ZARONTIN 250 mg/5 ml, sirop

CIS 68481191

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ANSM - Mis à jour le : 11/03/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ZARONTIN 250 mg/5 ml, sirop

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Ethosuximide.................................................................................................................. 250,00 mg

Pour 5 ml de sirop.

Excipients à effet notoire :

Chaque 5 ml de sirop contient 5 mg de glucose, 3 g de saccharose, 42 mg propylène glycol (E 1520) et 12 mg de benzoate de sodium (E 211)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Sirop.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Chez l’adulte :

· soit en monothérapie,

· soit en association à un autre traitement antiépileptique:

o traitement des épilepsies généralisées: absences, crises myocloniques et atoniques.

Chez l’enfant :

· soit en monothérapie,

· soit en association à un autre traitement antiépileptique:

o traitement des épilepsies généralisées: absences, crises myocloniques et atoniques.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Utilisez le godet-doseur (le godet doseur est gradué à 2,5 ml, 5 ml, 10 ml et 15 ml).

Il est recommandé de débuter par : 10 ml de sirop à partir de 6 ans.

En fonction de la réponse, la posologie sera augmentée très progressivement de 5 ml de sirop tous les 4 à 7 jours jusqu'au contrôle complet des crises.

La posologie chez l'enfant entre 3 et 6 ans est 5 ml de sirop par jour.

Chez l'adulte, la posologie efficace se situe à 20 mg/kg/jour soit 30 ml de sirop (1,5 g). La posologie maximale est de 2 g par jour (40 ml de sirop).

Chez l'enfant, la posologie efficace varie entre 20 et 30 mg/kg/jour, et la posologie maximale est 1 g par jour. Si une posologie plus importante était nécessaire, elle nécessiterait une surveillance médicale stricte et l'étude des taux plasmatiques.

L'étude des taux plasmatiques doit être effectuée en cas de mauvais contrôle des crises ou d'apparition d'une toxicité, elle peut l'être également à titre de surveillance tous les 6 mois.

Mode d’administration

Voie orale.

La dose journalière doit être répartie en 2 prises à absorber aux repas du matin et du soir ; quand le contrôle des crises est obtenu, une seule prise quotidienne est possible, étant donné la longue demi-vie de l'éthosuximide.

Rincer soigneusement le godet doseur après administration.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· En association avec le millepertuis.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde

La tolérance et l'efficacité de l'éthosuximide n'ont pas été établies chez l'enfant de moins de 3 ans.

Toute augmentation ou diminution de la posologie de l'éthosuximide doit être effectuée de façon progressive. Tout arrêt brutal est susceptible d'entraîner un état de mal épileptique.

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne l'éthosuximide, les causes de ces aggravations peuvent être : un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale.

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’études randomisées contrôlées contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d’idées et comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque est inconnu et les données disponibles ne permettent pas d’exclure la possibilité d’un risque accru avec ZARONTIN. Les patients doivent par conséquent être surveillés pour détecter des signes d’idées et comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il convient de recommander aux patients (et à leur soignants) de consulter un médecin en cas d’apparition de signes d’idées ou comportements suicidaires.

Réactions cutanées sévères

Des réactions dermatologiques graves, incluant le syndrome de Stevens Johnson (SJS) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ont été rapportées avec le traitement à l’éthosuximide. Le SJS et les DRESS peuvent être mortels. Les patients semblent être les plus exposés à ces réactions au début du traitement, l'apparition de la réaction se produisant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. L'éthosuximide doit être arrêté dès l'apparition des premiers signes et symptômes de réactions cutanées graves, telles qu'une éruption cutanée, des lésions des muqueuses ou tout autre signe d'hypersensibilité.

Précautions d’emploi

· En cas d'absences associée à une autre forme d'épilepsie (crises généralisées ou partielles), dont l'éthosuximide utilisé seul est susceptible d'augmenter la fréquence, il est recommandé de lui associer un autre antiépileptique.

· Une attention particulière doit être accordée aux symptômes cliniques d’une lésion de la moelle osseuse (fièvre, angine, hémorragie) (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de contrôler la numération sanguine régulièrement (initialement tous les mois, puis tous les six mois après un an) afin d’identifier l’apparition potentielle d’une lésion de la moelle osseuse. En cas d’une formule leucocytaire inférieure à 3 500/mm³ ou d’un ratio de granulocytes inférieur à 25 %, la dose doit être réduite ou le traitement arrêté. Un contrôle des enzymes hépatiques doit aussi se faire régulièrement.

· En cas d'affection rénale, ou hépatique, l'éthosuximide doit être utilisé avec prudence puisque des altérations des fonctions rénales et hépatiques ont été rapportées ; des bilans urinaires et des tests hépatiques devront être pratiqués régulièrement.

· La possibilité de survenue d'un lupus érythémateux disséminé doit être prise en compte.

Excipients à effet notoire

Glucose et saccharose :

Contient 3 g de saccharose et 5 mg de glucose par 5 mL. Ceci est à prendre en compte pour les patients atteints de diabète sucré. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Peut être nocif pour les dents.

Benzoate de sodium (E 211) :

Ce médicament contient 12 mg d’acide benzoïque/de sel de benzoate (E 211) par 5 mL équivalent à 2,4 mg/mL. L’augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l’albumine peut accroître le risque d’ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).

Propylène glycol (E 1520) :

Ce médicament contient 42 mg de propylène glycol par 5 mL équivalent à 8,4 mg/mL. L’administration concomitante avec n’importe quel substrat pour l’alcool déshydrogénase comme l’éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les nouveau-nés.

Sodium :

Ce médicament contient 5,8 mg de sodium par 5 mL, ce qui équivaut à 0,3% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

+ Millepertuis

Risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Carbamazépine

Diminution des concentrations plasmatiques d'éthosuximide.

Surveillance clinique et dosage plasmatique d'éthosuximide et adaptation éventuelle de sa posologie.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

· Risque lié à l'épilepsie et aux antiépileptiques :

Tous antiépileptiques confondus, il a été montré que dans la descendance des femmes épileptiques traitées, le taux global de malformations est 2 à 3 fois supérieur à celui (3% environ) de la population générale. Bien qu’on constate une augmentation du nombre d'enfants malformés avec la polythérapie, la part respective des traitements et de la maladie n'a pas été réellement établie.

Les malformations le plus souvent rencontrées sont des fentes labiales et des malformations cardio-vasculaires.

L'interruption brutale du traitement antiépileptique peut entraîner pour la mère une aggravation de la maladie préjudiciable au fœtus.

· Risque lié à l'éthosuximide :

Les données animales ont mis en évidence un effet tératogène (malformations squelettiques). Dans l’espèce humaine, les données cliniques sont insuffisantes.

Compte tenu de ces données :

Si une grossesse est envisagée, c’est l’occasion de peser à nouveau l’indication du traitement antiépileptique.

L’utilisation d’éthosuximide est déconseillée au cours de la grossesse. Toutefois, il convient de ne pas interrompre le traitement brutalement. Si l’interruption du traitement compromet l’équilibre de la patiente, sa poursuite est envisageable avec une surveillance échographique orientée sur le squelette.

Allaitement

L’éthosuximide passe dans le lait maternel et expose le nouveau-né à des doses importantes susceptibles d’entrainer des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 4.8).

En cas de traitement par ce médicament, l’allaitement maternel est donc déconseillé.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs des véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence, vertiges, léthargie, fatigue, ataxie, attachés à l'emploi d'éthosuximide.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables ci-dessous, sont listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquences :

Fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Résumé du profil de sécurité

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Des effets indésirables cutanés graves (SCAR), incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportées en association avec le traitement à l'éthosuximide (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas d'intoxication aiguë n'ayant été rapporté chez l'homme, la dose létale minima est estimée à 5 g.

Symptômes :

Somnolence, nausées, vomissements, vertiges, incoordination, irritabilité, nervosité, céphalées, anorexie, diarrhée, confusion, troubles psychologiques ou psychiatriques.

En cas de surdosage, il n'existe pas d'antidote spécifique ; il faut pratiquer un lavage gastrique et instituer un traitement symptomatique et adjuvant en tenant compte de la très longue demi-vie de l'éthosuximide.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptique, code ATC : N03AD01

L'éthosuximide est un antiépileptique spécifique des absences, il supprime l'activité paroxystique, pointes-ondes à 3 cycles par seconde, associée aux pertes de conscience, caractéristiques des crises des absences.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration par voie orale, l'éthosuximide est rapidement et presque complètement absorbé. Des pics plasmatiques de 38 mcg/ml en moyenne sont observés 3 à 7 heures après administration d'une dose unique de 500 mg chez l'enfant. Chez l'adulte, l'état d'équilibre est atteint en 7 jours environ. Les taux plasmatiques résiduels se situent à 34 mcg/ml en moyenne, pour une prise quotidienne de 500 mg. Les taux sanguins thérapeutiques de l'éthosuximide varient entre 40 et 100 mcg/ml.

Distribution

Le volume de distribution de l'éthosuximide est d'environ 0,7 l/kg. Il est comparable à celui du compartiment liquidien de l'organisme.

L'éthosuximide ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Il diffuse dans tous les tissus et traverse la barrière hématoencéphalique et le placenta. Il est retrouvé dans le liquide céphalo-rachidien, la salive, les larmes et le lait maternel à des concentrations comparables à celles du plasma.

Biotransformation

L'éthosuximide est fortement métabolisé essentiellement par voie oxydative en au moins 3 métabolites. Seuls 20 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines. Le métabolite principal retrouvé dans les urines et représentant 60% de la dose totale est le 2-(1-hydroxyethyl)-2-methyl suximide.

La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 60 heures chez l'adulte et d'environ 30 heures chez l'enfant en raison d'une plus forte clairance métabolique.

Élimination

L'excrétion de l'éthosuximide est essentiellement rénale sous forme inchangée (20%) et sous forme de métabolites libres et conjugués.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Non renseignée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Citrate de sodium dihydraté, benzoate de sodium (E 211), saccharine sodique, saccharose, glycérol (E422), arôme artificiel de framboise (*), acide citrique monohydraté, eau purifiée.

(*) Composition de l'arôme artificiel de framboise: jus de fraise concentré, jus de framboise concentré, vanilline, acétate de benzyle, alpha-ionone, acétate d'amyle, acétate d'éthyle, phénylglycinate d'éthyle, butyrate d'amyle, acide acétique, acétate d'isobutyle, acide propionique, carbonate de méthylheptine, anthranilate d'éthyle, propylène glycol (E 1520), glucose.

6.2. Incompatibilités  

L'éthosuximide est incompatible avec les acides forts et les bases fortes.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

200 ml en flacon (verre brun) avec bouchon (aluminium) ou bouchon (polypropylène) avec sécurité enfant et godet-doseur (polypropylène) gradué à 2,5 ml, 5 ml, 10 ml et 15 ml.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ESSENTIAL PHARMA (M) LTD

VISION EXCHANGE BUILDING,

TRIQ IT-TERRITORJALS, ZONE 1,

CENTRAL BUSINESS DISTRICT,

BIRKIRKARA, CBD 1070

MALTE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

34009 325 079 5 5 : 200 ml en flacon (verre brun) avec godet-doseur (polypropylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II