fonction du poids.

Une femme qui avait pris une dose orale de 10 mg d'énalapril par jour pendant 11 mois a montré des pics de concentration d'énalapril dans le lait de 2 μg/l 4 heures après une dose, et des pics de concentration d'énalaprilate de 0,75 μg/l environ 9 heures après la prise. La quantité totale d'énalapril et d'énalaprilate mesurée dans le lait au cours de la période de 24 heures a été respectivement de 1,44 μg et 0,63 μg/litre de lait. Les concentrations d'énalaprilate dans le lait étaient indétectables (< 0,2 μg/l) 4 heures après une dose unique d'énalapril de 5 mg chez une mère et de 10 mg chez deux mères ; les concentrations d'énalapril n'ont pas été déterminées.

Pharmacocinétique de la lercanidipine

Absorption

La lercanidipine est totalement absorbée après administration orale et les pics de concentration plasmatiques sont atteints après 1,5 à 3 heures environ.

Les deux énantiomères de la lercanidipine ont un profil pharmacocinétique similaire. Le délai pour atteindre le pic plasmatique est identique et le pic plasmatique et l’ASC sont, en moyenne, 1,2 fois plus élevés pour l’énantiomère S. La demi-vie d’élimination des deux énantiomères est pratiquement identique. Aucune interconversion des deux énantiomères n’a été observée in vivo.

En raison de l’effet de premier passage important, la biodisponibilité absolue de lercanidipine après administration orale et après prise de nourriture est d’environ 10 %. Cependant, la biodisponibilité après administration à des volontaires sains à jeun est réduite à 1/3.

La biodisponibilité orale de la lercanidipine augmente de 4 fois lorsqu’elle est administrée dans les 2 heures suivant un repas riche en graisses. Par conséquent, le médicament doit être pris avant les repas.

Distribution

La distribution depuis le plasma dans les tissus et organes est rapide et importante.

La liaison de la lercanidipine aux protéines plasmatiques est supérieure à 98 %. Comme les taux de protéines plasmatiques sont diminués chez les patients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique sévère, la fraction libre du médicament peut être plus élevée chez ces patients.

Biotransformation

La lercanidipine est largement métabolisée par le CYP3A4. On ne retrouve aucune substance mère dans l’urine ou les selles. La lercanidipine est principalement métabolisée en métabolites inactifs et environ 50 % de la dose est éliminée dans l’urine.

Les essais in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont démontré que la lercanidipine montre une légère inhibition des deux enzymes CYP3A4 et CYP2D6 à des concentrations 160 fois et 40 fois supérieures aux pics de concentration plasmatique obtenus après l’administration d’une dose de 20 mg.

De plus, des études d’interaction chez l’homme ont montré que la lercanidipine ne modifie pas les concentrations plasmatiques du midazolam, un substrat typique du CYP3A4 ou du métoprolol, un substrat typique du CYP2D6. Par conséquent, aux doses thérapeutiques, une inhibition par la lercanidipine de la biotransformation des substances métabolisées par le CYP3A4 ou le CYP2D6, n’est pas attendue.

Elimination

L’élimination se fait essentiellement par biotransformation.

La demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 8 à 10 heures, et du fait de la forte liaison aux membranes lipidiques, l’effet thérapeutique dure 24 heures. Aucune accumulation n’a été mise en évidence après administration répétée.

Linéarité/Non linéarité

L’administration orale de la lercanidipine entraîne des concentrations plasmatiques non directement proportionnelles à la dose (cinétique non linéaire). Après l’administration de 10, 20 ou 40 mg, les pics de concentration plasmatique étaient dans les proportions de 1:3:8 et les aires sous les courbes des concentrations plasmatiques en fonction du temps dans les proportions de 1:4:18, ce qui évoque une saturation progressive de l’effet de premier passage. Par conséquent, la biodisponibilité augmente avec l’accroissement de la dose.

Autres informations sur des populations particulières

Le comportement pharmacocinétique de la lercanidipine chez les patients âgés et chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée est similaire à celui observé dans la population générale. Des concentrations plus élevées du médicament (environ 70 %) ont été mises en évidence chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou dialysés. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère, la biodisponibilité systémique de la lercanidipine est probablement augmentée car le médicament est largement métabolisé par le foie.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Association énalapril/lercanidipine

La toxicité potentielle de l’association fixe d’énalapril et de lercanidipine a été étudiée chez le rat après administration orale et ce jusqu’à 3 mois, lors de deux études génotoxiques. L’association n’a pas modifié le profil toxicologique de chacun des deux composants.

Les données suivantes sont disponibles pour chaque composant (énalapril et lercanidipine).

Enalapril

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Les études de toxicité sur la reproduction suggèrent que l’énalapril n’a aucun effet sur la fertilité et les performances reproductives chez le rat, et qu’il n’est pas tératogène. Dans une étude au cours de laquelle des rates ont été traitées avant la période allant de l’accouplement à la gestation, une augmentation de l’incidence de la mortalité de la descendance est survenue au cours de l’allaitement. Il a été démontré que ce composé traversait la barrière placentaire et était excrété dans le lait maternel. Les IEC induisent globalement des effets indésirables sur le développement fœtal tardif, provoquant une mortalité fœtale et des effets congénitaux, en particulier au niveau du crâne. Une fœtotoxicité, des retards de croissance intra-utérins et une persistance du canal artériel ont été notifiés. Ces anomalies du développement semblent être dues pour partie à l’action directe des IEC sur le système rénine-angiotensine du fœtus, et pour partie à l’ischémie provenant de l’hypotension maternelle et à la diminution de l’irrigation sanguine fœto-placentaire avec pour conséquence une réduction de l’apport en oxygène et en nutriments au fœtus.

Lercanidipine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.

Des effets significatifs observés au cours d’études à long terme chez le rat et le chien ont été imputés, directement ou indirectement, aux effets connus de doses élevées d’inhibiteurs calciques, reflétant principalement une activité pharmacodynamique exagérée.

Le traitement par la lercanidipine n’a eu aucun effet sur la fertilité ou les performances générales de reproduction chez le rat, mais à hautes doses, il induit des pertes survenant avant et après l’implantation et des retards du développement fœtal. Il n’existe aucun élément attestant d’un effet tératogène chez le rat et le lapin, mais d’autres dihydropyridines ont provoqué des effets tératogènes chez l’animal. La lercanidipine a induit une dystocie lorsqu’elle a été administrée à doses élevées (12 mg/kg/jour) au cours de la parturition.

La distribution de la lercanidipine et/ou de ses métabolites chez les femelles gestantes et leur excrétion dans le lait maternel n’a pas été étudiée chez l’animal.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Cellulose microcristalline, bicarbonate de sodium, amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose, macrogol 6000, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Boîtes de 14, 28, 30, 50, 56, 90 et 100 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

TEVA SANTE

100-110 ESPLANADE DU GENERAL DE GAULLE

92931 PARIS LA DEFENSE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 075 2 2 : 14 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 075 3 9 : 28 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 075 4 6 : 30 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 075 5 3 : 50 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 075 6 0 : 56 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium).

· 34009 301 075 7 7 : 90 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium).

· 34009 550 381 3 9 : 100 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I