CISATRACURIUM KABI 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

CIS 67697485

Informations à jour au 9 septembre 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

Consulter le RCP officiel sur le site de l'ANSM →

BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 09/09/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CISATRACURIUM KABI 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 ml de solution injectable/pour perfusion contient 6,7 mg de bésilate de cisatracurium équivalent à 5 mg de cisatracurium.

1 flacon de 30 ml contient 201 mg de bésilate de cisatracurium, équivalent à 150 mg de cisatracurium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable / pour perfusion.

Solution limpide incolore à jaune pâle ou jaune verdâtre de pH 3,0 à 3,8.

Osmolarité : 17 mOsmol/l.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

CISATRACURIUM KABI est utilisé au cours des procédures chirurgicales et d’autres procédures chez les adultes et les enfants âgés de 1 mois et plus. CISATRACURIUM KABI est aussi utilisé chez les adultes en soins intensifs. CISATRACURIUM KABI peut être utilisé en complément d’une anesthésie générale ou en sédation en unité de soins intensifs (USI) afin de relaxer les muscles squelettiques et de faciliter l’intubation endotrachéale et la ventilation mécanique.

4.2. Posologie et mode d'administration  

CISATRACURIUM KABI doit être uniquement administré par un anesthésiste ou un autre clinicien expérimenté dans le domaine de l’utilisation et de l’action des curarisants, ou sous son contrôle. Le matériel pour intubation trachéale et entretien de la ventilation pulmonaire et de l’oxygénation artérielle adéquate doit être disponible.

Il est recommandé de surveiller la fonction neuromusculaire durant l’administration de CISATRACURIUM KABI afin d’individualiser les besoins posologiques.

Posologie

Administration par injection intraveineuse en bolus

Posologie chez les adultes

Intubation endotrachéale

La dose recommandée de cisatracurium pour une intubation chez les adultes est de 0,15 mg/kg (de poids corporel). L’intubation endotrachéale peut être effectuée 120 secondes après l’administration de CISATRACURIUM KABI, à la suite de l’induction de l’anesthésie par le propofol.

Des doses plus élevées raccourcissent le délai d’obtention du bloc neuromusculaire.

Le tableau ci-dessous résume les données pharmacodynamiques moyennes à la suite de l’administration de doses de 0,1 à 0,4 mg/kg (de poids corporel) de cisatracurium chez des sujets sains adultes au cours d’une anesthésie par opiacés (thiopental/fentanyl/midazolam) ou par propofol.

* T₁ : réponse simple twitch ainsi que première composante d'une réponse au train-de-quatre du muscle adducteur du pouce après stimulation électrique supramaximale du nerf cubital.

L’anesthésie à l'enflurane ou à l'isoflurane peut prolonger jusqu'à 15% la durée d'action clinique d'une dose initiale de cisatracurium.

Entretien

Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien de cisatracurium. Une dose de 0,03 mg/kg de poids corporel administrée au cours d'une anesthésie avec un opioïde ou du propofol procure environ 20 minutes de curarisation supplémentaire cliniquement efficace.

Des doses successives supplémentaires n’induisent pas d’accumulation de l’effet de curarisation.

Récupération spontanée

Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est commencée, sa vitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée. Au cours d'une anesthésie avec un opioïde ou du propofol, les délais moyens de récupération de 25 à 75% et de 5 à 95% sont respectivement d'environ 13 et 30 minutes.

Antagonisation

Le bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium est facilement antagonisé par l’administration de doses standards d'anticholinestérasique. Après l’administration de l’anticholinestérasique à environ 10% de récupération T₁, les délais moyens de récupération de 25 à 75% et jusqu'à récupération clinique complète (rapport T₄/T₁ ≥ 0,7) sont respectivement d’environ 4 et 9 minutes.

Posologie dans la population pédiatrique

Intubation endotrachéale (enfants âgés d’un mois à douze ans)

Comme chez les adultes, la dose recommandée de cisatracurium pour une intubation est de 0,15 mg/kg (de poids corporel) administrés rapidement en 5 à 10 secondes. L’intubation peut être effectuée 120 secondes après l’administration du cisatracurium.

Les tableaux ci-dessous donnent des données pharmacodynamiques pour cette dose

Le cisatracurium n'a pas été étudié dans le cadre de l'intubation chez les enfants des classes ASA III et IV. Les données disponibles sur l'utilisation du cisatracurium chez les enfants âgés de moins de 2 ans subissant une intervention chirurgicale majeure ou prolongée sont limitées.

Chez les enfants âgés de 1 mois à 12 ans, la durée de l’action clinique du cisatracurium est plus courte et le profil de récupération spontanée est plus rapide que ceux observés chez les adultes dans des conditions anesthésiques similaires. De légères différences du profil pharmacodynamique ont été observées entre des enfants âgés de 1 à 11 mois et de 1 à 12 ans et sont résumées dans les tableaux ci-dessous.

Enfants âgés de 1 à 11 mois

Enfants âgés de 1 à 12 ans

Quand l’utilisation de cisatracurium n'est pas requise pour l'intubation, une dose inférieure à 0,15 mg/kg peut être administrée. Les données pharmacodynamiques pour les doses de 0,08 et 0,1 mg/kg chez les enfants âgés de 2 à 12 ans sont présentées dans le tableau ci-dessous.

L'administration du cisatracurium après celle du suxaméthonium n'a pas été étudiée chez les enfants (voir rubrique 4.5)

L’halothane peut prolonger jusqu'à 20% la durée d'action effective d'une dose de cisatracurium.

Aucune information n’est disponible sur l'utilisation du cisatracurium chez les enfants au cours d’une anesthésie par d’autres anesthésiques fluorocarbonés halogénés. Ces agents devraient cependant également prolonger la durée d'action effective d'une dose de cisatracurium.

Entretien (enfants âgés de 2 à 12 ans)

Le bloc neuromusculaire peut être prolongé par des doses d'entretien de cisatracurium. Chez les enfants âgés de 2 à 12 ans, une dose de 0,02 mg/kg (de poids corporel) administrée au cours d'une anesthésie par halothane procure environ 9 minutes supplémentaires de curarisation cliniquement efficace.

Des doses successives supplémentaires n’induisent pas d’accumulation de l’effet de curarisation.

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander une posologie d’entretien chez l’enfant de moins de 2 ans. Néanmoins, des données très limitées provenant des études cliniques chez des enfants de moins de 2 ans suggèrent qu’une dose d’entretien de 0,03 mg/kg pourrait prolonger le bloc neuromusculaire cliniquement efficace d’une durée pouvant aller jusqu’à 25 minutes en cas d’anesthésie aux opioïdes.

Récupération spontanée

Lorsque la récupération spontanée du bloc neuromusculaire est en cours, sa vitesse est indépendante de la dose de cisatracurium administrée. Au cours d'une anesthésie avec des opioïdes ou l’halothane, les délais moyens de récupération spontanée de 25 à 75% et de 5 à 95% sont d'environ respectivement 11 et 28 minutes.

Antagonisation

Le bloc neuromusculaire induit par l’administration de cisatracurium est facilement antagonisé avec des doses standards d'anticholinestérasiques. Après l’administration de l’antagoniste à environ 13% de récupération de T₁, les délais moyens de récupération de 25 à 75% et jusqu'à récupération complète (T₄/T₁ supérieur ou égal à 0,7) sont respectivement de 2 et 5 minutes environ.

Administration par perfusion intraveineuse

Posologie chez les adultes et les enfants âgés de 2 à 12 ans

L’entretien du bloc neuromusculaire est obtenu par perfusion de CISATRACURIUM KABI. À la suite de l’apparition de signes de récupération spontanée, un débit de perfusion initial de 3 µg/kg/min (0,18 mg/kg/h) est recommandé pour la restauration de 89 à 99% de la suppression de T₁. Après une période initiale de stabilisation du bloc neuromusculaire, un débit de perfusion de 1 à 2 µg/kg par minute (0,06 à 0,12 mg/kg/h) semble suffisant pour le maintien du bloc neuromusculaire à ce niveau chez la plupart des patients.

Il peut être nécessaire de réduire jusqu'à 40% le débit de perfusion si le cisatracurium est administré au cours d’une anesthésie à l'isoflurane ou à l'enflurane (voir rubrique 4.5).

Le débit de perfusion dépend de la concentration de cisatracurium dans la solution pour perfusion, du degré de bloc neuromusculaire souhaité et du poids du patient. Le tableau ci-dessous indique les modalités de perfusion de CISATRACURIUM KABI non dilué.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM KABI 5 mg/ml * :

* Le dosage CISATRACURIUM KABI 2 mg/ml est disponible et peut être utilisé pour des patients avec un poids corporel inférieur.

Une perfusion continue à débit constant de cisatracurium ne provoque pas d'augmentation ou de diminution progressive de l’effet de curarisation.

Après arrêt de la perfusion de cisatracurium, la récupération spontanée du bloc neuromusculaire intervient à une vitesse comparable à celle obtenue après administration d'un bolus unique.

Administration par injection intraveineuse en bolus et/ou par perfusion intraveineuse

Posologie chez les adultes

Patients en unité de soins intensifs (USI)

CISATRACURIUM KABI peut être administré par injection en bolus et/ou par perfusion chez les patients adultes en USI.

Un débit initial de perfusion de 3 μg/kg/min (0,18 mg/kg/h) est recommandé chez les patients adultes en USI. Les besoins posologiques peuvent fortement varier d’un patient à un autre et augmenter ou diminuer au cours du temps. Le débit moyen de perfusion a été de 3 µg/kg/min (extrêmes : 0,5 et 10,2 µg/kg de poids corporel /min [0,03 à 0,6 mg/kg/h]) lors des études cliniques.

Le délai moyen de récupération spontanée totale à la suite d'une perfusion à long terme (jusqu'à six jours) de cisatracurium a été d’environ 50 minutes chez des patients en USI.

Débit de perfusion de CISATRACURIUM KABI 5 mg/ml non dilué :

Le profil de récupération à la suite d’une perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

Populations particulières

Posologie chez les patients âgés

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés. Chez ces patients, le profil pharmacodynamique est similaire à celui observé chez les patients adultes jeunes, mais, comme pour les autres curares, le délai d’action pourrait être plus long.

Posologie chez l’insuffisant rénal

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant rénal.

Chez ces patients, le profil pharmacodynamique est similaire à celui observé chez les patients dont la fonction rénale est normale, mais le délai d’action pourrait être plus long.

Posologie chez l’insuffisant hépatique

Aucune modification de la posologie n’est nécessaire chez l’insuffisant hépatique au stade terminal. Chez ces patients, le profil pharmacodynamique est similaire à celui observé chez les patients dont la fonction hépatique est normale, mais le délai d’action pourrait être légèrement plus court.

Posologie chez les patients présentant une affection cardiovasculaire

L'administration du cisatracurium par injection en bolus rapide (en 5 à 10 secondes) n'a pas provoqué d'effet cardiovasculaire cliniquement significatif à toutes les doses étudiées (maximale : 0,4 mg/kg [8 fois la DE₉₅]) chez des patients adultes présentant une affection cardiovasculaire sévère (classe I à III de la New York Heart Association) et faisant l’objet d’une intervention pour pontage coronarien. Les données sur les doses supérieures à 0,3 mg/kg de poids corporel sont cependant limitées dans cette population de patients.

Le cisatracurium n’a pas été étudié lors d’interventions de chirurgie cardiaque chez les enfants.

Population pédiatrique

Posologie chez le nouveau-né (âgé de moins d’un mois)

L’administration du cisatracurium n’est pas recommandée chez le nouveau-né car elle n'a pas été étudiée dans cette population de patients.

Mode d’administration

CISATRACURIUM KABI est destiné à une utilisation intraveineuse.

CISATRACURIUM KABI ne contient aucun conservateur antimicrobien et est conçu exclusivement pour administration en dose unique.

Le médicament doit être inspecté visuellement avant emploi. La solution ne doit être utilisée que si elle est limpide et incolore ou quasiment incolore jusqu’à légèrement jaune/jaune verdâtre et exempte de particules, et si le contenant n’est pas endommagé. Le produit doit être éliminé si son aspect visuel a changé ou si son contenant est endommagé.

Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, le cisatracurium ou à l’atracurium ou à l'acide benzènesulfonique ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Précautions spécifiques au produit

Le cisatracurium paralyse les muscles respiratoires ainsi que les autres muscles striés, mais n’a pas d’effet connu sur la conscience ou le seuil nociceptif.

Le cisatracurium doit être administré avec prudence aux patients qui ont présenté une hypersensibilité à d'autres curares, car un taux élevé de sensibilité croisée (plus de 50%) a été rapporté entre les curares.

Le cisatracurium ne possède pas de propriétés vagolytiques ou ganglioplégiques significatives. Par conséquent, CISATRACURIUM KABI n’a aucun effet clinique significatif sur la fréquence cardiaque et ne neutralise pas la bradycardie induite par de nombreux agents anesthésiants ou par la stimulation vagale au cours des interventions chirurgicales.

La sensibilité à des curares non dépolarisants a été fortement accrue chez des patients présentant une myasthénie ou d’autres formes d’affections neuromusculaires. Une dose initiale n’excédant pas 0,02 mg/kg est recommandée chez ces patients.

Des anomalies sévères de l’équilibre acido-basique et/ou de l’ionogramme peuvent augmenter ou réduire la sensibilité aux curares.

Il n'existe aucune information sur l’utilisation du cisatracurium chez les nouveau-nés âgés de moins d’un mois en raison de l’absence d’étude dans cette population de patients.

Le cisatracurium n’a pas été étudié chez des patients ayant des antécédents d’hyperthermie maligne. Des études chez le porc sensible à l’hyperthermie maligne ont indiqué que le cisatracurium n’avait pas déclenché ce syndrome.

Aucune étude du cisatracurium n’a été menée chez des patients opérés sous hypothermie induite (25 à 28°C). Le débit de perfusion requis pour entretenir une relaxation chirurgicale adéquate dans ces conditions devrait être nettement plus faible.

Le cisatracurium n’a pas été étudié chez des patients brûlés, mais la possibilité d’un accroissement des besoins posologiques et d’une plus courte durée d’action doit être prise en compte chez ces patients s’ils reçoivent le cisatracurium.

CISATRACURIUM KABI est une solution hypotonique et ne doit pas être perfusée dans la même tubulure qu’une transfusion sanguine.

Patients en unité de soins intensifs (USI)

L’administration de laudanosine, un métabolite du cisatracurium et de l’atracurium à fortes doses chez des animaux de laboratoire, a été accompagnée d’hypotension transitoire et, chez certaines espèces, d’effets à type d’excitation cérébrale. Chez les espèces animales les plus sensibles, ces effets sont survenus pour des concentrations plasmatiques en laudanosine identiques à celles observées chez des patients en USI après perfusion prolongée d’atracurium.

Du fait d’un débit de perfusion recommandé plus faible avec le cisatracurium qu’avec l’atracurium, les concentrations plasmatiques de laudanosine sont environ trois fois plus faibles après administration de cisatracurium.

De rare cas de convulsions ont été rapportés chez des patients en USI qui avaient reçu l’atracurium et d'autres substances. Ces patients présentaient habituellement une ou plusieurs affections médicales prédisposant aux convulsions (par exemple traumatisme crânien, encéphalopathie hypoxique, œdème cérébral, encéphalite virale, urémie). Aucune relation de causalité avec la laudanosine n’a été établie.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Il a été montré que de nombreuses substances influencent l’importance et/ou la durée de l’action des curares non dépolarisants, notamment :

Augmentation de l’effet curarisant :

· par des médicaments anesthésiants tels que l’enflurane, l’isoflurane, l’halothane (voir rubrique 4.2) et la kétamine ;

· par d’autres curares non dépolarisants, ou ;

· par d’autres médicaments tels que les antibiotiques (dont les aminosides, polymyxine, spectinomycine, tétracyclines, lincomycine et clindamycine) ;

· les anti-arythmiques (dont le propranolol, les inhibiteurs calciques, la lidocaïne, le procaïnamide et la quinidine) ;

· les diurétiques (dont le furosémide et, probablement les thiazidiques, le mannitol et l’acétazolamide) ;

· les sels de magnésium et de lithium et

· les ganglioplégiques (trimétaphan, hexaméthonium).

Rarement, certains médicaments peuvent aggraver ou révéler une myasthénie latente, voire déclencher un syndrome myasthénique, provoquant ainsi une augmentation de la sensibilité aux curares non dépolarisants. Ces substances comprennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol), des anti-arythmiques (procaïnamide, quinidine), des médicaments utilisés en rhumatologie (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphan, la chlorpromazine, les stéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

L'administration de suxaméthonium pour prolonger les effets des curares non dépolarisants peut provoquer un bloc prolongé et complexe, difficile à antagoniser avec les anticholinestérasiques.

Diminution de l’effet curarisant :

Une diminution de l’effet est constatée après administration chronique préalable de phénytoïne ou de carbamazépine.

Le traitement par des anti-cholinestérasiques, utilisés habituellement dans le traitement de la maladie d’Alzheimer comme le donépézil, peut diminuer la durée et l'intensité du bloc neuromusculaire induit par le cisatracurium.

Pas d’effet curarisant :

L'administration préalable de suxaméthonium n’a aucun effet sur la durée du bloc neuromusculaire obtenu après des bolus de CISATRACURIUM KABI ou sur l’adaptation du débit de perfusion.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation du cisatracurium chez la femme enceinte. Les études chez l'animal sont insuffisantes quant aux effets sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel n'est pas connu chez l’homme.

CISATRACURIUM KABI ne doit pas être utilisé durant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le cisatracurium ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. Compte tenu de sa courte demi-vie, il ne devrait toutefois pas y avoir d’effet sur le nourrisson allaité si la mère reprend l’allaitement après dissipation des effets de la substance. Par mesure de précaution, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement. Il est ensuite recommandé de s’abstenir d’allaiter pendant cinq demi-vies d’élimination du cisatracurium, c.-à- d. pendant environ 3 heures après la dernière dose ou la fin de la perfusion de cisatracurium.

Fertilité

Aucune étude n’a été réalisée.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

CISATRACURIUM KABI, comme tous les autres anesthésiques, peut fortement nuire à l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Le patient ne doit pas conduire de véhicules ni utiliser de machines à la suite d’une anesthésie par le cisatracurium.

Le délai avant la reprise de ces activités doit être décidé au cas par cas par le médecin.

4.8. Effets indésirables  

La fréquence des effets indésirables est classée selon les catégories suivantes :

Affections du système immunitaire :

Très rare : Réactions anaphylactiques, choc anaphylactique

Des réactions anaphylactiques plus ou moins sévères, y compris un choc anaphylactique, ont été observées après l'administration d'agents curarisants. Très rarement ces réactions anaphylactiques ont été rapportées chez des patients ayant reçu du cisatracurium en association avec un ou plusieurs anesthésiques.

Affections cardiaques :

Fréquent : Bradycardie

Affections vasculaires :

Fréquent : Hypotension

Peu fréquent : Rougeur cutanée

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Bronchospasme

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : Éruption cutanée

Affections musculo-squelettiques et systémiques :

Très rare : Myopathie, faiblesse musculaire

Des cas de faiblesse musculaire et/ou de myopathie ont été rapportés à la suite de l'administration prolongée de myorelaxants chez des patients en état grave en USI. La plupart de ces patients recevaient une corticothérapie concomitante. Ces événements ont été rarement rapportés en association au cisatracurium, et aucune relation de causalité n'a été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes et signes

Les principaux signes de surdosage attendu avec le cisatracurium sont une paralysie musculaire prolongée et ses conséquences.

Prise en charge

Il est essentiel de maintenir la ventilation pulmonaire et l'oxygénation artérielle jusqu’à l’observation d’une respiration spontanée adéquate. Une sédation totale est nécessaire, puisque la vigilance n’est pas modifiée par le cisatracurium. La récupération peut être accélérée par l'administration d'anticholinestérasiques dès l’observation des premiers signes de récupération spontanée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : myorelaxants, agents d’action périphérique ; autre composé ammonium quaternaire, code ATC : M03AC11.

Le cisatracurium est un relaxant non dépolarisant des muscles squelettiques de durée d'action intermédiaire de la famille des benzylisoquinolines.

Les études cliniques chez l'homme ont montré que l'administration de cisatracurium n'était pas associée à une libération dose-dépendante d'histamine, même à des doses allant jusqu'à 8 fois la DE₉₅.

Mécanisme d’action

Le cisatracurium se lie aux récepteurs cholinergiques sur la plaque motrice afin d’antagoniser l'action de l'acétylcholine, ce qui induit un bloc compétitif de la transmission neuromusculaire. Cette action est aisément antagonisée par une anticholinestérase telle que la néostigmine ou l'édrophonium.

La DE₉₅ du cisatracurium (dose requise pour l’obtention d’une suppression de 95% de la réponse du muscle adducteur du pouce à la stimulation du nerf cubital) a été estimée à 0,05 mg/kg de poids corporel au cours d'anesthésies avec des opioïdes (thiopental/fentanyl/midazolam).

La DE₉₅ du cisatracurium chez les enfants au cours d'une anesthésie à l'halothane est de 0,04 mg/kg.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Biotransformation / Elimination

Le cisatracurium est dégradé dans l'organisme au pH et à température physiologiques, par la réaction d'Hofmann (processus chimique), pour former la laudanosine et un métabolite, l’acrylate monoquaternaire. L'acrylate monoquaternaire est hydrolysé par des estérases plasmatiques non spécifiques pour former le métabolite alcool monoquaternaire. L'élimination du cisatracurium est en majorité indépendante des organes habituels d’élimination, mais le foie et les reins interviennent en premier dans l'élimination de ses métabolites.

Ces métabolites ne possèdent aucune activité curarisante.

Pharmacocinétique chez les adultes

La pharmacocinétique en analyse non compartimentale du cisatracurium est indépendante de la dose, dans l’intervalle des doses étudiées (0,1 à 0,2 mg/kg, soit 2 à 4 fois la DE₉₅).

Une analyse pharmacocinétique de population a confirmé et étendu ces résultats jusqu'à 0,4 mg/kg (huit fois la DE₉₅). Les paramètres pharmacocinétiques du cisatracurium après administration de 0,1 et 0,2 mg/kg à des patients adultes sains chirurgicaux sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Pharmacocinétique chez les patients âgés

Il n’y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiques du cisatracurium entre le patient âgé et l’adulte jeune. Le profil de récupération est également inchangé.

Pharmacocinétique chez les insuffisants rénaux ou hépatiques

Il n’y a aucune différence cliniquement significative de pharmacocinétiques du cisatracurium entre l’insuffisant rénal ou hépatique sévère, et l’adulte jeune en bonne santé. Leur profil de récupération est également inchangé.

Pharmacocinétique au cours des perfusions

La pharmacocinétique du cisatracurium après des perfusions est similaire à celle observée après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium est indépendant de la durée de la perfusion et similaire à celui observé après une injection en bolus unique.

Pharmacocinétique chez les patients en unité de soins intensifs (USI)

La pharmacocinétique du cisatracurium chez les patients en USI sous perfusion prolongée est similaire à celle des adultes sains opérés, sous perfusion, ou après injection en bolus unique. Le profil de récupération après perfusion de cisatracurium chez les patients en USI est indépendant de la durée de la perfusion.

Les concentrations en métabolites sont plus élevées chez des patients en USI ayant des anomalies des fonctions rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4). Ces métabolites n’ont pas d’activité curarisante.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le cisatracurium ne s’est pas montré mutagène lors des tests de mutagénicité sur bactéries, in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à 5 000 µg/plaque.

Lors d’une étude cytogénétique in vivo chez le rat, aucune anomalie chromosomique significative n’a été constatée pour des doses allant jusqu’à 4 mg/kg administrées en sous-cutané.

Le cisatracurium s’est montré mutagène lors d'un test de mutagénicité in vitro sur cellules de lymphome de souris à des concentrations supérieures ou égales à 40 µg/ml.

La pertinence clinique d'une seule réponse positive à un test de mutagénicité pour un produit administré de façon ponctuelle et/ou brève est discutable.

Aucune étude de carcinogenèse n’a été effectuée.

Il n’a pas été réalisé d’études de fertilité. Les études de reproduction chez les rats n'ont révélé aucun effet indésirable du cisatracurium sur le développement fœtal.

Une étude d’administration en intra-artériel chez les lapins a montré que l'injection du cisatracurium est bien tolérée et aucune modification liée à la substance active n'a été observée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide benzènesulfonique 1% (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Le cisatracurium n’est stable qu’en solution acide et ne doit donc pas être mélangé dans la même seringue ou administré simultanément avec la même aiguille avec des solutions alcalines telles que le thiopental sodique.

Le cisatracurium n'est pas compatible avec le kétorolac, le trométamol, ni avec l’émulsion injectable de propofol.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture :

2 ans.

Durée de conservation après la première ouverture :

Le médicament doit être utilisé immédiatement après l’ouverture du flacon.

Durée de conservation après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C.

Toutefois d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (+2 à +8°C).

Ne pas congeler.

Conserver les flacons dans l’emballage extérieur afin de protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution et première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 30 ml en verre de type I fermé par un bouchon de caoutchouc d’halobutyl de type I et une capsule en aluminium avec un opercule en aluminium ou en plastique. Boite de 1 ou 5 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Dilué à une concentration de 0,1 à 2 mg de cisatracurium/ml, CISATRACURIUM KABI est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures à 25°C dans une solution :

· de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%),

· de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) et de glucose à 50 mg/ml (5%),

· de glucose à 50 mg/ml (5%).

En mélange simulant les conditions d’administration avec une administration continue est réalisé via une tubulure en Y, le cisatracurium est compatible avec les médicaments suivants communément administrés en période péri-opératoire :

· chlorhydrate d’alfentanil,

· dropéridol,

· citrate de fentanyl,

· chlorhydrate de midazolam

· citrate de sufentanil.

Lorsque d'autres substances sont administrées dans la même tubulure ou le même cathéter à demeure que le cisatracurium, il est recommandé de rincer chaque substance avec un volume adéquat de solution intraveineuse adaptée, par exemple une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

fresenius kabi france

5, PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

FRANCE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 584 806 0 7 : 30 ml en flacon verre (type I) ; boite de 1.

· 34009 584 807 7 5 : 30 ml en flacon verre (type I) ; boite de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.