PHOTOFRIN 75 mg, poudre pour solution injectable

CIS 67956379

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ANSM - Mis à jour le : 17/11/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PHOTOFRIN 75 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Porfimère sodique ................................................................................................................. 75 mg

Pour un flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des rechutes des cancers bronchiques non à petites cellules ou du cancer de l'œsophage ayant fait l'objet d'un traitement loco-régional antérieur.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Reconstitution

Les flacons de 75 mg sont reconstitués dans 31,8 ml de glucose isotonique; la concentration finale est de 2,5 mg/ml.

Posologie

Elle est de 2 mg/kg administrés au cours d’une injection intraveineuse lente (3 à 5 minutes).

Photoactivation de PHOTOFRIN

PHOTOFRIN est activé par la lumière dans la région spectrale de 630 nm. Environ 40 à 50 heures après l’administration de PHOTOFRIN, la lumière laser doit être appliquée sur la tumeur à l’aide d’une fibre optique terminée par un diffuseur cylindrique (une fibre optique à diffuseur cylindrique) ou par le passage d’une fibre optique terminée par une microlentille à travers la cannelure de fonctionnement d’un endoscope/bronchoscope. On peut employer les diffuseurs cylindriques au niveau interstitiel ou intraluminal.

L’activation interstitielle est privilégiée dans le cas des tumeurs bronchiques non circonférentielles de plus petite taille si elles sont assez molles pour permettre la pénétration, étant donné que cette méthode entraîne une moindre exposition de la muqueuse bronchique normale à la lumière.

La photoactivation de PHOTOFRIN est commandée par la puissance de lumière totale (dose de lumière) appliquée au siège de la tumeur. Dans le cas des tumeurs de l’œsophage, une dose de lumière de 300 joules/cm de longueur de la tumeur doit être administrée à l’aide d’un diffuseur cylindrique. Pour les tumeurs endobronchiques, on peut employer soit les fibres optiques à diffuseurs cylindriques soit les fibres optiques à microlentille, selon la forme, la localisation et la taille de la tumeur. Le diffuseur cylindrique conviendra pour la plupart des tumeurs; la dose de lumière administrée au moyen d’un diffuseur cylindrique pour le traitement du carcinome endobronchique devrait être de 200 joules/cm de longueur de la tumeur. La microlentille est utile dans les tumeurs de petite taille, planes, non circonférentielles ; une dose de lumière de 100 joules/cm² doit être appliquée.

Une irradiation uniforme et complète par lumière laser de la masse tumorale est indispensable. L’emploi de la fibre optique pour la photoactivation de PHOTOFRIN nécessite une source laser convenable fonctionnant à une longueur d’onde de 630 ± 3 nm et produisant un débit de puissance stable. Les fibres optiques sont disponibles en deux modèles, le diffuseur cylindrique et la microlentille.

Diffuseur cylindrique

Le diffuseur cylindrique permet la diffusion uniforme du rayonnement laser selon un motif cylindrique sur toute la longueur d’extrémité de la fibre optique. La formule de dosimétrie lumineuse spécifique suivante est applicable :

Débit de puissance totale du diffuseur (W) x Durée du traitement (secondes)

Dose de lumière (J/cm) = ____________________________________________________________

Longueur du diffuseur (cm)

Les diffuseurs cylindriques sont offerts en diverses longueurs et le choix de la longueur d’extrémité dépend de la longueur de la tumeur. La longueur du diffuseur doit être étalonnée afin d’éviter l’exposition du tissu non malin à la lumière et de prévenir le chevauchement du tissu malin précédemment traité. Les tumeurs dont la longueur diffère de celles des diffuseurs disponibles peuvent nécessiter l’emploi multiple d’un seul diffuseur ou l’emploi de deux ou plusieurs diffuseurs de longueurs différentes. Le débit de puissance total à l’extrémité de la fibre, mesuré par un wattmètre à sphère intégrante approprié, est réglé [à 400 mW x cm de longueur de diffuseur] pour délivrer la dose convenable selon des durées d’exposition soit de 12 minutes 30 secondes (œsophagien) soit de 8 minutes 30 secondes (endobronchique). Les diffuseurs ou combinaisons de diffuseurs doivent être sélectionnés de façon à réduire au maximum le temps de traitement de chaque patient.

Microlentille

La fibre optique à microlentille émet un faisceau lumineux divergent, à sens direct, semblable à celui d’une lampe de poche. On l’emploie pour traiter les petites lésions en positionnant l’extrémité de la microlentille de manière à les irradier de façon uniforme par un spot circulaire. Le diamètre de celui-ci peut être augmenté ou diminué en déplaçant l’extrémité de la microlentille pour l’éloigner ou la rapprocher de la lésion.

La formule suivante de dosimètre lumineuse spécifique est applicable :

Débit de puissance totale à l’embout de fibre optique (W) x Durée du traitement (secondes)

Dose de lumière (J/cm²) = _______________________________________________________

Surface de traitement (cm²)

Dans le cas de la microlentille, le débit de puissance à l’embout de la fibre optique, mesuré par un wattmètre, est réglé à [200 mW x cm² de surface tumorale] pour délivrer une dose de 100 J/cm² tumeur à une durée de 8 minutes 20 secondes par zone traitée.

Les patients avec des lésions endobronchiques ou un cancer de l’oesophage peuvent recevoir un second voire un troisième cycle de traitement photodynamique ; chaque cycle (PHOTOFRIN puis irradiation) étant réalisé à un intervalle de 30 jours du cycle précédent.

Un maximum de 3 cycles peut être administré.

L’irradiation de la tumeur doit être complète et uniforme afin d’obtenir l’activation de PHOTOFRIN.

Surveillance

Lésions endobronchiques liées à un cancer du poumon non à petites cellules

Les patients doivent être surveillés étroitement après l’irradiation par laser; la survenue ou l’aggravation d’une dyspnée ou d’une hémoptysie peuvent nécessiter une bronchoscopie et un débridement en urgence.

En l’absence de complication, deux jours après l’irradiation, le patient subira une bronchoscopie de débridement afin d’extraire les tissus nécrosés.

S’il existe une tumeur résiduelle après la bronchoscopie de débridement, une seconde irradiation par laser peut être faite, avec les mêmes caractéristiques que la première; une seconde injection de PHOTOFRIN n’est pas nécessaire dans ce cas précis. Cette seconde irradiation par laser doit être administrée entre 96 et 120 heures après l’injection initiale de PHOTOFRIN. Une bronchoscopie de débridement doit être de nouveau faite, 2 jours après l’irradiation, plus tôt si c’est nécessaire.

Cancer de l’œsophage

S’il existe une tumeur résiduelle visible lors de l’endoscopie, après le traitement photodynamique, l’irradiation par laser peut être renouvelée avec les mêmes caractéristiques que l’irradiation précédente; une seconde injection de PHOTOFRIN n’est pas nécessaire dans ce cas précis. Cette seconde irradiation par laser doit être administrée entre 96 et 120 heures après l’injection initiale de PHOTOFRIN.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité au principe actif et autres porphyrines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

· Porphyrie.

· Suspicion d’érosion de l’artère pulmonaire ou de l’aorte (risque d’hémoptysie massive).

· Fistule oeso-trachéale ou broncho-oesophagienne pré-existante.

· Insuffisance hépatique et/ou rénale sévère ;

· Traitement en urgence de patients ayant une détresse respiratoire aiguë sévère liée à une lésion endobronchique obstructive en raison du délai nécessaire de 40 à 50 heures entre l’injection du porfimère sodique et l’irradiation par laser.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Comme pour toutes les injections intraveineuses, des précautions doivent être prises pour éviter une extravasation au site d’injection. En cas d’extravasation, la zone doit être protégée de la lumière pendant 30 à 90 jours ou plus. Il n’y a pas de bénéfice connu à injecter un autre produit sur le site d’extravasation.

Photosensibilité

Tous les patients recevant du porfimère sodique seront photosensibles pendant 30 jours ou plus et doivent respecter les mesures de précautions en évitant d’exposer leurs yeux et leur peau à la lumière directe du soleil ou aux lumières intérieures intenses (dont les lampes d’examen de dentistes, les lampes des salles d’opération, les lampes à l’halogène, etc.). Chez certains patients, la photosensibilité peut perdurer pendant 90 jours, voire plus longtemps. Les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée devraient être informés que la période nécessitant des précautions mentionnée ci-dessus peut perdurer pendant plus de 90 jours. A l’extérieur, les patients doivent porter des vêtements protecteurs ainsi que des verres fumés ayant une transmission de lumière blanche de moins de 4%, et ce pendant au moins 30 jours et jusqu’à 90 jours.

La photosensibilité est due à la présence résiduelle de médicament dans toutes les parties de la peau et des yeux. L’exposition de la peau à la lumière ambiante intérieure est toutefois bénéfique puisque le médicament résiduel sera inactivé graduellement et en toute sécurité par une réaction de photodésactivation. Il n’est donc pas nécessaire de rester confiné dans un espace sombre durant cette période et les patients devraient être encouragés à exposer leur peau à la lumière ambiante intérieure. Le niveau de photosensibilité variera d’une partie du corps à une autre selon l’exposition précédente à la lumière. Avant d’exposer n’importe quelle partie de peau à la lumière directe du soleil, le patient doit tester sa peau pour vérifier la photosensibilité résiduelle. Pour ce faire, une petite surface cutanée est exposée à la lumière solaire pendant 10 minutes. Si aucune réaction de photosensibilité (érythème, œdème, ampoule) n’apparaît dans les 24 heures suivant l’exposition, le patient peut reprendre ses activités à l’extérieur avec prudence et en augmentant le temps d’exposition graduellement. Si une réaction de photosensibilité se produit sur la surface cutanée testée, le patient doit continuer de se protéger pendant encore 2 semaines avant de tester à nouveau sa peau. Les tissus cutanés du contour de l’œil sont susceptibles d’être plus sensibles et donc il n’est pas recommandé d’effectuer le test sur la peau du visage.

Si le patient voyage dans une autre région géographique plus ensoleillée, le niveau de photosensibilité devra être testé à nouveau. Les écrans solaires pour ultraviolets (UV) conventionnels protègent seulement contre la photosensibilité reliée à la lumière UV et ne protègent pas contre les réactions de photosensibilité induite par le porfimère sodique causées par la lumière visible.

Douleur thoracique d'origine non cardiaque

Les patients peuvent ressentir une douleur thoracique rétrosternale, conséquence du traitement photodynamique et de la réponse inflammatoire de la zone traitée; cette douleur peut être suffisamment intense pour nécessiter la prescription brève d’analgésiques opiacés.

Utilisation avant ou après radiothérapie

Si la thérapie photodynamique est utilisée avant ou après la radiothérapie, suffisamment de temps doit être alloué entre les deux thérapies pour s’assurer que la réponse inflammatoire produite par le premier traitement s’est atténuée, avant de débuter le deuxième traitement. La réponse inflammatoire du traitement photodynamique dépendra de la grosseur de la tumeur et de l’étendue des tissus normaux avoisinants recevant la lumière laser. Il est recommandé de laisser passer 2 à 4 semaines après le traitement photodynamique avant de commencer la radiothérapie. Si la thérapie photodynamique est administrée après une radiothérapie, il faudra attendre au moins 4 semaines entre les deux traitements afin que la réaction aiguë inflammatoire de la radiothérapie s’atténue.

Hypersensibilité

Le risque de réaction aiguë d’hypersensibilité, incluant l’anaphylaxie, ne peut être écarté. Ce produit ne doit être administré que lorsque du personnel expérimenté dans l'évaluation et le traitement de l'anaphylaxie est immédiatement disponible avec le matériel nécessaire. Dans le cas d’une réaction allergique, les mesures appropriées devront être prises, le traitement photodynamique devra être arrêté immédiatement et ne devra pas être répété.

Le porfimère sodique n’est pas dialysable.

Sensibilité oculaire

L’inconfort oculaire, communément décrit par une sensibilité des yeux au soleil, aux lumières vives ou aux phares des voitures, a été noté chez des patients ayant reçu du porfimère sodique. Les patients devront être avisés de consulter leur ophtalmologiste si des changements de vision surviennent suite au traitement photodynamique avec le porfimère sodique.

Événements thromboemboliques

Le mécanisme d’action de la thérapie photodynamique mène à une stase vasculaire et à des lésions thrombotiques dans la microvascularisation de tumeurs qui pourraient augmenter le risque d’événements thromboemboliques, particulièrement chez les patients ayant un historique de maladies cardiovasculaires et/ou ayant subi une intervention chirurgicale importante.

Cancer du poumon endobronchique

Les patients devront être évalués pour des tumeurs avec atteinte des vaisseaux sanguins pulmonaires (voir section 4.3). Les patients à haut risque d’hémoptysie massive fatale sont ceux ayant des tumeurs centrales larges, des tumeurs cavitaires ou ayant des tumeurs vastes extrinsèques à la bronche.

Si la tumeur endobronchique envahit profondément les parois des bronches, il existe la possibilité de formation de fistules après la résorption de la tumeur.

La thérapie photodynamique devra être utilisée avec extrême précaution chez les patients ayant des tumeurs endobronchiques localisées où l’inflammation induite par le traitement pourrait obstruer les voies respiratoires principales (ex. : tumeurs longues ou circonférentielles des bronches principales chez les patients ayant subi une pneumonectomie antérieure).

Une surveillance particulièrement attentive doit être faite entre le traitement photodynamique et la bronchoscopie de débridement car il y a risque de détresse respiratoire (voir section 4.2). L’inflammation et la mucosite peuvent résulter de l’exposition des tissues normaux à trop de lumière. Les débris nécrotiques peuvent également obstruer les voies respiratoires. En cas de survenue d’une détresse respiratoire, une bronchoscopie doit être faite en urgence afin d’éliminer les sécrétions et les débris et de libérer les voies aériennes.

Traitement des lésions bronchiques obstructives

Les patients ayant une détresse respiratoire aiguë sévère liée à une obstruction bronchique ne doivent pas recevoir le traitement photodynamique en raison du délai de 40 à 50 heures entre l’injection de PHOTOFRIN et l’irradiation par laser.

Dysphagie due à un cancer de l’œsophage

Les patients qui ont une tumeur œsophagienne au niveau de la carène, ou au-dessus, doivent être examinés par bronchoscopie. S’il existe une érosion de la trachée, le risque de fistule après le traitement photodynamique est suffisamment élevé pour déconseiller ce traitement.

Les patients présentant des varices oesophagiennes doivent être traités avec une extrême prudence compte tenu des risques élevés de saignements.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Il n'y a pas d'interactions médicamenteuses connues.

L'utilisation simultanée d'autres médicaments photosensibilisants tels que cyclines, sulfamides, phénothiazines, sulfamides hypoglycémiants, diurétiques thiazidiques, griséofulvine, fluoroquinolones, peut accroître la réaction de photosensibilisation.

Les patients traités au long cours par les glucocorticoïdes doivent être surveillés attentivement car l'efficacité du traitement photodynamique peut être diminuée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données cliniques concernant des grossesses exposées au porfimère sodique. Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement et le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Ne pas utiliser le porfimère sodique pendant la grossesse sauf en cas d’absolue nécessité. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace avant, pendant et au moins 90 jours après le traitement.

Allaitement

On ne sait pas si le porfimère sodique est excrété dans le lait maternel humain. Chez les rates, le porfimère sodique passe dans le lait. L’allaitement doit être arrêté avant le traitement.

Fertilité

Aucun effet du porfimère sur la fertilité n’a été mis en évidence lors des études menées chez l’animal.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucun effet secondaire observé ne semble avoir une influence sur la capacité de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.

4.8. Effets indésirables  

Réactions de photosensibilité

Le seul effet systémique attendu avec PHOTOFRIN est une photosensibilité transitoire qui dure pendant 30 jours ou plus

Les réactions de photosensibilité se sont manifestées chez environ 20% des patients traités par PHOTOFRIN lors des essais cliniques. Ces réactions ont généralement pris la forme d'érythèmes d'intensité légère à modérée.

Néanmoins, elles ont parfois compris les symptômes suivants : tuméfaction, prurit, sensation de brûlure et de chaleur, ampoules.

Lors d'une étude unique regroupant 24 volontaires sains, des signes de photosensibilisation ont été notés chez tous les sujets. D'autres manifestations cutanées moins communes ont également été observées aux sites touchés par la photosensibilisation, dont : pilosité accrue, décoloration cutanée, nodules cutanés, rides accrues et fragilisation cutanée. Ces manifestations s'expliquent peut-être par un état de pseudoporphyrie (porphyrie cutanée d'origine médicamenteuse).

Les autres effets indésirables varient selon l’indication :

Cancer de l’oesophage

Les événements indésirables très fréquents (>1/10) et fréquents (>1/100 à <1/10) rapportés chez des patients (n = 127) ayant un cancer de l'oesophage (complètement ou partiellement obstructif), traités par thérapie photodynamique avec porfimère sodique, sont présentés ci-dessous :

Les événements graves et notables observés chez moins de 5% des patients incluent: trouble de la vision, angine de poitrine, bradycardie, bronchite, bronchospasme, diplopie, douleur oculaire, ulcère gastrique, iléus, ictère, oedème laryngotrachéal, infarctus myocardique, perforation oesophagienne, oesophagite, péritonite, photophobie, pneumonite, hémorragie pulmonaire, oedème pulmonaire, défaillance respiratoire, maladie du sinus, stridor, tachycardie supraventriculaire.

Tableau 1: Effets indésirables rapportés chez des patients ayant un cancer de l'œsophage

Cancer bronchique obstructif

Des cas d’augmentation transitoire de la perméabilité vasculaire avec hypovolémie, oedèmes périphériques ou généralisés survenant 1 à 5 jours après traitement par photothérapie avec PHOTOFRIN ont également été rapportés, le plus souvent chez des patients atteints de tumeurs intrapéritonéales disséminées.

Les événements indésirables très fréquents (≥1/10) et fréquents (≥1/100 à <1/10) rapportés chez des patients (n = 99) ayant un cancer bronchique obstructif, traités par thérapie photodynamique avec le porfimère sodique, sont présentés ci-dessous :

Le débridement de la surface traitée est obligatoire pour retirer les exsudats et les tissus nécrosés. Une défaillance respiratoire mortelle peut survenir. Des hémoptysies massives mortelles, précédant ou non une radiothérapie, ont été observées à une fréquence plus importante dans le groupe ayant eu un traitement photodynamique. Pour la moitié des patients ayant eu des hémoptysies mortelles, l'événement est survenu plus de 30 jours après le dernier traitement et a été jugé par l'investigateur comme n'étant pas relié à la thérapie photodynamique. Les hémoptysies massives mortelles peuvent être dues à la progression d'une maladie ou à la tumeur érodant dans un vaisseau sanguin principal (voir rubrique 4.3 Contre-indications). La toux, la dyspnée, l'hémoptysie et l'expectoration augmentée, bien que rapportés comme événements indésirables, sont aussi des symptômes de la maladie.

Les événements graves et notables observés chez moins de 5% des patients ayant un cancer endobronchique traités par thérapie photodynamique, incluent : abcès pulmonaire, épanchement pleural, embolie pulmonaire et thrombose pulmonaire

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez les patients ayant un cancer bronchique obstructif.

Tumeur endobronchique superficielle

Les événements indésirables très fréquents (>1/10) et fréquents (>1/100 à <1/10) rapportés chez des patients (n = 99) ayant des tumeurs endobronchiques superficielles (micro -invasives ou carcinome in situ), sont présentés ci-dessous.

Chez des patients ayant une tumeur endobronchique superficielle, 49% ont éprouvé un événement indésirable dont le deux-tiers était relié au système respiratoire. L'effet le plus courant lié à la thérapie survenu chez un cinquième des patients était l'inflammation des muqueuses, se manifestant par œdème, exsudat (épanchement) et obstruction. Les obstructions (bouchon de mucus) étaient retirées facilement par succion ou avec des pinces. L'inflammation des muqueuses peut être minimisée en évitant l'exposition excessive des tissus normaux à la lumière. Trois patients ont éprouvé une dyspnée menaçant la survie : un patient qui a reçu une dose double de lumière, un autre qui a été traité en même temps aux deux bronches principales et un autre qui avait subi antérieurement une pneumonectomie et a été traité à l'unique voie respiratoire restante. À cause de rétrécissements endrobronchiques, la pose d'une endoprothèse a été requise dans 3% des patients. Une hémoptysie massive mortelle est survenue chez un patient ayant une tumeur superficielle (1%), dans les 30 jours suivant le traitement.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés chez des patients ayant une tumeur endobronchique superficielle

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants, présentés par ordre alphabétique et par classe de systèmes d'organes, ont été identifiés suite à l'approbation et pendant les différentes utilisations de la thérapie photodynamique avec PHOTOFRIN et peuvent dépendre de la zone traitée ainsi que des maladies sous-jacentes. Comme ces effets sont rapportés volontairement sur une population de taille incertaine, la fréquence est inconnue (ne peut être estimée à partir des données disponibles). Il faut noter que certains effets sont reliés à la procédure ou à l'instrumentation de la thérapie photodynamique.

· Affections hématologiques et du système lymphatique: Anémie, Leucocytose

· Affections cardiaques: Fibrillation auriculaire, Bloc auriculoventriculaire du premier degré, Bradycardie

· Affections oculaires: Asthénopie, Cataracte, Hyperhémie oculaire

· Affections gastro-intestinales : Dysphagie, Ulcère gastrique, Nécrose gastro-intestinale, Hématémèse, Lèvres sèches, Nausées, Œdème buccal, Odynophagie, Fistule oesophagienne, Douleur oesophagienne, Perforation oesophagienne, Sténose oesophagienne, Ulcère oesophagien, Oesophagite, Douleur buccale, Pancréatite, Fistule trachéo-oesophagienne, Vomissement.

· Troubles généraux et anomalies au site d'administration: Œdème au point d'application, États asthéniques (Asthénie, Fatigue et Malaise), Douleur Thoracique, Gêne, Frissons, Œdème périphérique, Fièvre, Tuméfaction.

· Affections hépatobiliaires: Thrombose de la veine porte

· Affections du système immunitaire: Hypersensibilité

· Infections et infestations: Pneumonie

· Lésions, intoxications et complications liées aux procédures: Lésion bronchique, Blessure de l'oesophage

· Investigations: Temps de céphaline active prolongé, Protéine C-reactive augmentée, Erythropénie, Hémoglobine diminuée, Protides totaux diminues, TP allongé, Urée sanguine augmentée, Tests d'acuité visuelle anormaux.

· Troubles du métabolisme de la nutrition: Déshydratation, Surcharge liquidienne, Hypocalcémie

· Affections du système nerveux: Sensation vertigineuse, Hypo-esthésie, Syncope vaso-vagale

· Affections du rein et des voies urinaires: Spasme vésical, Dysurie, Hydronéphrose, Impériosité mictionnelle, Nycturie, Rétention urinaire.

· Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: Fistule bronchique, Hémorragie bronchique, Toux, Dyspnée, Hémoptysie, Hoquet, Épanchement pleural, Embolie pulmonaire.

· Affections de la peau et du tissue sous-cutané: Angiooedème, Vésicule cutanée, Sécheresse cutanée, Érythème, Œdème de la face, Érythème généralise, Photodermatose, Réaction de photosensibilité, Trouble pigmentaire, Prurit, Pseudo-ptérygion, Rash, Rash généralise, Sensation de brûlure de la peau, Brûlure solaire, Urticaire.

· Affections vasculaires: Thrombose veineuse profonde, Embolie, Hypotension, Phlébite

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via l`Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet: www.ansm.sante.fr

4.9. Surdosage  

Il n’existe pas de données sur les cas de surdosage mettant en cause PHOTOFRIN. Les effets du surdosage sur la durée de la photosensibilité ne sont pas connus. Le traitement laser ne devra pas être appliqué si une surdose de PHOTOFRIN est administrée.

En cas de surdosage, les patients doivent protéger leurs yeux et leur peau de la lumière solaire directe ou de lumières intérieures vives pendant au moins 30 jours et jusqu’à 90 jours ou plus.

Dans ce cas, les patients doivent subir un test de photosensibilité résiduelle.

PHOTOFRIN n’est pas dialysable.

Lumière laser

Une puissance du laser supérieure à 500 mWatt/cm² peut léser les tissus normaux avoisinants par effet thermique.

Les conséquences d’un surdosage en PHOTOFRIN et en lumière laser semblent comparables à celles d’un surdosage en lumière laser seul.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: Thérapie photodynamique, code ATC L01XD01.

(L: antinéoplasiques et immunomodulateurs)

Les propriétés cytotoxiques et antitumorales de PHOTOFRIN dépendent de la lumière et de l'oxygène. Le traitement photodynamique avec PHOTOFRIN comporte deux étapes. La première étape comporte l'injection intraveineuse de PHOTOFRIN. La clairance de la plupart des tissus est de 40 à 72 heures, à l'exception des tissus tumoraux, de la peau et du système réticulo-endothélial (y compris foie et rate) dont la clairance est plus longue.

Le taux de PHOTOFRIN dans le tissu tumoral comparé aux tissus normaux est approximativement de 3/1.

L'irradiation avec la lumière laser (longueur d'onde: 630 nm) est la deuxième et dernière étape du traitement. La cytotoxicité provoquée par le traitement photodynamique peut être due à la production d'oxygène singulet par transfert d'énergie de la lumière à un oxygène triplet. Le mécanisme de cytotoxicité est liée à la production de radicaux libres (hyperoxyde ou hydroxyle) et d'oxygène singulet.

La mort tumorale est provoquée par une nécrose ischémique secondaire à une thrombose vasculaire en partie provoquée par la libération de thromboxane.

La sélectivité tumorale du traitement est due à l'association d'une rétention sélective de PHOTOFRIN et de l'illumination sélective.

Le traitement par laser a une action photochimique et non thermique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Etant donné la complexité du porfimère sodique, les résultats des études de pharmacocinétique dosant les porphyrines totales sont difficiles à interpréter.

Une étude a été réalisée chez 7 patients qui ont reçu 2 mg/kg de PHOTOFRIN, par voie intraveineuse. Des échantillons de plasma ont été prélevés pendant 50 jours (1200 heures) après l’injection.

Le dosage des porphyrines totales monomères a été faite sur tous les échantillons. Les concentrations plasmatiques maximales (C _max) varient de 52 à 103 µg/ml ; la demi-vie moyenne (T1/2) est de 452 heures (variant de 264 à 672 heures) soit 18,8 jours.

Le porfimère sodique est lentement éliminé avec une clairance moyenne totale de 0,0151 ml/min/kg.

La pharmacocinétique de PHOTOFRIN a également été étudiée chez 24 volontaires sains qui ont reçu 2 mg/kg de PHOTOFRIN en dose unique par voie intraveineuse. L’analyse a porté sur 23 patients (11 sujets de sexe masculin et 12 sujets de sexe féminin). Des échantillons de sérums ont été prélevés jusqu’à 36 jours après l’injection.

L’élimination sérique était bi-exponentielle avec une phase de distribution lente et une phase d’élimination très longue qui débutait approximativement 24 heures après l’injection.

La demi-vie d’élimination était de 415 heures (17 jours). La concentration sanguine maximum était de 40 µg/ml avec une aire sous la courbe de 2400 µg.h/ml.

Les paramètres pharmacocinétiques n’étaient pas affectés par le sexe sauf la Tmax qui était de 1,5 heure chez la femme et de 0,17 heures chez l’homme.

Au moment de la photoactivation programmée, soit 40 à 50 heures après l’injection, les profils pharmacocinétiques de PHOTOFRIN chez les sujets de sexe masculin et chez les sujets de sexe féminin étaient très similaires.

L’excrétion des composants du porfimère sodique se fait essentiellement par voie fécale.

L’impact de l’insuffisance rénale ou hépatique sur l’exposition au porfimère sodique n'a pas été évalué.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Lors des études de mutagénicité PHOTOFRIN s'est avéré négatif avec et sans lumière laser dans 3 tests in vitro et positif dans un test in vitro.

PHOTOFRIN a été également négatif dans un test in vivo.

Le potentiel mutagène global de PHOTOFRIN est donc considéré comme minime.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium.

6.2. Incompatibilités  

Ne pas reconstituer dans du sérum physiologique mais dans du glucose à 5%.

Ne pas mettre en solution en présence d'autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

Avant reconstitution : 5 ans.

Après reconstitution : une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures maximum à une température comprise entre + 2° C et + 8° C.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Poudre en flacon (verre incolore de type I) de 40 ml.

Bouchon caoutchouc chlorobutyl.

Capsule d'aluminium.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

PHOTOFRIN doit être reconstitué par:

· 31,8 ml de glucose à 5 % pour le dosage 75 mg.

La concentration d'utilisation est de 2,5 mg/ml en injection lente.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BIOPROJET PHARMA

9 RUE RAMEAU

75002 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 559 492-6 8 : poudre en flacon (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Réservé à l'usage hospitalier.