ERAPYL 50 mg, comprimé sécable

CIS 67972376

Informations à jour au 21 décembre 2016.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 21/12/2016

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ERAPYL 50 mg, comprimé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Acétate de cyprotérone ........................................................................................................... 50 mg

Pour un comprimé sécable.

Excipient : ce médicament contient 104,447 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé sécable.

Comprimé blanc, rond, plat avec une barre de sécabilité sur une face et gravé « 50 » sur l’autre face.

Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Hirsutismes féminins majeurs d'origine non tumorale (idiopathique, syndrome des ovaires polykystiques), lorsqu'ils retentissent gravement sur la vie psycho-affective et sociale.

· Traitement palliatif du cancer de la prostate.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Chez l'homme

Dans le cancer de la prostate: 200 à 300 mg, soit 4 à 6 comprimés par jour sans interruption.

Chez la femme

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre ERAPYL 50 mg. Il est recommandé de vérifier l'absence de grossesse avant le début du traitement.

Chez la femme en période d'activité génitale, ERAPYL 50 mg doit être associé à un estrogène.

Dose d’instauration du traitement :

· Du 1er au 20ème jour du cycle : prendre 1 comprimé d’ERAPYL 50 mg par jour associé à de l’estradiol ou du valérate d’estradiol (par voie orale ou percutanée) et associer une contraception locale supplémentaire pendant les deux premiers cycles.

· Du 21ème au 28ème du cycle : ne prendre aucun traitement.

Dose d’entretien :

1 comprimé par jour d’ERAPYL 50 mg ou réduction de la dose à ½ comprimé par jour d’ERAPYL 50 mg en fonction des signes cliniques, toujours en association à l’estradiol ou au valérate d’estradiol pendant les 20 jours de prise d’ERAPYL 50 mg.

En cas d’absence de saignement de privation pendant les 8 jours sans traitement, l’absence de grossesse devra être confirmée par un test immunologique.

En cas d'oubli, si l'heure de prise est dépassée de plus de 12 heures, l'action contraceptive d’ERAPYL 50 mg n'est plus garantie. Poursuivre le traitement selon le schéma thérapeutique prescrit mais associer des mesures contraceptives supplémentaires (préservatif ou autre) jusqu'à la fin du cycle en cours. En fin de cycle, en cas d'absence de saignement de privation, confirmer l’absence d'une grossesse avant la reprise du traitement.

Après la ménopause : ½ à 1 comprimé par jour pendant 20 jours sur 28 si possible en association avec une estrogénothérapie substitutive.

4.3. Contre-indications  

· Affections hépatiques graves, tumeurs hépatiques (sauf métastases d'un cancer de la prostate), syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor.

· Tuberculose et maladies cachectisantes (hors cancer de la prostate).

· Existence ou antécédents d'accidents thrombo-emboliques.

· Dépression chronique sévère.

· Anémie à hématies falciformes.

· Antécédents d'ictère ou de prurit persistant durant une grossesse.

· Antécédents d'herpès gestationis.

· Existence ou antécédents de méningiomes

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

ERAPYL peut entraîner à fortes doses une toxicité hépatique dose-dépendante. Cette toxicité apparaît habituellement plusieurs mois après le début du traitement. Des cas d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités à des doses de 100 mg et plus.

De très rares cas de tumeurs hépatiques bénignes ou malignes pouvant conduire à des hémorragies intra-abdominales menaçant le pronostic vital ont été observés après utilisation d’ERAPYL. En cas de plaintes sévères au niveau abdominal, d’hypertrophie du foie ou en cas de signe d’hémorragie intra-abdominale, une tumeur hépatique doit être évoquée.

Un bilan biologique hépatique doit être effectué avant le démarrage du traitement. L’apparition d’une symptomatologie évoquant une possible hépatotoxicité (par exemple : nausées ou vomissements, ictère, démangeaisons intenses, urines foncées, douleurs abdominales) doit aussi conduire à effectuer un bilan biologique hépatique.

Une surveillance biologique est nécessaire avant traitement et toutes les 4 à 6 semaines chez les malades atteints:

· d'affections hépatiques chroniques (voir rubrique 4.8).

· de diabète ou d’intolérance au glucose.

La prudence s’impose en cas de diabète non équilibré.

La survenue d´événements thrombo-emboliques a été rapportée chez des patients sous ERAPYL, sans que la responsabilité d’ERAPYL soit établie. Les patients ayant des antécédents d´évènements thrombotiques/thromboemboliques artériels ou veineux (comme une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire, un infarctus du myocarde) ou d'accidents cérébro-vasculaires ou souffrant de maladie maligne avancée ont un risque thromboembolique augmenté (voir rubrique 4.3).

Dans tous les cas, il est impératif d'interrompre le traitement en cas de survenue de:

· ictère ou d'élévation des transaminases,

· troubles oculaires (perte de vision, diplopie, lésions vasculaires de la rétine),

· accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels,

· céphalées importantes.

Des cas d’anémie ont été rapportés avec ERAPYL chez l’homme dans le traitement du cancer de la prostate. Une surveillance régulière de la numération érythrocytaire est nécessaire au cours du traitement chez l’homme.

Pendant les traitements à fortes doses (≥ 100 mg par jour), il est conseillé de contrôler régulièrement la fonction corticosurrénale, les données précliniques suggérant une possible suppression due à l’effet « corticoïd-like » d’ERAPYL.

Chez la femme, une surveillance médicale et gynécologique (poids, tension artérielle, seins, utérus) est nécessaire. Si des spotting surviennent pendant le traitement combiné, la prise des comprimés ne doit pas être interrompue.

Des cas de méningiomes (simples et multiples) ont été rapportés en cas d'utilisation prolongée (plusieurs années) d’ERAPYL à des doses de 25 mg par jour et plus.

Si un méningiome est diagnostiqué chez un patient traité par ERAPYL, le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.3)

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre ERAPYL 50 mg. Il est recommandé de vérifier l’absence de grossesse en début de traitement.

L'utilisation d’ERAPYL est déconseillée chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de mesure contraceptive (voir rubrique 4.6).

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations déconseillées

+ Millepertuis

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antidiabétiques (insuline, metformine, sulfamides hypoglycémiants)

Effet diabétogène des progestatifs macrodosés.

Prévenir le patient et renforcer la surveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement et après son arrêt.

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphenytoine, phénobarbital, phenytoine, primidone)

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'anticonvulsivant inducteur et après son arrêt.

+ Oxcarbazépine

Diminution de l'efficacité du progestatif, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'oxcarbazépine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant le traitement par l'oxcarbazépine et après son arrêt.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

ERAPYL n’a pas d’indication pendant la grossesse.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence chez le fœtus mâle, un effet féminisant dose dépendant de l'acétate de cyprotérone.

En clinique, chez le fœtus de sexe masculin, on ne peut exclure ce risque en cas d'administration de ERAPYL 50 mg après le début de la différenciation sexuelle (8 semaines d'aménorrhée jusqu'à environ 17 semaines d'aménorrhée). Toutefois, aucun effet de ce type n'a été rapporté à ce jour sur un nombre limité de grossesses exposées.

Par ailleurs, aucune anomalie particulière des organes génitaux externes n'est décrite à ce jour chez la petite fille exposée in utero.

En conséquence l'utilisation d’ERAPYL est déconseillée chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de mesure contraceptive.

Il n'y a pas d'argument pour conseiller une interruption de grossesse en cas d'exposition accidentelle. Une surveillance prénatale des organes génitaux des fœtus de sexe masculin est recommandée.

Allaitement

Il existe peu de données concernant le passage dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter d'administrer ce médicament chez la femme qui allaite.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Possibilité de sensation de fatigue pouvant altérer les facultés de concentration.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus sévères associés à la prise d’ERAPYL sont une toxicité hépatique, des tumeurs hépatiques bénignes ou malignes pouvant conduire à des hémorragies intra-abdominales et des évènements thrombo-emboliques (voir rubrique 4.4).

En cas d’association d’ERAPYL avec un estrogène, se référer aussi à la rubrique 4.8 du Résumé des Caractéristiques Produit de l’estrogène utilisé.

Affection des organes de reproduction et du sein

Chez l'homme

· inhibition de la spermatogenèse habituellement réversible à l'arrêt du traitement (pouvant entraîner une stérilité temporaire) ;

· gynécomastie habituellement réversible à l'arrêt du traitement ;

· impuissance ;

· baisse de la libido.

Chez la femme

· l'activité progestative de l'acétate de cyprotérone peut entraîner des troubles des règles du type saignements intercurrents ou aménorrhée ;

· inhibition de l'ovulation ;

· tension mammaire ;

· augmentation ou diminution de la libido.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Chez l’homme

· anémie.

Affections endocriniennes

· variation de poids ;

· comme décrit avec d'autres antiandrogènes, l'utilisation chez l'homme d’ERAPYL 50 mg peut induire une perte osseuse laquelle constitue un facteur de risque d'une éventuelle ostéoporose. De très rares cas ont été rapportés lors d'un traitement prolongé par ERAPYL 50 mg à la posologie moyenne de 100 mg par jour. Cet effet n'a pas été observé lors d'un traitement de courte durée.

Affections psychiatriques

· états d'agitation, humeur dépressive.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

· dyspnée.

Affections vasculaires

· aggravation d'une insuffisance veineuse des membres inférieurs;

· événements thrombo-emboliques.

Affections du système nerveux

· migraines et céphalées.

Affections hépatobiliaires

· ictères, hépatites cytolytiques, hépatites fulminantes, insuffisance hépatique;

· des tumeurs hépatiques bénignes ont pu être observées, voir des tumeurs hépatiques malignes conduisant à des cas isolés d'hémorragie abdominale.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

· fatigabilité, asthénie;

· bouffées de chaleur et sudation (chez l'homme)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· éruption (rash).

Affections du système immunitaire

· réaction d'hypersensibilité.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Des cas de méningiomes ont été rapportés en cas d'utilisation prolongée (plusieurs années) d’ERAPYL à des doses de 25 mg par jour et plus.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Les études de toxicité aiguë n'ont pas mis en évidence de toxicité particulière de l'acétate de cyprotérone.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIANDROGENES NON ASSOCIES, code ATC : G03HA01.

L'acétate de cyprotérone est un progestatif de synthèse anti-androgène et anti-gonadotrope.

L'acétate de cyprotérone, dérivé de la 17 α-hydroxyprogestérone, possède avant tout une action antiandrogène. Cet effet spécifique antiandrogénique s'exerce par inhibition compétitive de la liaison de la 5α-dihydrotestostérone à son récepteur cytosolique dans les cellules cibles.

Chez l'homme, l'acétate de cyprotérone empêche l'action des androgènes sécrétés par les testicules et les cortico-surrénales sur les organes cibles androgéno-dépendants tels que la prostate.

Chez la femme, l'hyperpilosité pathologique que l'on rencontre dans l'hirsutisme est très réduite, de même que l'hyperfonctionnement des glandes sébacées.

L'action progestative s'exerce au niveau des récepteurs mammaires et endométriaux, en particulier par une importante transformation sécrétoire de l'endomètre. Il possède également une action antigonadotrope relativement puissante, puisqu'il suffit d'une dose de 1 mg par jour pendant 21 jours par cycle pour inhiber l'ovulation chez la femme.

L'acétate de cyprotérone ne possède pas d'action œstrogénique mais un effet antiœstrogène. Il n'a pas d'action nocive sur la fonction du cortex surrénalien.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

L'acétate de cyprotérone passe dans la circulation plasmatique, l'effet de premier passage hépatique est peu important.

La Cmax est atteinte au bout de 3 à 4 heures.

La demi-vie plasmatique est d'environ 4 heures. L'acétate de cyprotérone présente une certaine affinité pour le tissu adipeux, d'où il est libéré régulièrement pour rejoindre la circulation générale. Il est éliminé avec une demi-vie de 2 jours environ, après métabolisation principalement hépatique. L'élimination complète, pour 1/3 urinaire et 2/3 fécale, se fait à 80 % sous forme de métabolites dont le plus important est la 15β-hydroxycyprotérone.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études de toxicité par administration répétée avec l'acétate de cyprotérone ont montré des effets atrophiques sur les glandes surrénales chez le rat et le chien similaires à ceux induits par les corticoïdes. Ces effets ont été observés à des niveaux d'exposition pertinents en clinique.

La fertilité des rats mâles exposés à l'acétate de cyprotérone est inhibée de manière réversible. Les études réalisées chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène au cours de l'organogenèse, avant le développement des organes génitaux externes.

L'administration de fortes doses d'acétate de cyprotérone durant la phase de différenciation hormonosensible des organes génitaux a cependant conduit à des signes de féminisation chez les fœtus mâles.

Les tests classiques de mutagenèse in vivo et in vitro n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène ou génotoxique. Cependant, d'autres études ont montré que l'acétate de cyprotérone induit la formation d'adduits à l'ADN, sur des cellules hépatiques de rat et de singe (ex vivo et in vivo), ainsi que sur des hépatocytes humains. Cette formation d'adduits d'ADN a été constatée à un niveau d'exposition comparable à l'exposition thérapeutique humaine.

Administré in vivo chez le rat femelle, l'acétate de cyprotérone provoque une augmentation de la fréquence de survenue des lésions hépatiques en foyers, potentiellement prénéoplasiques et une augmentation de la fréquence des mutations chez le rat transgénique portant un gène bactérien, cible des mutations.

La signification clinique de ces résultats expérimentaux reste inconnue. Cependant, il est connu par ailleurs que les stéroïdes sexuels peuvent promouvoir la croissance de certains tissus et tumeurs hormono-dépendants.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K25, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

20 comprimés sécables sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL

3 RUE DU BOURG L’ABBE

75003 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 267 592 0 9 : 20 comprimés sous plaquettes (PVC/aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.