ATOSIBAN ALTAN 6,75 mg/0,9 mL, solution injectable

CIS 68389896

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 26/11/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ATOSIBAN ALTAN 6,75 mg/0,9 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Atosiban............................................................................................................................. 6,75 mg

Sous forme d’acétate d’atosiban

Pour 0,9 mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

Solution claire, incolore sans particule.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ATOSIBAN ALTAN est indiqué pour retarder l’accouchement en cas de menace d'accouchement prématuré chez les femmes enceintes adultes :

· présentant des contractions utérines régulières d’une durée d’au moins 30 secondes et survenant au moins 4 fois en 30 minutes ;

· ayant une dilatation du col de 1 à 3 cm (0-3 chez les nullipares) et un effacement ≥ 50 % ;

· ayant un âge gestationnel de 24 semaines à 33 semaines incluses ;

· présentant un rythme cardiaque fœtal normal.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Le traitement par ATOSIBAN ALTAN doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans le traitement des femmes en travail prématuré.

ATOSIBAN ALTAN est administré par voie intraveineuse en trois étapes successives : un bolus initial (6,75 mg), effectué avec ATOSIBAN ALTAN 6,75 mg/0,9 mL, solution injectable, suivi immédiatement d’une perfusion continue à forte dose (perfusion de charge 300 microgrammes/min) d’ATOSIBAN ALTAN 37,5 mg/5 mL, solution à diluer pour perfusion, pendant trois heures, suivie d'une dose plus faible d’ATOSIBAN ALTAN 37,5 mg/5 mL, solution à diluer pour perfusion (perfusion d'entretien 100 microgrammes/min) pendant 45 heures au maximum.

La durée du traitement ne doit pas dépasser 48 heures. De préférence, la dose totale administrée au cours d'un traitement complet par ATOSIBAN ALTAN ne doit pas dépasser 330,75 mg d’atosiban.

Le traitement intraveineux par injection d'un bolus initial d’ATOSIBAN ALTAN 6,75 mg/0,9 mL, solution injectable doit être initié dès que possible après l'établissement du diagnostic de travail prématuré. Après injection du bolus, on doit poursuivre avec la perfusion (voir le Résumé des Caractéristiques du produit d’ATOSIBAN ALTAN 37,5 mg/5 mL, solution à diluer pour perfusion). En cas de persistance des contractions utérines au cours du traitement par ATOSIBAN ALTAN, un traitement alternatif doit être envisagé.

Renouvellement du traitement :

Lorsqu'un renouvellement du traitement par atosiban est nécessaire, celui-ci doit également débuter par l’administration en bolus d’ATOSIBAN ALTAN 6,75 mg/0,9 mL, solution injectable, suivie de la perfusion d’ATOSIBAN ALTAN 37,5 mg/5 mL, solution à diluer pour perfusion.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d’atosiban chez des patientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale, étant donné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans les urines. Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosiban doit être utilisé avec prudence.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ATOSIBAN ALTAN chez les femmes enceintes de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

ATOSIBAN ALTAN ne doit pas être utilisé dans les conditions suivantes :

· âge gestationnel inférieur à 24 semaines ou supérieur à 33 semaines complètes ;

· rupture prématurée des membranes au-delà de 30 semaines de gestation ;

· rythme cardiaque fœtal anormal ;

· hémorragie utérine ante-partum nécessitant l’accouchement immédiat ;

· éclampsie et pré-éclampsie sévères nécessitant l'accouchement ;

· mort fœtale in utero ;

· suspicion d’infection utérine ;

· placenta prævia ;

· hématome rétroplacentaire ;

· tout autre facteur, chez la mère ou le fœtus, rendant la poursuite de la grossesse dangereuse ;

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Lorsque l’atosiban est utilisé chez des patientes chez lesquelles la survenue d’une rupture prématurée des membranes ne peut être exclue, le bénéfice d'un accouchement retardé doit être évalué par rapport au risque potentiel d’une chorioamniotite.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d’atosiban chez des patientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale, étant donné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans les urines.

Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosiban doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).

L'expérience clinique acquise avec l’atosiban est limitée chez les patientes présentant des grossesses multiples ou ayant un âge gestationnel compris entre 24 et 27 semaines, du fait du petit nombre de patientes traitées. Par conséquent, le bénéfice de l’atosiban chez ces sous-populations est à évaluer.

Le renouvellement d’un traitement par ATOSIBAN ALTAN est possible, mais l'expérience clinique avec des traitements répétés, jusqu'à 3 renouvellements, est faible (voir rubrique 4.2). En cas de retard de croissance intra-utérin, la décision de poursuivre ou de réinitier l'administration d’ATOSIBAN ALTAN dépend de l'évaluation de la maturité fœtale.

Une surveillance des contractions utérines et du rythme cardiaque fœtal doit être envisagée lors de l'administration d’atosiban et en cas de persistance des contractions utérines. En tant qu’antagoniste de l’ocytocine, l’atosiban peut théoriquement favoriser le relâchement du muscle utérin et une hémorragie post-partum. En conséquence, il est nécessaire de contrôler les pertes sanguines après l'accouchement. Cependant, aucune contraction utérine post-partum anormale n'a été observée au cours des essais cliniques.

Les grossesses multiples et les médicaments ayant une activité tocolytique, tels que les inhibiteurs calciques ou les bêtamimétiques, exposent à un risque accru d’œdèmes pulmonaires. Par conséquent, l’atosiban doit être utilisé avec prudence en cas de grossesse multiple et/ou d’administration concomitante d’autres médicaments ayant une activité tocolytique (voir rubrique 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Il est peu probable que l’atosiban soit impliqué dans des interactions médicamenteuses faisant intervenir le cytochrome P450 puisque des études in vitro ont démontré que l’atosiban n'est pas un substrat pour le système du cytochrome P450, et n'inhibe pas l'action des enzymes du cytochrome P450 participant au métabolisme des médicaments.

Des études d'interaction ont été conduites avec le labétalol et la bétaméthasone chez des femmes, volontaires sains. Aucune interaction cliniquement significative n'a été rapportée entre l’atosiban et la bétaméthasone ou le labétalol.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L’atosiban ne doit être utilisé que lorsqu’un travail prématuré a été diagnostiqué à partir de la 24ème semaine de gestation et jusqu'à la 33ème semaine incluse. Si, pendant la grossesse, la femme allaite déjà un enfant né plus tôt, l’allaitement doit être arrêté pendant le traitement par ATOSIBAN ALTAN, étant donné que la sécrétion d’ocytocine pendant l’allaitement peut augmenter les contractions utérines et neutraliser l’effet du traitement tocolytique.

Allaitement

Dans les études cliniques sur l’atosiban, aucun effet n'a été observé sur l'allaitement. Le passage de l’atosiban du plasma dans le lait maternel des femmes qui allaitent est faible.

Fertilité

Les études de toxicité embryo-fœtale n’ont montré aucun effet toxique de l'atosiban. Aucune étude couvrant la période avant l'implantation jusqu’au début du développement embryonnaire n’a été réalisée (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Les éventuels effets indésirables de l’atosiban ont été décrits chez les mères traitées par atosiban au cours d’essais cliniques. Au total, 48 % des patientes traitées par atosiban ont présenté des effets indésirables pendant les essais cliniques. Les effets indésirables observés étaient généralement modérés. Les nausées sont l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez la mère (14 %).

Chez le nouveau-né, les essais cliniques n'ont révélé aucun effet indésirable spécifique de l'atosiban.

Les effets indésirables observés chez le nourrisson sont dans les limites de variations normales et sont comparables à ceux des groupes placebo et sous bêtamimétiques.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Expérience post-commercialisation

Des événements respiratoires dont des dyspnées et des œdèmes pulmonaires, en particulier en cas d’administration concomitante avec d’autres médicaments ayant une activité tocolytique, tels que les inhibiteurs calciques et les bêtamimétiques, et/ou chez les femmes ayant une grossesse multiple, ont été rapportés depuis la mise sur le marché.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Peu de cas de surdosage ont été rapportés avec l’atosiban. Ils se manifestent sans signe ou symptôme spécifique. Il n'existe pas de traitement spécifique connu en cas de surdosage.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : autres produits gynécologiques, code ATC : G02CX01.

Mécanisme d’action

ATOSIBAN ALTAN contient de l’atosiban (DCI), peptide de synthèse ([Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴,Orn⁸]-ocytocine) qui est un antagoniste compétitif de l'ocytocine au niveau des récepteurs. Chez le rat et le cobaye, il a été démontré que l’atosiban se lie aux récepteurs de l'ocytocine, diminue la fréquence des contractions et la tonicité du muscle utérin, entraînant la suppression des contractions utérines. Il a été également démontré que l'atosiban se lie aux récepteurs de la vasopressine, inhibant ainsi l'effet de la vasopressine. Chez les animaux, l'atosiban n'a pas eu d'effet cardio-vasculaire.

Effets pharmacodynamiques

Chez la femme en travail prématuré, l'atosiban aux doses recommandées s'oppose aux contractions utérines et induit le repos du muscle utérin. Le relâchement utérin survient rapidement après l'administration intraveineuse de l'atosiban, les contractions utérines étant significativement réduites dans les 10 minutes et le repos du muscle utérin maintenu stable (≤ 4 contractions/heure) pendant 12 heures.

Les essais cliniques de phase III (études CAP-001) ont fourni des données sur 742 femmes chez lesquelles un travail prématuré a été diagnostiqué au cours de la 23ème à la 33ème semaine de gestation et qui ont reçu par randomisation de l’atosiban (selon ce schéma posologique) ou un β-agoniste (à la dose titrée).

Efficacité et sécurité clinique

Objectif principal : le critère principal d'efficacité était le pourcentage de femmes n'ayant pas accouché et n'ayant pas nécessité de traitement tocolytique alternatif durant les 7 jours suivant l’instauration du traitement. Les données montrent que 59,6 % (n=201) et 47,7 % (n=163) des femmes traitées respectivement par atosiban et par β-agoniste (p=0,0004) n'ont pas accouché et n’ont pas nécessité d'autre traitement tocolytique durant les 7 jours suivant l’instauration du traitement. La plupart des échecs au traitement dans CAP-001 étaient dus à une tolérance faible. Les échecs au traitement liés à une efficacité insuffisante étaient significativement (p=0,0003) plus fréquents chez les femmes traitées par atosiban (n=48 ; 14,2 %) que chez les femmes sous β-agoniste (n=20 ; 5,8 %). Dans les études CAP-001, la probabilité de non-accouchement et de non-recours aux traitements tocolytiques alternatifs durant les 7 jours suivant l’instauration du traitement était semblable chez les femmes traitées par atosiban ou par bêtamimétiques à l’âge gestationnel allant de la 24ème à la 28ème semaine. Cependant, ces résultats reposent sur un très faible nombre de patients (n=129).

Objectifs secondaires : les paramètres d'efficacité secondaires comportaient la proportion de femmes n'ayant pas accouché durant les 48 heures suivant l’instauration du traitement. Il n’y avait pas de différence entre les groupes sous atosiban ou sous bêtamimétiques au vu de ce critère.

La durée moyenne (DS) de gestation à l'accouchement était la même dans les deux groupes : 35,6 semaines (3,9) et 35,3 semaines (4,2) pour respectivement l'atosiban et le β-agoniste (p=0,37). Le taux d'admission en unité de soins intensifs néonatals (USIN) était similaire pour les deux groupes (environ 30 %), ainsi que la durée du séjour et de la ventilation assistée. Le poids moyen (DS) à la naissance était de 2 491 g (813 g) dans le groupe atosiban et de 2 461 g (831 g) dans le groupe β-agoniste (p=0,58).

Les critères relatifs au fœtus et à la mère n’ont montré aucune différence entre les groupes atosiban et β-agoniste mais les études cliniques n’ont pas une puissance statistique suffisante pour exclure une possible différence.

Parmi les 361 femmes traitées par atosiban, au cours des études de phase III, 73 ont eu leur traitement renouvelé au moins une fois, 8 au moins 2 fois et 2 ont eu leur traitement renouvelé 3 fois (voir rubrique 4.4).

La sécurité et l’efficacité d’atosiban n’ayant été établies dans aucune étude randomisée contrôlée chez la femme enceinte dont le terme de la grossesse est inférieur à 24 semaines complètes, le traitement par atosiban de ce groupe de patientes n’est pas recommandé (voir rubrique 4.3).

Dans une étude contrôlée versus placebo, les morts fœtales/de nourrissons étaient au nombre de 5/295 (1,7 %) dans le groupe placebo et de 15/288 (5,2 %) dans le groupe atosiban, parmi lesquelles deux sont survenues chez des fœtus de cinq et huit mois. Onze des 15 morts dénombrées dans le groupe atosiban sont survenues lors de grossesses dont le terme était de 20 à 24 semaines, bien que la répartition des patientes dans ce sous-groupe était inégale (19 femmes sous atosiban, 4 sous placebo).

Pour les femmes dont le terme de la grossesse était supérieur à 24 semaines, aucune différence dans le taux de mortalité n’a été observée (1,7 % dans le groupe placebo et 1,5 % dans le groupe atosiban).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Chez les volontaires sains non enceintes recevant des perfusions d’atosiban (10 à 300 microgrammes/min pendant 12 heures), les concentrations plasmatiques à l’état d'équilibre ont augmenté proportionnellement à la dose.

Distribution

La clairance, le volume de distribution et la demi-vie se sont avérés indépendants de la dose.

Chez les femmes en travail prématuré et qui ont reçu une perfusion d’atosiban (300 microgrammes/min pendant 6 à 12 heures), les concentrations plasmatiques à l'état d’équilibre ont été atteintes dans l'heure suivant la mise en place de la perfusion (moyenne 442 ± 73 ng/mL, limites 298 à 533 ng/mL).

Après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique a rapidement diminué, avec une demi-vie initiale (tα) et finale (tβ) de 0,21 ± 0,01 et 1,7 ± 0,3 heures, respectivement. La valeur moyenne de la clairance était de 41,8 ± 8,2 l/h.

La valeur moyenne du volume de distribution était de 18,3 ± 6,8 litres.

Le taux d'atosiban lié aux protéines plasmatiques est de 46 à 48 % chez la femme enceinte. On ne sait pas si la fraction libre d’atosiban diffère significativement dans les compartiments maternel et fœtal.

L'atosiban ne pénètre pas dans les globules rouges.

L'atosiban traverse le placenta. Après une perfusion de 300 microgrammes/min à des femmes enceintes en bonne santé à terme, le rapport de la concentration fœtale/maternelle de l'atosiban était de 0,12.

Biotransformation

Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma et l’urine des sujets. Les rapports des concentrations plasmatiques du métabolite principal M1 (des-(Orn⁸, Gly-NH₂⁹) -29)-[Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴]-ocytocine) et de l’atosiban étaient de 1,4 et de 2,8 à la deuxième heure et à la fin de la perfusion, respectivement. La possibilité d'une accumulation du métabolite M1 dans les tissus n'est pas connue.

L’atosiban n’est retrouvé qu’en faibles quantités dans les urines où sa concentration est environ 50 fois inférieure à celle de M1. La proportion d'atosiban éliminé dans les fèces n'est pas connue. In vitro, le métabolite principal M1 présente un pouvoir d’inhibition des contractions utérines induites par l'ocytocine approximativement 10 fois inférieur à celui de l'atosiban. Le métabolite M1 est excrété dans le lait (voir rubrique 4.6).

Élimination

Il n'existe pas de données sur l'utilisation d’atosiban chez des patientes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale. Il est peu probable qu’un ajustement de la dose soit nécessaire en cas d’insuffisance rénale, étant donné que seule une petite quantité d’atosiban est excrétée dans les urines.

Chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique, l’atosiban doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Il est peu probable que l'atosiban inhibe les isoformes hépatiques du cytochrome P450 chez la femme (voir rubrique 4.5)

5.3. Données de sécurité préclinique  

Aucun effet toxique systémique n'a été observé chez le rat et le chien, ni au cours des études de toxicité sur 2 semaines après administration intraveineuse de doses correspondant à environ 10 fois la dose thérapeutique humaine, ni au cours des études de toxicité sur 3 mois (doses atteignant 20 mg/kg/jour par voie SC). La plus forte dose d'atosiban administrée par voie SC n'entraînant aucun effet indésirable était d’environ deux fois supérieures à la dose thérapeutique humaine.

Aucune étude couvrant la période antérieure à l'implantation jusqu’au début du développement embryonnaire n’a été réalisée. Les études de toxicité pour la reproduction, avec un traitement depuis l’implantation jusqu’à un stade avancé de la grossesse, n'ont révélé aucun effet ni sur les mères, ni sur le fœtus. Le fœtus du rat a été exposé à des doses correspondant à environ 4 fois celle reçue par le fœtus humain lors des perfusions intraveineuses chez la femme. Les études animales ont montré une inhibition de l'allaitement comme on s'y attendait du fait de l'inhibition de l'action de l'ocytocine.

L'atosiban n'a pas révélé de pouvoir carcinogène ou mutagène lors des tests in vitro et in vivo.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol, acide chlorhydrique concentré, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

4 ans.

Après première ouverture, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture du médicament, voir la rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Ampoule en verre (type I) de 2 mL.

Ampoule en verre (0,9 mL) : boîte de 1 x 2 mL.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout produit ou déchet médicament non utilisé doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Avant administration de leur contenu, les ampoules doivent être contrôlées visuellement pour s'assurer de l'absence de toute particule ou changement de couleur.

Préparation de la solution à perfuser par voie intraveineuse :

Prélever 0,9 mL dans une ampoule d’ATOSIBAN ALTAN 6,75 mg/0,9 mL, solution injectable et administrer lentement, en 1 minute, le bolus par voie intraveineuse, sous surveillance médicale dans un service d'obstétrique.

ATOSIBAN ALTAN 6,75 mg/0,9 mL, solution injectable, doit être utilisé immédiatement.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ALTAN PHARMA LTD

THE LENNOX BUILDING

50 SOUTH RICHMOND STREET

DUBLIN 2, D02 FK02

IRLANDE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 125 8 0 : 0,9 mL de solution en ampoule (verre).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Usage en situation d’urgence selon l’article R 5121-96 du code de la santé publique.