ATRACURIUM HIKMA 10 mg/mL, solution injectable/pour perfusion

Il est indiqué comme adjuvant de l'anesthésie générale ou de la sédation en unité de soins intensifs (USI), afin de relâcher les muscles striés et de faciliter l'intubation trachéale et la ventilation assistée.

4.2. Posologie et mode d'administration

Administration par injection chez les adultes

Voie dadministration : injection intraveineuse ou perfusion continue.

ATRACURIUM HIKMA est administré par injection intraveineuse. La dose recommandée chez les adultes est de 0,3 à 0,6 mg/kg (selon la durée de la curarisation souhaitée) et assurera une relaxation suffisante pendant 15 à 35 minutes environ.

Une intubation trachéale est généralement possible dans les 90 secondes après l'injection intraveineuse de 0,5 à 0,6 mg/kg.

Un bloc complet peut être prolongé à l'aide de doses supplémentaires de 0,1 à 0,2 mg/kg selon les besoins. Des doses supplémentaires successives ne donnent pas lieu à une accumulation de l'effet bloquant neuromusculaire.

Un rétablissement spontané survient environ 35 minutes après la levée d'un bloc complet sur la base de la restauration de la réponse tétanique à 95% de la fonction neuromusculaire normale.

Le bloc neuromusculaire induit par ATRACURIUM HIKMA peut être rapidement levé par ladministration de doses standards d'un anticholinestérasique, tel que la néostigmine ou l'édrophonium, généralement associé ou précédé datropine, sans preuve de recurarisation.

Administration par perfusion chez les adultes

Après un bolus initial de 0,3 à 0,6 mg/kg/h datracurium, le bloc neuromusculaire peut être maintenu, lors dinterventions chirurgicales prolongées, par administration datracurium en perfusion intraveineuse continue de 0,3 à 0,6 mg/kg/h.

ATRACURIUM HIKMA peut être administré en perfusion lors dun pontage cardiopulmonaire en utilisant les débits de perfusion recommandés. L'hypothermie induite à 25-26°C réduit la vitesse de dégradation de l'atracurium, par conséquent, le bloc neuromusculaire complet peut être maintenu en diminuant le débit de perfusion environ de moitié durant ces basses températures.

Enfant

La posologie chez les enfants âgés de plus d'un mois est identique à celle recommandée chez ladulte rapportée au poids corporel.

Nouveau-né

L'utilisation dATRACURIUM HIKMA n'est pas recommandée chez le nouveau-né en raison de linsuffisance des données disponibles (voir rubrique 5.1).

Sujet âgé

ATRACURIUM HIKMA peut être utilisé aux doses standards chez le sujet âgé. Cependant une injection lente est recommandée.

Insuffisance rénale et / ou hépatique

ATRACURIUM HIKMA peut être utilisé aux doses standards à tous les stades de linsuffisance rénale ou hépatique, même au stade terminal.

Affections cardiovasculaires

En cas d'atteinte sévère, la dose initiale d'ATRACURIUM HIKMA doit être administrée sur une durée de 60 secondes.

Unité de soins intensifs (USI)

Après un bolus initial facultatif de 0,3 à 0,6 mg/kg, le bloc neuromusculaire peut être maintenu par administration de bésilate d'atracurium en perfusion continue de 11 à 13 µg/kg/min (0,65 à 0,78 mg/kg/h). Il existe une grande variabilité individuelle et la posologie peut augmenter ou diminuer avec le temps. Des débits de perfusion aussi faibles que 4,5 µg/kg/min (0,27 mg/kg/h) ou aussi élevés que 29,5 µg/kg/min (1,77 mg/kg/h) sont nécessaires chez certains patients.

La vitesse de récupération spontanée du bloc neuromusculaire après une perfusion de bésilate d'atracurium chez un patient en USI est indépendante de la durée d'administration.

La récupération spontanée jusqu'à un T4/T1 > 0,75 (proportion de la hauteur de la quatrième stimulation par rapport à la première dans un train de quatre) se produit approximativement en 60 minutes. Une fourchette de 32 à 108 minutes a été observée au cours des essais cliniques.

Surveillance

Comme avec tous les curares, une surveillance des fonctions neuromusculaires est recommandée lors de lutilisation dATRACURIUM HIKMA afin d'ajuster individuellement la posologie.

4.3. Contre-indications

ATRACURIUM HIKMA est contre-indiqué chez les patients hypersensibles à l'atracurium, au cisatracurium ou à l'acide benzènesulfonique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Comme tous les agents bloquants neuromusculaires, ATRACURIUM HIKMA paralyse les muscles respiratoires ainsi que d'autres muscles striés mais n'a aucun effet sur la vigilance. ATRACURIUM HIKMA doit être administré uniquement avec une anesthésie générale adéquate. Latracurium doit être administré uniquement par ou sous la supervision étroite d'un anesthésiste expérimenté avec des équipements appropriés pour une intubation trachéale et une ventilation artificielle.

Le potentiel de libération d'histamine chez les patients sensibles au cours de l'administration d'ATRACURIUM HIKMA existe. La prudence est de rigueur chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité aux effets de l'histamine. En particulier, un bronchospasme peut survenir chez les patients présentant des antécédents d'allergie et d'asthme.

Un taux élevé de réaction allergique croisée entre les agents bloquants neuromusculaires a été rapporté. Il convient dexclure toute hypersensibilité à d'autres agents curarisants avant d'administrer de l'atracurium. Chez le patient sensible, l'atracurium doit être utilisé uniquement s'il est indispensable. La manifestation dune réaction d'hypersensibilité chez un patient sous anesthésie générale doit suggérer la réalisation de tests dhypersensibilité à d'autres curares.

Une surveillance périodique des valeurs de créatine phosphokinase (CPK) doit être envisagée chez les patients asthmatiques recevant de fortes doses de corticostéroïdes et dagents bloquants neuromusculaires en USI.

Aux doses recommandées, ATRACURIUM HIKMA est dépourvu de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiques significatives. Par conséquent, ATRACURIUM HIKMA n'a pas d'effets cliniquement significatifs sur la fréquence cardiaque aux doses recommandées et ne contrecarrera pas la bradycardie induite par de nombreux agents anesthésiques ou par la stimulation vagale au cours des interventions.

Comme d'autres curares non-dépolarisants, une augmentation de la sensibilité à l'atracurium peut être attendue chez les patients atteints de myasthénie et d'autres formes d'affection neuromusculaire.

Comme avec d'autres curares, des anomalies sévères au niveau de l'équilibre acido-basique et/ou des électrolytes sériques peuvent augmenter ou diminuer la sensibilité des patients à ATRACURIUM HIKMA.

Comme avec d'autres curares non-dépolarisants, une hypophosphatémie peut prolonger la récupération. La correction de lhypophosphatémie peut accélérer la récupération.

ATRACURIUM HIKMA doit être administré en un minimum de 60 secondes chez les patients pouvant présenter une sensibilité inhabituelle aux hypotensions, par exemple les hypovolémiques.

ATRACURIUM HIKMA est rendu inactif par un pH élevé et ne doit donc pas être mélangé dans la même seringue que du thiopental ou un quelconque agent alcalin.

Lors du choix d'une veine de petit calibre pour l'injection, un rinçage par sérum physiologique doit être réalisé après l'injection. En cas d'administration d'autres anesthésiques au travers de la même aiguille ou canule à demeure, il est nécessaire de rincer chaque produit avec un volume adéquat de sérum physiologique. ATRACURIUM HIKMA est hypotonique et ne doit pas être perfusé dans la même tubulure quune transfusion sanguine.

Des études réalisées chez des animaux (porcins) sujets à une hyperthermie maligne et des études cliniques réalisées chez des patients sujets à une hypothermie maligne démontrent que le bésilate datracurium ne provoque pas ce syndrome.

Comme avec d'autres curares non-dépolarisants, une résistance peut se développer chez les patients souffrant de brûlures. Ces patients peuvent nécessiter une augmentation des doses, en fonction du temps écoulé depuis la brûlure et de l'étendue de la brûlure.

Patients en unité de soins intensifs (USI) : Lorsqu'elle est administrée à des animaux de laboratoire à doses élevées, la laudanosine, un métabolite de ATRACURIUM HIKMA, a été associée à une hypotension passagère et, chez certaines espèces, à des effets excitateurs cérébraux. Bien que des crises d'épilepsie aient été observées chez des patients recevant de l'atracurium en USI, une relation causale à la laudanosine n'a pas été établie (voir Effets indésirables).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Le bloc neuromusculaire produit par ATRACURIUM HIKMA peut être accentué par l'utilisation concomitante d'anesthésiques inhalatoires tels que l'halothane, l'isoflurane, l'enflurane, le sévoflurane et le desflurane.

Comme pour d'autres curares non dépolarisants, l'intensité et/ou la durée des effets de l'atracurium peuvent être augmentées ; cela résulte d'une interaction avec les agents suivants :

· Des antibiotiques, notamment les aminoglycosides, les polymyxines, la spectinomycine, les tétracyclines, la lincomycine et la clindamycine,

· Des antiarythmiques : propranolol, antagonistes calciques, lidocaïne, procaïnamide et quinidine,

· Des diurétiques : furosémide et probablement mannitol, thiazidiques et acétazolamide,

· Du sulfate de magnésium,

· De la kétamine,

· Des sels de lithium,

· Des ganglioplégiques, trimétaphan, hexaméthonium.

Dans de rares cas, certains médicaments peuvent aggraver ou révéler une myasthénie latente voire induire un syndrome myasthénique ; une augmentation de la sensibilité à ATRACURIUM HIKMA pourrait résulter d'un tel développement. Ces médicaments incluent divers antibiotiques, des bétabloquants (propranolol, oxprénolol), des antiarhythmiques (procaïnamide, quinidine), des antirhumatismaux (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, la chlorpromazine, les stéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

Ladministration dun traitement anticonvulsivant chronique (phénytoïne, carbamazépine) peut différer lapparition et raccourcir la durée du bloc neuromusculaire non-dépolarisant.

L'administration d'une association d'un curare non dépolarisant à l'atracurium peut induire un degré de bloc neuromusculaire supérieur à ce que produirait normalement une dose totale équipotente d'atracurium. L'effet synergique éventuel est variable d'une association médicamenteuse à l'autre.

Un myorelaxant dépolarisant tel que le chlorure de suxaméthonium ne doit pas être administré dans le but de prolonger les effets du bloc neuromusculaire des agents bloquants non-dépolarisants tels que l'atracurium, car cela risque de provoquer un bloc complexe difficile à antagoniser par les anticholinestérasiques.

Les traitements par anticholinestérases, fréquemment utilisés dans le traitement de la maladie d'Alzheimer, tel que le donépézil, peut raccourcir la durée et diminuer l'intensité du bloc neuromuscualaire obtenu avec l'atracurium.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal indiquent quATRACURIUM HIKMA n'a aucun effet significatif sur le développement ftal.

Comme tous les curares, ATRACURIUM HIKMA ne doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur tout risque potentiel pour le ftus.

ATRACURIUM HIKMA est adapté pour maintenir la relaxation musculaire pendant une césarienne car il ne traverse pas le placenta en quantités cliniquement significatives aux doses recommandées.

Allaitement

Le passage dATRACURIUM HIKMA dans le lait maternel nest pas connu.

Fertilité

Aucune étude de fertilité na été réalisée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Cette précaution n'est pas pertinente pour l'utilisation d'atracurium. L'atracurium sera toujours utilisé en association avec un anesthésique général et par conséquent les précautions habituelles liées à l'exécution des tâches suivant une anesthésie générale s'appliquent.

4.8. Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment déclarées pendant un traitement sont de l'hypotension (légère, passagère) et une rougeur cutanée ; ces événements sont attribués à une libération d'histamine. Dans de très rares cas, des réactions anaphylactoïdes ou anaphylactiques sévères ont été déclarées chez des patients recevant de l'atracurium en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.

Des effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent >1/10, fréquent >1/100 et <1/10, peu fréquent >1/1000 et <1/100, rare >1/10000 et <1/1000, très rare <1/10000.

Les fréquences « très fréquent », « fréquent » et « peu fréquent » ont été déterminées à partir de données d'essais cliniques. Les fréquences « rare » et « très rare » ont été pour l'essentiel dérivées de données spontanées. La classification en « fréquence indéterminée » a été appliquée aux réactions pour lesquelles une fréquence n'a pas pu être estimée sur la base des données disponible.

Données d'essais cliniques

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension (légère, transitoire), rougeur cutanée.#

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : bronchospasme.#

Données post-commercialisation

Affections du système immunitaire

Très rare : réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde incluant un choc, une insuffisance circulatoire et un arrêt cardiaque.

Dans de très rares cas, des réactions anaphylactoïdes ou anaphylactiques sévères ont été déclarées chez des patients recevant de l'atracurium en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.

Affections du système nerveux

Fréquence indéterminée : crises d'épilepsie.

Des crises d'épilepsie ont été déclarées chez des patients en USI ayant reçu de l'atracurium simultanément à plusieurs autres agents. Ces patients présentaient généralement une ou plusieurs affections médicales prédisposant aux crises d'épilepsie (p. ex. traumatisme crânien, dème cérébral, encéphalite virale, encéphalopathie hypoxique, urémie). Il n'a pas été établi de relation causale à la laudanosine. Dans les essais cliniques, il semble qu'il n'existe aucune corrélation entre la concentration plasmatique en laudanosine et la survenue des crises d'épilepsie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare : urticaire.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée : myopathie, faiblesse musculaire.

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été déclarés suite à une utilisation prolongée de myorelaxants chez des patients gravement malades dans l'USI. La plupart des patients recevaient des corticostéroïdes de manière concomitante. Ces événements ont été peu fréquemment observés en association avec de l'atracurium et il n'a pas été établi de relation causale. Les événements qui ont été attribués à une libération d'histamine sont indiqués par un dièse (#)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage

Symptômes

Les principaux signes de surdosage sont une paralysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Prise en charge

Il est essentiel de maintenir les voies respiratoires libres avec une ventilation assistée sous pression positive jusqu'à lobtention dune respiration spontanée adéquate. Une sédation totale est nécessaire puisque latracurium n'altère pas la vigilance. La récupération peut être accélérée par l'administration d'un anticholinestérasique associé à de l'atropine ou du glycopyrrolate dès lobservation des premiers signes de récupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : myorelaxants à action périphérique : autres ammoniums quaternaires, code ATC : M03AC04.

L'atracurium est un agent bloquant neuromusculaire compétitif hautement sélectif (non-dépolarisant) avec une durée d'action intermédiaire. Les agents non-dépolarisants bloquent l'action du neurotransmetteur acétylcholine en se liant à des récepteurs sur la plaque motrice. L'atracurium peut être utilisé dans une large gamme d'interventions chirurgicales afin de faciliter une ventilation contrôlée.

Population pédiatrique

Les données limitées chez les nouveau-nés issues de rapports bibliographiques indiquent une variabilité du délai d'apparition et de la durée d'action de l'atracurium dans cette population par rapport aux enfants (voir rubrique 4.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de l'atracurium chez les hommes est essentiellement linéaire dans la fourchette posologique de 0,3 à 0,6 mg/kg. La demi-vie délimination est approximativement de 20 minutes, et le volume de distribution est de 0,16 l/kg. La fixation aux protéines plasmatiques de l'atracurium est d'environ 82 %.

L'atracurium se dégrade spontanément, principalement selon un procédé de décomposition non enzymatique (élimination d'Hofmann) qui survient à un pH plasmatique et à une température corporelle, et génère des produits de dégradation qui sont inactifs. Une dégradation survient également par une hydrolyse d'esters catalysée par des estérases non spécifiques. L'élimination d'atracurium ne dépend pas de la fonction rénale ou hépatique.

Les principaux produits de dégradation sont la laudanosine et un alcool monoquaternaire qui ne possèdent aucune activité bloquante neuromusculaire. L'alcool monoquaternaire se dégrade spontanément par l'élimination d'Hofmann et est excrété par les reins. La laudanosine est excrétée par les reins et est métabolisée par le foie. La demi-vie de la laudanosine varie de 3 à 6 h chez les patients présentant des fonctions rénales et hépatique normales. Celle-ci est d'environ 15 h chez les insuffisants rénaux et d'environ 40 h chez les insuffisants rénaux et hépatiques. Les taux plasmatiques maximaux de la laudanosine sont les plus élevés chez les patients sans fonction rénale ou hépatique et sont en moyenne de 4 μg/mL avec une grande variation.

Les concentrations des métabolites sont plus élevées chez les patients en USI présentant une fonction rénale et/ou hépatique anormale (voir Mises en garde spéciales et précautions demploi). Ces métabolites ne participent pas au bloc neuromusculaire.

5.3. Données de sécurité préclinique

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée.

Il n'existe aucune donnée préclinique supplémentaire et pertinente pour le médecin prescripteur aux données déjà incluses dans d'autres rubriques du RCP.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Eau pour préparations injectables, acide benzènesulfonique (pour ajuster le pH).

6.2. Incompatibilités

ATRACURIUM HIKMA est inactivé par un pH élevé et ne doit donc pas être mélangé dans la même seringue avec du thiopentone ou tout autre agent alcalin.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec dautres médicaments à lexception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation

Durée de conservation avant la première ouverture

18 mois

La solution doit être utilisée immédiatement après ouverture du récipient.

Durée de conservation après dilution

En cours d'utilisation, une stabilité physicochimique a été démontrée dans du chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse BP jusqu'à 24 heures à 30 °C et dans d'autres liquides pour perfusion communs jusqu'à 4 ou 8 heures (voir rubrique 6.6).

D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution n'écarte le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Conserver lampoule dans l'emballage dorigine, à labri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Ampoules en verre incolore de type I de 2,5 mL. Boîte de 5 ou 10 ampoules.

Ampoules en verre incolore de type I de 5 mL. Boîte de 5 ou 10 ampoules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation

Avant administration, il est recommandé d'inspecter le produit visuellement et d'éliminer tout produit dont l'apparence normale du produit a changé ou si le récipient est endommagé.

Uniquement des solutions limpides exemptes de particules doivent être utilisées.

Le produit est à usage unique seulement.

ATRACURIUM HIKMA est compatible avec les solutions pour perfusion suivantes pendant les périodes indiquées ci-dessous :

Stabilité de la solution pour perfusion	Période de
Chlorure de sodium pour perfusion intraveineuse BP (0,9% m/v)	24 heures
Glucose pour perfusion intraveineuse BP (5% m/v)	8 heures
Solution injectable de Ringer USP	8 heures
Chlorure de sodium (0,18% m/v) et glucose (4% m/v) pour perfusion intraveineuse BP	8 heures
Lactate de sodium composé pour perfusion intraveineuse BP (solution injectable de Hartmann)	4 heures

Lorsque le produit est dilué dans ces solutions pour donner des concentrations dATRACURIUM HIKMA de 0,5 mg/mL et plus, les solutions résultantes seront stables à la lumière du jour pour les périodes indiquées à des températures allant jusqu'à 30°C.

7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

HIKMA FARMACÊUTICA (PORTUGAL) S.A.

ESTRADA DO RIO DA MÓ. 8, 8A E 8B - FERVENÇA

2705-906 TERRUGEM SNT

PORTUGAL

8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 550 584 9 6 : Ampoules (verre) de 2,5 mL. Boîte de 5.

· 34009 550 585 0 2 : Ampoules (verre) de 2,5 mL. Boîte de 10.

· 34009 550 585 2 6 : Ampoules (verre) de 5 mL. Boîte de 5.

· 34009 550 585 3 3 : Ampoules (verre) de 5 mL. Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à lusage hospitalier.

Médicaments liés cités dans ce texte

Liens ajoutés automatiquement par justelesRCP d'après les noms de médicaments et de substances cités ci-dessus ; ils ne font pas partie du texte officiel de l'ANSM.