METRONIDAZOLE ARROW 250 mg, comprimé pelliculé

CIS 67914540

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 23/08/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

MÉTRONIDAZOLE ARROW 250 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Métronidazole....................................................................................................................... 250 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé

Comprimé pelliculé, rond, blanc à blanc cassé, gravé « M » et « 250 » sur une face et uni sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le métronidazole est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez l’adulte et l’enfant :

· traitement des infections dues à des micro-organismes sensibles au métronidazole (péritonite, abcès cérébral, ostéomyélite, fièvre puerpérale, abcès pelvien, infections de plaies chirurgicales) ;

· prévention des infections postopératoires dues à des bactéries anaérobies ;

· trichomonase urogénitale ;

· vaginose bactérienne ;

· amibiase ;

· lambliase ;

· infections parodontales aiguës, notamment gingivite ulcérative aiguë ;

· infection à Helicobacter pylori associée à un ulcère gastroduodénal, en association avec d’autres médicaments recommandés.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Les posologies généralement recommandées figurent ci-dessous.

Prévention postopératoire des infections dues à des bactéries anaérobies (dans le cadre de la chirurgie gynécologique ou colorectale)

Infections dues à des bactéries anaérobies

Trichomonase

Vaginose bactérienne

Amibiase

Lambliase

Éradication d’Helicobacter pylori

Gingivite ulcérative aiguë

Infections parodontales aiguës

Utilisation chez les insuffisants hépatiques

Étant donné que la demi-vie dans le sérum est prolongée et la clairance plasmatique retardée en cas d’insuffisance hépatique sévère, les patients atteints d’une hépatopathie sévère nécessiteront des doses plus faibles (voir rubrique 5.2).

Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique sévère, la dose totale quotidienne de métronidazole doit être réduite à un tiers, et la quantité de médicament ainsi calculée doit être administrée en une seule prise par jour (voir rubrique 4.4).

Utilisation chez les insuffisants rénaux

Les données disponibles pour cette population sont limitées. Elles n’indiquent pas la nécessité d’une réduction de la dose (voir rubrique 5.2).

Chez les patients hémodialysés, la dose conventionnelle de métronidazole doit être prise après l’hémodialyse les jours de dialyse afin de compenser l’élimination du métronidazole pendant la procédure.

Chez les patients bénéficiant d’une dialyse péritonéale intermittente ou d’une dialyse péritonéale continue ambulatoire, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Utilisation chez les patients âgés

Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les personnes âgées, en particulier en cas d’utilisation de fortes doses.

Mode d’administration

Voie orale.

Pour certaines des posologies décrites ci-dessus, il existe également d’autres médicaments contenant du métronidazole à un dosage différent (comprimé pelliculé de 500 mg) ou se présentant sous une autre forme pharmaceutique (solution pour perfusion à 5 mg/ml).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active (métronidazole), à d’autres nitro-5-imidazolés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Premier trimestre de la grossesse.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Une surveillance clinique et biologique régulière (incluant un hémogramme) est recommandée dans les cas suivants : traitement prolongé ou à fortes doses, antécédents de dyscrasie sanguine, infection sévère et insuffisance hépatique sévère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une altération de l’hématopoïèse (p. ex. granulocytopénie), le métronidazole ne doit être utilisé que si les bénéfices attendus sont clairement supérieurs aux risques potentiels.

· Le métronidazole ne dispose d’aucune activité bactéricide directe sur les bactéries aérobies et les bactéries anaérobies facultatives.

· Une infection par Neisseria gonorrhoeae peut toujours persister malgré l’élimination de l’infection par Trichomonas vaginalis.

· Les patients doivent être informés que la prise de métronidazole peut entraîner une coloration plus foncée des urines.

· La durée du traitement par métronidazole ou par des médicaments contenant d’autres nitro-imidazolés ne doit pas dépasser 10 jours. Ce n’est que dans des cas spécifiques bien définis et en cas de nécessité absolue que la durée du traitement pourra être allongée, tout en étant accompagnée d’une surveillance clinique et biologique appropriée. Le renouvellement du traitement doit être restreint au maximum et limité à des cas spécifiques bien définis. Ces restrictions doivent être strictement respectées, car la possibilité d’un développement d’une activité mutagène du métronidazole ne peut être totalement exclue. De plus, une augmentation de l’incidence de certaines tumeurs a été observée dans les études effectuées chez l’animal.

· En cas de réaction d’hypersensibilité sévère (p. ex. choc anaphylactique ; voir rubrique 4.8), le traitement par métronidazole doit être immédiatement arrêté et un traitement d’urgence établi doit être instauré par des professionnels de santé qualifiés.

· Des cas de réactions cutanées bulleuses sévères, parfois fatales, ont été rapportés avec le métronidazole (voir rubrique 4.8). Il s’agit notamment de cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG). Les patients doivent être informés des symptômes et doivent surveiller attentivement les réactions cutanées. Si le patient présente des symptômes de SJS ou de NET (p. ex. symptômes grippaux, éruption cutanée progressive souvent accompagnée de cloques et de modifications des muqueuses) ou de PEAG (érythème fébrile généralisé associé à des pustules), le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.8).

· En raison d’un risque d’exacerbation des symptômes neurologiques, le métronidazole doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles actifs ou chroniques du système nerveux central ou périphérique.

· Il convient de vérifier que le patient ne présente pas d’effets indésirables tels qu’une neuropathie périphérique ou généralisée (notamment paresthésies, ataxie, vertiges ou convulsions).

· Des crises convulsives, des myoclonies et des neuropathies périphériques, ces dernières se caractérisant principalement par un engourdissement ou des paresthésies touchant une extrémité, ont été signalées chez des patients traités par métronidazole. En cas d’apparition de signes neurologiques anormaux, il est nécessaire de réaliser immédiatement une évaluation du rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement (voir rubrique 4.8).

· Le métronidazole est principalement métabolisé par oxydation hépatique. Une altération substantielle de la clairance du métronidazole peut survenir en cas d’insuffisance hépatique avancée. Une accumulation significative peut se produire chez les patients souffrant d’encéphalopathie hépatique et les concentrations plasmatiques élevées de métronidazole qui en résultent peuvent contribuer aux symptômes de l’encéphalopathie. Le métronidazole doit par conséquent être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’encéphalopathie hépatique (voir rubrique 4.2).

· Un traitement prolongé par métronidazole peut être associé à une myélosuppression conduisant à une altération de l’hématopoïèse. Pour les manifestations, voir rubrique 4.8. Les numérations sanguines doivent être attentivement surveillées au cours d’un traitement prolongé.

· Il convient de conseiller aux patients de ne pas consommer d’alcool pendant le traitement par métronidazole et pendant au moins 48 heures après la fin du traitement, en raison d’un risque de réaction de type disulfirame (voir rubrique 4.5).

· Le métronidazole est susceptible d’interférer avec les résultats de certaines analyses biologiques (taux sériques d’aspartate-aminostransférase [ASAT], d’alanine-aminostransférase [ALAT], de lactate déshydrogénase [LDH], de triglycérides et de glucose), entraînant une diminution des valeurs (potentiellement jusqu’à zéro).

· Des cas d’hépatotoxicité sévère/d’insuffisance hépatique aiguë, incluant des cas dont l’issue a été fatale avec une apparition très précoce après l’instauration du traitement, ont été signalés chez des patients atteints du syndrome de Cockayne en cas d’utilisation de produits contenant du métronidazole destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, le métronidazole ne doit donc être utilisé qu’après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque et uniquement s’il n’existe aucune autre option thérapeutique. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés juste avant le début du traitement, pendant toute la durée et après la fin de celui-ci jusqu’à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites de la normale ou que les valeurs initiales soient atteintes. Si les résultats des tests de la fonction hépatique présentent une augmentation marquée au cours du traitement, la prise du médicament devra être arrêtée. Il convient de recommander aux patients atteints du syndrome de Cockayne de signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme de lésion hépatique possible et, le cas échéant, d’arrêter de prendre le métronidazole.

· Une diarrhée sévère persistante survenant pendant le traitement ou au cours des semaines suivantes peut être due à une colite pseudomembraneuse (dans la plupart des cas provoquée par Clostridium difficile) (voir rubrique 4.8). Cette affection intestinale, favorisée par le traitement antibiotique, peut menacer le pronostic vital et nécessite l’instauration immédiate d’un traitement approprié. Il convient de ne pas administrer de médicaments antipéristaltiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Interactions avec d’autres médicaments

Amiodarone

Des allongements de l’intervalle QT et des torsades de pointes ont été rapportés en cas d’administration concomitante de métronidazole et d’amiodarone. Il convient de surveiller l’intervalle QT sur l’ECG en cas d’utilisation concomitante d’amiodarone et de métronidazole. Il convient également de recommander aux patients traités en ambulatoire de consulter un médecin s’ils présentent des symptômes qui pourraient indiquer la présence de torsades de pointes, tels que des vertiges, des palpitations ou des syncopes.

Barbituriques

Le phénobarbital est susceptible d’augmenter le métabolisme hépatique du métronidazole, réduisant sa demi-vie plasmatique à 3 heures.

Busulfan

L’administration concomitante de métronidazole et de busulfan est susceptible d’entraîner une augmentation significative des concentrations plasmatiques du busulfan. Le mécanisme de cette interaction n’a pas été décrit. En raison du risque de toxicité sévère et de mortalité associé à des taux plasmatiques élevés de busulfan, l’utilisation concomitante de ce dernier et de métronidazole doit être évitée.

Carbamazépine

Le métronidazole est susceptible d’inhiber le métabolisme de la carbamazépine et donc d’entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de cette dernière.

Cimétidine

Lorsqu’elle est administrée de manière concomitante, la cimétidine est susceptible de réduire l’élimination du métronidazole dans des cas isolés et de conduire ainsi à une augmentation des concentrations sériques du métronidazole.

Contraceptifs

Dans des cas exceptionnels, certains antibiotiques peuvent réduire l’effet des contraceptifs oraux en interférant avec l’hydrolyse bactérienne des conjugués stéroïdiens dans l’intestin, réduisant ainsi la réabsorption des stéroïdes non conjugués. Par conséquent, les taux plasmatiques du stéroïde actif diminuent. Cette interaction inhabituelle peut survenir chez les femmes présentant une excrétion importante de conjugués stéroïdiens par la bile. Des cas d’échec de la contraception orale ont été signalés avec différents antibiotiques (p. ex. ampicilline, amoxicilline, tétracyclines et métronidazole).

Dérivés de la coumarine

Le traitement concomitant par métronidazole peut potentialiser l’effet anticoagulant de ces dérivés et augmenter le risque de saignements en réduisant leur dégradation hépatique. Une adaptation de la posologie de l’anticoagulant peut être nécessaire.

Ciclosporine

Dans le cadre d’un traitement simultané par ciclosporine et métronidazole, il existe un risque d’augmentation des concentrations sériques de la ciclosporine. Une surveillance fréquente de la ciclosporine et de la créatinine est nécessaire.

Disulfirame

L’administration simultanée de disulfirame peut entraîner des états confusionnels, voire des réactions psychotiques. L’association de ces deux agents doit donc être évitée.

Fluoro-uracile

Le métronidazole inhibe le métabolisme du fluoro-uracile lorsque celui-ci est administré de manière concomitante, ce qui entraîne une augmentation de la concentration sérique du fluoro-uracile.

Lithium

Il convient de faire preuve de prudence lorsque le métronidazole est administré avec des sels de lithium. En effet, des augmentations des concentrations sériques du lithium ont été observées dans le cadre du traitement par métronidazole. Le traitement par lithium doit être progressivement diminué ou suspendu avant l’administration de métronidazole. Les concentrations sériques en lithium, en créatinine et en électrolytes doivent être surveillées chez les patients traités par lithium qui prennent du métronidazole.

Mycophénolate mofétil

Les substances à l’origine d’une altération de la flore intestinale (dont les antibiotiques) sont susceptibles de réduire la biodisponibilité orale des produits contenant de l’acide mycophénolique. Il est recommandé de mettre en place une surveillance clinique et biologique étroite visant à détecter tout signe d’une diminution de l’effet immunosuppresseur de l’acide mycophénolique au cours de tout traitement concomitant par des agents anti-infectieux.

Phénytoïne

Le métronidazole inhibe le métabolisme de la phénytoïne lorsque celle-ci est administrée de manière concomitante, ce qui entraîne une augmentation de la concentration sérique de la phénytoïne. En outre, l’efficacité du métronidazole est réduite en cas d’administration concomitante de phénytoïne.

Tacrolimus

L’administration concomitante de métronidazole et de tacrolimus est susceptible d’entraîner une augmentation des concentrations sanguines du tacrolimus. Le mécanisme suspecté est l’inhibition du métabolisme hépatique du tacrolimus via le CYP 3A4. Les taux sanguins de tacrolimus et la fonction rénale doivent être vérifiés fréquemment et la posologie adaptée en conséquence, en particulier après l’instauration ou l’arrêt d’un traitement par métronidazole chez des patients dont le protocole de traitement par tacrolimus est stabilisé.

Alcool

La consommation de boissons alcoolisées doit être évitée pendant le traitement par métronidazole en raison du risque de survenue d’effets indésirables tels que des vertiges et des nausées (effet de type disulfirame).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Contraception chez l’homme et la femme

Voir rubrique 4.5 « Contraceptifs »

Grossesse

L’innocuité de l’utilisation du métronidazole pendant la grossesse n’a pas été démontrée de manière certaine. Les données concernant l’utilisation en début de grossesse en particulier sont contradictoires. Certaines études ont mis en évidence une augmentation du taux de malformations. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène du métronidazole (voir rubrique 5.3).

L’utilisation du métronidazole est contre-indiquée au premier trimestre de la grossesse. Aux deuxième et troisième trimestres, ce médicament ne doit être utilisé que si les bénéfices potentiels de son utilisation pour la mère sont supérieurs aux risques d’effets délétères sur le fœtus.

Allaitement

Le métronidazole est excrété dans le lait maternel à des concentrations proches des concentrations plasmatiques. Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Cependant, si le traitement s’avère nécessaire, l’allaitement doit être interrompu.

Fertilité

Les études effectuées chez l’animal ne mettent en évidence qu’une influence négative potentielle du métronidazole sur le système reproducteur mâle en cas d’administration de fortes doses largement supérieures à la dose maximale recommandée chez l’être humain.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les patients doivent être avertis du risque d’apparition d’une somnolence, de vertiges, d’une désorientation, d’hallucinations, de convulsions ou de troubles visuels passagers. Il est recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser de machines s’ils présentent ces symptômes.

4.8. Effets indésirables  

Les fréquences des effets indésirables énumérés ci-dessous sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

L’incidence, le type et la sévérité des effets indésirables sont identiques chez l’enfant et l’adulte.

Les effets indésirables sévères sont rares aux posologies recommandées. Il est conseillé aux médecins envisageant un traitement continu dans le but de soulager des affections chroniques, sur des périodes plus longues que celles recommandées, d’évaluer le bénéfice thérapeutique potentiel au regard du risque de neuropathie périphérique.

Infections et infestations

Fréquents : surinfections à candida (p. ex. infections génitales).

Rare : colite pseudomembraneuse, susceptible de survenir pendant ou après le traitement et se manifestant sous la forme d’une diarrhée sévère persistante. Pour des informations détaillées concernant le traitement d’urgence, voir rubrique 4.4.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : agranulocytose, neutropénie, thrombopénie, pancytopénie.

Fréquence indéterminée : leucopénie.

Affections du système immunitaire

Rare : réactions sévères d’hypersensibilité systémique aiguë : anaphylaxie, jusqu’au choc anaphylactique (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : réactions d’hypersensibilité légères à modérées, p. ex. réactions cutanées (voir « Affections de la peau et du tissu sous-cutané » ci-dessous), angio-œdème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence indéterminée : anorexie.

Affections psychiatriques

Très rares : troubles psychotiques, notamment confusion et hallucinations.

Fréquence indéterminée : dépression.

Affections du système nerveux

Très rare :

· encéphalopathie (p. ex. confusion, fièvre, céphalées, hallucinations, paralysie, sensibilité à la lumière, troubles de la vision et du mouvement, raideur de la nuque) et syndrome cérébelleux subaigu (p. ex. perte de la coordination, dysarthrie, troubles de la démarche, nystagmus et tremblements) susceptibles de disparaître après l’arrêt de l’administration du médicament.

· somnolence, sensations vertigineuses, tremblements, céphalées.

Fréquence indéterminée :

· somnolence ou insomnie, myoclonies, neuropathie périphérique sensitive ou crises épileptiformes passagères ; dans la plupart des cas, la neuropathie a disparu après l’arrêt du traitement par métronidazole ou après une réduction de la dose.

· méningite aseptique.

Affections oculaires

Très rare : troubles de la vision, tels que vision double et myopie, dans la plupart des cas passagers.

Fréquence indéterminée : crise oculogyre, neuropathie/névrite optique. .

Affections gastro-intestinales

Fréquence indéterminée :

· dysgueusie, glossite et stomatite, langue velue, nausées, vomissements, troubles gastro- intestinaux, tels que douleurs abdominales et diarrhée.

· dysphagie (due aux effets du métronidazole sur le système nerveux central).

Affections hépatobiliaires

Très rare : augmentation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, phosphatase alcaline) ou hépatite cholestatique mixte, lésion hépatocellulaire, ictère et pancréatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : réactions allergiques cutanées, telles que prurit, urticaire et syndrome de Stevens-Johnson.

Fréquence indéterminée : érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très rare : myalgie, arthralgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare : urines foncées (dues aux métabolites du métronidazole).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

La dose mortelle de métronidazole chez l’être humain n’est pas connue.

Dans de rares cas, l’utilisation de métronidazole par voie orale à une dose allant de 6 à 10,4 g un jour sur deux pendant 5 à 7 jours a été associée à des symptômes de neurotoxicité, dont des états convulsifs et des neuropathies périphériques.

Après l’utilisation d’une dose unique de 15 g de métronidazole, les patients ont présenté des nausées, des vomissements et une ataxie.

Traitement du surdosage

En cas d’intoxication, instaurer un traitement symptomatique et de soutien.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antiprotozoaires, dérivés du nitro-imidazole, Code ATC : P01AB01.

Le métronidazole est un dérivé du nitro-imidazole disposant d’une activité antiprotozoaire et antimicrobienne conférée par l’ajout d’un groupement nitré en position 5.

Mécanisme d’action

Le métronidazole en lui-même est inefficace. Il s’agit d’une molécule stable capable de pénétrer dans des micro-organismes.

Dans des conditions anaérobies, des radicaux nitroso agissant sur l’ADN sont formés à partir du métronidazole par la pyruvate-ferrédoxine oxydoréductase microbienne, avec oxydation de la ferrédoxine et de la flavodoxine. Les radicaux nitroso forment des adduits avec les paires de base de l’ADN, menant ainsi à la cassure de la molécule d’ADN et à la mort cellulaire.

Relation PK/PD

L’action du métronidazole dépend de la concentration. L’efficacité du métronidazole dépend principalement du quotient de la concentration sérique maximale (C_max) et de la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour le micro-organisme concerné.

Concentrations critiques

Pour les tests du métronidazole, les séries de dilution habituelles sont utilisées. Les concentrations minimales inhibitrices suivantes ont été établies pour distinguer les micro-organismes sensibles des micro-organismes résistants.

Les concentrations critiques de l’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, version 8.1, mai 2018) séparant les organismes sensibles (S) des organismes résistants (R) sont les suivantes :

¹ Les concentrations critiques sont basées sur les seuils épidémiologiques (ECOFF), qui distinguent les isolats de type sauvage des isolats à sensibilité réduite.

Liste des organismes sensibles et des organismes résistants.

° Au moment de la publication de ces tableaux, aucune donnée actualisée n’était disponible. Dans la littérature spécialisée, les livres de référence classiques et les recommandations thérapeutiques, la sensibilité des souches respectives est admise.

^Δ À utiliser uniquement chez les patients présentant une allergie à la pénicilline.

Mécanismes de résistance au métronidazole

Les mécanismes de résistance au métronidazole ne sont encore que partiellement compris. Les souches de Bacteroides résistantes au métronidazole possèdent des gènes codant des nitro-imidazoles réductases, qui convertissent les nitro-imidazoles en amino-imidazoles. Par conséquent, la formation des radicaux nitroso possédant un effet antibactérien efficace est inhibée.

Il existe une résistance croisée totale entre le métronidazole et les autres dérivés du nitro-imidazole (tinidazole, ornidazole, nimorazole). La prévalence de la résistance acquise de chaque espèce peut varier en fonction de la région géographique et du temps. Des informations locales spécifiques concernant la résistance doivent donc être disponibles, en particulier pour définir le traitement adéquat des infections sévères. En cas de doute sur l’efficacité du métronidazole en raison d’une résistance locale, les conseils d’un expert doivent être sollicités. Un diagnostic microbiologique comprenant la détermination des espèces de micro-organismes et leur sensibilité au métronidazole est nécessaire, en particulier en cas d’infections sévères ou d’échec du traitement.

Pour le traitement des bactéries anaérobies des genres Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium et Eubacterium, des cocci anaérobies, de Gardnerella vaginalis et des protozoaires Trichomonas, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia et Balantidium.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, le métronidazole est rapidement absorbé (au moins 80 % en moins d’une heure). Les pics sériques obtenus après une administration orale sont similaires à ceux obtenus après une administration intraveineuse à des doses équivalentes.

La biodisponibilité orale est de 100 %. Elle n’est pas altérée de manière significative par l’ingestion simultanée d’aliments.

Distribution

· Environ 1 heure après la prise d’une dose unique de 500 mg, la concentration sérique maximale atteinte est en moyenne de 10 microgrammes/ml.

· La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.

· La liaison aux protéines sanguines est faible (moins de 20 %).

· Le volume de distribution apparent est important (environ 40 l, soit 0,65 l/kg).

· La diffusion est rapide et importante, avec des concentrations proches des taux sériques dans les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le LCR, la salive, le liquide séminal et les sécrétions vaginales.

Le métronidazole traverse la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.

Biotransformation

Le métabolisme est essentiellement hépatique. Par oxydation, deux métabolites principaux sont formés :

· le métabolite « alcool » (le principal métabolite), qui dispose d’une activité bactéricide sur les bactéries anaérobies équivalant à environ 30 % de celle du métronidazole et dont la demi-vie d’élimination est de près de 11 heures ;

· le métabolite « acide », produit en faible quantité, qui dispose d’une activité bactéricide équivalant à environ 5 % de celle du métronidazole.

Élimination

Forte concentration hépatique et biliaire. Faible concentration colique. Faible élimination fécale. L’élimination est principalement urinaire puisque le métronidazole et ses métabolites oxydés éliminés dans les urines représentent environ 35 à 65 % de la dose administrée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Toxicité en administrations répétées

Après des administrations répétées, une ataxie et des tremblements ont été observés chez le chien et une augmentation dose-dépendante de la dégénérescence hépatocellulaire a été observée chez le singe dans le cadre d’une étude d’une durée de 12 mois.

Potentiel mutagène et tumorigène

Le métronidazole était mutagène chez les bactéries après nitroréduction. Cependant, aucun effet mutagène n’a été observé dans les cellules de mammifères in vitro et in vivo. De plus, aucune lésion de l’ADN n’a été observée dans les lymphocytes de patients traités par métronidazole.

Certains résultats semblent indiquer que le métronidazole est tumorigène chez la souris et le rat. Une augmentation de l’incidence des tumeurs pulmonaires a été observée chez la souris (après l’administration de 3,1 fois la dose maximale recommandée de métronidazole chez l’être humain qui est de 1 500 mg/j). Cependant, cela ne semble pas être dû à un mécanisme génotoxique puisqu’aucune variation des taux de mutations n’a été observée dans divers organes de souris transgéniques après l’administration de fortes doses de métronidazole.

Toxicité sur la reproduction

Aucune tératogénicité ni aucune embryotoxicité n’ont été observées chez le rat ou le lapin.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé : Cellulose microcristalline, amidon prégélatinisé (amidon de maïs), hydroxypropylcellulose, silice colloïdale anhydre, glycolate d’amidon sodique, acide stéarique.

Pelliculage : hypromellose 2910 (5cps), polyéthylène glycol.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Ce médicament est disponible sous plaquettes (PVC/Aluminium) en boîte de 20, 21 et 40 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 883 5 4 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I