DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution
CIS 68569129
Informations à jour au 26 novembre 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.
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ANSM - Mis à jour le : 26/11/2021
DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN 20 mg/ml + 5 mg/ml, collyre en solution
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque millilitre contient 20 mg de dorzolamide (sous forme de chlorhydrate de dorzolamide) et 5 mg de timolol (sous forme de maléate de timolol).
Excipient à effet notoire : chaque ml de collyre en solution contient 0,15 mg de chlorure de benzalkonium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Collyre en solution (collyre).
Solution claire, incolore, légèrement visqueuse avec un pH compris entre 5,4 et 5,8 et une osmolarité comprise entre 242 à 323 mOsmol / kg.
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
La dose est d'une goutte de Dorzolamide/Timolol Mylan dans le cul-de-sac conjonctival de(s) l'il (des yeux) atteint(s), deux fois par jour.
En cas d'utilisation concomitante avec un autre collyre, Dorzolamide/Timolol Mylan et l'autre collyre doivent être administrés à 10 minutes d'intervalle au moins.
Labsorption systémique est diminuée par la compression naso-lacrymale ou par la fermeture des paupières pendant deux minutes. Il peut en résulter une diminution des effets indésirables systémiques et une augmentation de lactivité locale.
Population pédiatrique
L'efficacité chez les patients pédiatriques n'a pas été établie.
La tolérance chez l'enfant de moins de 2 ans n'a pas été établie (pour plus d'informations sur la tolérance chez l'enfant de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, voir rubrique 5.1).
Mode dadministration
Voie ophtalmique.
Les patients doivent être avertis de se laver les mains avant utilisation de ce collyre et d'éviter de mettre en contact l'embout du flacon avec l'il ou les parties avoisinantes.
Pour garantir la délivrance d'une dose conforme, l'embout ne doit pas être élargi.
Les patients doivent aussi être informés que les solutions ophtalmiques, incorrectement manipulées, peuvent être contaminées par des bactéries communes, connues pour entraîner des infections oculaires. L'usage de solutions contaminées peut provoquer des lésions graves de l'il et, par la suite, une perte de la vision.
Les patients doivent être informés de la manipulation correcte des flacons de Dorzolamide/Timolol Mylan.
Mode d'emploi
1. La bague d'inviolabilité au niveau du col du flacon ne doit pas être rompue avant la première utilisation du collyre. Un espace entre le flacon et le bouchon est normal sur un flacon non ouvert.
2. Le bouchon du flacon doit être enlevé.
3. Le patient doit incliner la tête en arrière et sa paupière inférieure doit être légèrement tirée vers le bas pour former une petite poche entre la paupière et l'il.
4. Renverser le flacon et le presser jusqu'à ce qu'une seule goutte tombe dans l'il. NI L'IL NI LA PAUPIERE NE DOIVENT ETRE TOUCHES AVEC L'EMBOUT DU COMPTE-GOUTTES.
5. Répéter les étapes 3 & 4 pour l'autre il si nécessaire.
6. Remettre le bouchon en place et fermer le flacon immédiatement après son utilisation.
Dorzolamide/Timolol Mylan est contre-indiqué chez les patients ayant :
· une hypersensibilité à lun ou aux deux principes actifs, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;
· une maladie réactive des voies aériennes incluant un asthme ou un antécédent d'asthme, ou une broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère ;
· une bradycardie sinusale, un syndrome sinusal du bloc atrio-venticulaire de second ou troisième degré, non contrôlé par un stimulateur cardiaque, une insuffisance cardiaque patente, un choc cardiogénique ;
· une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/mn) ou une acidose hyperchlorémique.
Les contre-indications ci-dessus proviennent de celles de chacun des constituants et ne sont pas uniquement spécifiques à l'association.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Réactions cardio-vasculaires/respiratoires
Comme dautres agents ophtalmiques utilisés localement, le dorzolamide/timolol passe dans la circulation systémique. Du fait de sa composante bêta-adrénergique, le timolol, les mêmes types deffets indésirables cardio-vasculaires, pulmonaires et autres, observés avec les bêta-bloquants systémiques, peuvent se produire. Après application ophtalmique locale, la fréquence des effets indésirables systémiques est moindre quaprès administration systémique. Pour diminuer labsorption systémique, voir rubrique 4.2.
Affections cardiaques
Chez les patients atteints de cardiopathie (par exemple, maladie coronarienne, angor de Prinzmetal ou insuffisance cardiaque) ou dhypotension artérielle, ladministration dun traitement bêta-bloquant doit être soigneusement pesée et un traitement par dautres substances envisagé. Chez les patients souffrant de maladies cardio-vasculaires, il convient de rechercher des signes de dégradation de ces maladies et deffets indésirables. En raison de leur effet négatif sur la vitesse de conduction, les bêta-bloquants ne doivent être administrés quavec précaution aux patients présentant un bloc cardiaque du premier degré.
Affections vasculaires
Des précautions doivent être prises en cas de traitement de patients atteints de troubles ou de maladies circulatoires périphériques sévères (formes sévères de maladie de Raynaud ou syndrome de Raynaud).
Affections respiratoires
Des réactions respiratoires pouvant aller jusquau décès par bronchospasme chez des patients asthmatiques ont été décrites après ladministration de certains bêta-bloquants à usage ophtalmique. Dorzolamide/Timolol Mylan doit être utilisé avec précautions en cas de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) légère à modérée et uniquement si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel.
Insuffisance hépatique
Dorzolamide/Timolol n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique et doit donc être utilisé avec précaution chez de tels patients.
Immunologie et hypersensibilité
Comme pour tous les autres médicaments à usage ophtalmique administrés par voie locale, ce médicament peut passer dans la circulation générale. Le dorzolamide contient un groupe sulfonamido commun aux sulfonamides. Par conséquent, les mêmes types d'effets secondaires que ceux observés avec les sulfonamides par voie générale peuvent survenir par voie locale, incluant des réactions sévères telles que syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique. En cas de réactions graves ou d'hypersensibilité, ce médicament doit être arrêté.
Des effets secondaires oculaires, identiques à ceux observés avec le collyre à base de chlorhydrate de dorzolamide ont été observés avec Dorzolamide/timolol. Si de telles réactions surviennent, l'arrêt de Dorzolamide/Timolol Mylan doit être envisagé.
Réactions anaphylactiques
Pendant la prise dun bêta-bloquant, les patients qui ont des antécédents datopie ou de réaction anaphylactique sévère à un certain nombre dallergènes peuvent être plus sensibles à lexposition répétée à ces allergènes et ne pas répondre aux doses habituelles dadrénaline utilisées pour le traitement des réactions anaphylactiques.
Traitement concomitant
Il n'est pas recommandé d'associer Dorzolamide/Timolol Mylan avec :
· le dorzolamide et les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique oraux ;
· les inhibiteurs bêta-adrénergiques locaux.
Autres bêta-bloquants
Leffet sur la pression intra-oculaire ou les effets connus du blocage bêta-adrénergique systémique peuvent être potentialisés quand du timolol est administré à des patients recevant déjà un bêta-bloquant par voie générale. La réponse de ces patients doit être surveillée attentivement. Lutilisation de deux bêtabloquants topiques est déconseillée (voir rubrique 4.5)
Arrêt du traitement
Comme avec les bêta-bloquants utilisés par voie générale, s'il est nécessaire d'arrêter le timolol chez des patients ayant une maladie coronarienne, le traitement sera interrompu progressivement.
Autres effets des bêta-bloquants
Hypoglycémie/Diabète
Les bêta-bloquants doivent être administrés avec précautions aux patients sujets aux hypoglycémies spontanées ou aux patients souffrant dun diabète labile, car les bêta-bloquants peuvent masquer les signes et les symptômes dune hypoglycémie aiguë.
Les bêta-bloquants peuvent également masquer les signes dune hyperthyroïdie. Larrêt brutal du traitement bêta-bloquant peut provoquer une aggravation des symptômes.
Affections de la cornée
Les bêta-bloquants topiques peuvent induire une sécheresse oculaire. Les patients ayant des affections de la cornée doivent être traités avec prudence.
Anesthésie chirurgicale
Les préparations ophtalmiques contenant des bêta-bloquants peuvent bloquer les effets généraux des bêta-agonistes, par exemple ladrénaline. Les anesthésistes doivent être informés lorsque le patient est traité par le timolol.
Le traitement par bêta-bloquants peut aggraver les symptômes d'une myasthénie.
Autres effets de l'inhibition de l'anhydrase carbonique
Le traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique a été associé à des lithiases urinaires résultant de troubles acido-basiques, particulièrement chez des patients ayant un antécédent de calculs rénaux. Même si l'on n'a pas observé de troubles acido-basiques avec Dorzolamide/Timolol, des lithiases urinaires ont été rarement rapportées. Dorzolamide/Timolol Mylan contient un inhibiteur topique de l'anhydrase carbonique qui est absorbé par voie générale, les patients ayant un antécédent de calculs rénaux peuvent donc présenter un risque accru de lithiases urinaires lors de l'utilisation de DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN.
Autres
La prise en charge des patients ayant un glaucome aigu par fermeture de l'angle nécessite en plus des agents hypotenseurs d'autres mesures thérapeutiques. Dorzolamide/Timolol n'a pas été étudié chez les patients porteurs d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle.
Des dèmes cornéens et des décompensations irréversibles de la cornée ont été décrits chez des patients présentant une altération chronique pré-existante de la fonction cornéenne et/ou ayant des antécédents de chirurgie intra-oculaire lorsqu'ils sont traités par le dorzolamide. Les patients ayant un faible nombre de cellules endothéliales ont un risque accru de développer un dème cornéen. Le dorzolamide par voie locale doit être utilisé avec prudence chez de tels patients.
Décollement de la choroïde
Des décollements de la choroïde ont été rapportés avec ladministration dun traitement suppresseur de la sécrétion de lhumeur aqueuse (par exemple, le timolol ou lacétazolamide) après des interventions de filtration.
Comme avec d'autres antiglaucomateux, on a observé chez certains patients une diminution de la réponse au maléate de timolol en collyre lors de traitement prolongé. Cependant, dans des études cliniques au cours desquelles 164 patients ont été suivis pendant au moins trois ans, aucune différence significative de la pression intra-oculaire moyenne n'a été observée après stabilisation initiale.
Population pédiatrique
Voir rubrique 5.1.
DORZOLAMIDE/TIMOLOL MYLAN contient du chlorure de benzalkonium
Le chlorure de benzalkonium est connu pour provoquer une irritation des yeux, des symptômes du syndrome de lil sec et peut affecter le film lacrymal et la surface de la cornée. Il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints dil sec et ceux présentant un risque dendommagement de la cornée.
Les patients doivent être surveillés en cas dutilisation prolongée.
Le chlorure de benzalkonium peut être absorbé par les lentilles de contact souples et changer leur couleur. Retirer les lentilles de contact avant application et attendre au moins 15 minutes avant de les remettre.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude spécifique d'interactions médicamenteuses n'a été faite avec Dorzolamide/timolol.
Dans les études cliniques, Dorzolamide/Timolol a été utilisé sans interaction indésirable patente avec les médicaments suivants : inhibiteurs de l'enzyme de conversion, inhibiteurs calciques, diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l'aspirine, et des hormones (par exemple, estrogènes, insuline, thyroxine).
Il existe un risque dadditivité des effets aboutissant à une hypotension artérielle et/ou une bradycardie importante lorsquun collyre bêta-bloquant est administré en même temps que des inhibiteurs calciques, des médicaments entraînant une diminution des catécholamines ou des bêta-bloquants, des anti-arythmiques (y compris lamiodarone), des digitaliques, des parasympathomimétiques ou de la guanéthidine pris par voie orale.
Une potentialisation des effets systémiques bêta-bloquants (par exemple, diminution de la fréquence cardiaque, dépression) a été rapportée lors de traitements associant les inhibiteurs du CYP2D6 (par ex., quinidine, fluoxetine, paroxetine) et le timolol.
Le dorzolamide, principe actif de Dorzolamide/Timolol Mylan, est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique qui, bien qu'administré localement, est absorbé par voie systémique. Dans les études cliniques, aucun déséquilibre acido-basique n'a été rapporté avec ce médicament. Néanmoins, un traitement par inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale a été associé à de tels troubles et, dans certains cas, a entraîné des interactions médicamenteuses (par exemple, toxicité associée à de fortes doses de salicylates). En conséquence, la possibilité de telles interactions médicamenteuses doit être prise en compte chez les patients utilisant Dorzolamide/Timolol Mylan.
Bien que Dorzolamide/Timomol seul ait peu ou pas d'effet sur le diamètre pupillaire, on a rapporté occasionnellement des cas de mydriase résultant de l'utilisation concomitante de collyre bêta-bloquant et d'épinéphrine (adrénaline).
Les bêta-bloquants peuvent augmenter l'effet hypoglycémiant des antidiabétiques.
Les bêta-bloquants par voie orale peuvent exacerber le rebond de l'hypertension artérielle qui peut suivre l'arrêt de la clonidine.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Dorzolamide/Timolol Mylan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Dorzolamide
Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l'utilisation chez la femme enceinte. Le dorzolamide a entraîné des effets tératogènes chez le lapin à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3).
Timolol
Il nexiste pas de données pertinentes sur lutilisation du timolol chez la femme enceinte. Le timolol est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf sil savère absolument nécessaire. Pour diminuer labsorption systémique, voir rubrique 4.2.
Les études épidémiologiques nont pas mis de malformations en évidence, mais elles montrent quil existe un risque de retard de croissance intra-utérin lorsque des bêta-bloquants sont administrés par voie orale. De plus, des signes et symptômes de blocage bêta-adrénergique (bradycardie, hypotension artérielle, insuffisance respiratoire et hypoglycémie) ont été observés chez le nouveau-né lorsque des bêtabloquants ont été administrés jusquau moment de laccouchement. Si Dorzolamide/Timolol Mylan est administré jusquà laccouchement, le nouveau-né doit être surveillé attentivement au cours des premiers jours de sa vie.
Allaitement
Il n'y a pas de données concernant l'excrétion de dorzolamide dans le lait maternel. Chez des rates en période de lactation recevant du dorzolamide, on a observé une diminution du poids chez les descendants. Les bêta-bloquants sont excrétés dans le lait maternel. Avec les doses thérapeutiques de timolol en collyre, il est cependant peu probable den observer une quantité suffisante dans le lait maternel pour induire des symptômes cliniques de blocage bêta-adrénergique chez le nourrisson. Pour diminuer labsorption systémique, voir rubrique 4.2.
Si le traitement avec Dorzolamide/Timolol Mylan est nécessaire, alors l'allaitement n'est pas recommandé.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Dans les études cliniques, aucun effet indésirable spécifique de Dorzolamide/Timolol n'a été observé; les effets indésirables ont été limités à ceux précédemment rapportés avec le chlorhydrate de dorzolamide et/ou le maléate de timolol. En règle générale, les effets indésirables fréquents sont modérés et n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement.
Au cours des études cliniques, 1 035 patients ont été traités par Dorzolamide/Timolol. Approximativement 2,4 % d'entre eux ont arrêté le traitement par Dorzolamide/Timolol en raison d'événements indésirables oculaires et approximativement 1,2 % des patients ont arrêté le traitement en raison d'événements indésirables locaux évocateurs d'allergie ou d'hypersensibilité (tels quinflammation de la paupière et conjonctivite).
Comme dautres médicaments ophtalmiques à usage topique, Dorzolamide/Timolol passe dans la circulation systémique. Il peut en résulter les mêmes effets indésirables quavec les bêta-bloquants systémiques. Après administration ophtalmique topique, la fréquence des effets indésirables est moindre quaprès administration systémique. Les effets indésirables mentionnés incluent les réactions indésirables observées au sein de la classe des bêta-bloquants ophtalmiques.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Dorzolamide/Timolol ou l'un de ses composants soit au cours des études cliniques soit depuis la mise sur le marché :
Très fréquent (≥1/10).
Fréquent (≥1/100 et <1/10).
Peu fréquent (≥1/1 000 et <1/100).
Rare (≥1/10 000 et <1/1 000).
Très rare (≤10 000).
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.
Données tirées détudes cliniques, y compris les fréquences (le cas échéant).
Affections du système immunitaire :
Dorzolamide/Timolol collyre en solution :
Rare : signes et symptômes de réactions allergiques, incluant angiodème, urticaire, prurit, rash, anaphylaxie.
Maléate de timolol collyre en solution :
Rare : signes et symptômes de réactions allergiques systémiques incluant angiodème, urticaire, éruption cutanée localisée ou généralisée, réactions anaphylactiques, lupus érythémateux disséminé.
Fréquence indéterminée** : prurit.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Maléate de timolol collyre en solution :
Fréquence indéterminée** : hypoglycémie.
Affections psychiatriques :
Maléate de timolol collyre en solution :
Peu fréquent : dépression*.
Rare : insomnie*, cauchemars, pertes de mémoire.
Fréquence indéterminée : hallucinations
Affections du système nerveux
Dorzolamide/Timolol collyre en solution :
Très fréquent : dysgueusie.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Fréquent : céphalées*.
Rare : étourdissements*, paresthésies*.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Fréquent : céphalées*.
Peu fréquent : étourdissements*, syncope*.
Rare : paresthésies*, aggravation des signes et symptômes de myasthénie, diminution de la libido*, accidents vasculaires cérébraux*, accident ischémique.
Fréquence indéterminée** : dysgueusie
Affections oculaires
Dorzolamide/Timolol collyre en solution :
Très fréquent : brûlures et picotements.
Fréquent : hyperhémie conjonctivale, vision trouble, érosion de la cornée, démangeaisons oculaires, larmoiement.
Fréquence indéterminée : sensation de corps étranger dans lil
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Fréquent : inflammation palpébrale*, irritation palpébrale*.
Peu fréquent : iridocyclite*.
Rare : irritation incluant rougeur*, douleur*, lésions croûteuses palpébrales*, myopie transitoire (qui a disparu à l'arrêt du traitement), dème cornéen*, hypotonie oculaire*, décollement de la choroïde (après traitement chirurgical)*.
Fréquence indéterminée : sensation de corps étranger dans lil
Maléate de timolol, collyre en solution :
Fréquent : signes et symptômes d'irritation oculaire (par exemple, brûlure, picotements, démangeaisons, déchirure, empressement) comprenant blépharites*, kératites*, hypoesthésie et sécheresse oculaire*.
Peu fréquent : troubles visuels comprenant des modifications de la réfraction (dues parfois à l'arrêt du traitement par les myotiques)*.
Rare : ptosis, diplopie, décollement de la choroïde après traitement chirurgical* (voir rubrique 4.4)*. Fréquence indéterminée** : démangeaisons, larmoiement, rougeur, vision trouble, érosion de la cornée.
Affections de l'oreille et du conduit auditif
Maléate de timolol, collyre en solution :
Rare : acouphènes*.
Affections cardiaques
Maléate de timolol, collyre en solution :
Peu fréquent : bradycardie*.
Rare : douleur thoracique*, palpitations*, dème*, arythmie*, insuffisance cardiaque congestive*, arrêt cardiaque*, bloc cardiaque*.
Fréquence indéterminée** : bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Fréquence indéterminée : palpitations
Affections vasculaires :
Maléate de timolol, collyre en solution :
Rare : hypotension*, claudication, phénomène de Raynaud*, froideur des extrémités*.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dorzolamide/Timolol collyre en solution :
Fréquent : sinusite.
Rare : essoufflement, insuffisance respiratoire, rhinite, rarement bronchospasme.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Rare : épistaxis*.
Fréquence indéterminée : dyspnée
Maléate de timolol, collyre en solution :
Peu fréquent : dyspnée*.
Rare : bronchospasme (surtout chez les patients ayant une maladie bronchospastique pré-existante)*, insuffisance respiratoire, toux*.
Affections gastrointestinales
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Fréquent : nausées*.
Rare : irritation de la gorge, sécheresse de la bouche*.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Peu fréquent : nausées*, dyspepsie*.
Rare : diarrhée, sécheresse buccale*.
Fréquence indéterminée** : douleurs abdominales, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Dorzolamide/Timolol collyre en solution :
Rare : dermite de contact, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Rare : rash*.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Rare : alopécie*, éruptions psoriasiformes ou aggravation d'un psoriasis*
Fréquence indéterminée** : éruption cutanée.
Affections musculo-squelettiques systémiques
Maléate de timolol, collyre en solution :
Fréquence indéterminée** : myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Dorzolamide/Timolol collyre en solution :
Peu fréquent : lithiase urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Maléate de timolol, collyre en solution :
Rare : maladie de La Peyronie*, diminution de la libido
Fréquence indéterminée** : dysfonctionnement sexuel.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Chlorhydrate de dorzolamide, collyre en solution :
Fréquent : asthénie/fatigue*.
Maléate de timolol, collyre en solution :
Peu fréquent : asthénie/fatigue*.
* Ces effets indésirables ont également été observés avec Dorzolamide/Timolol depuis sa mise sur le marché.
**Dautres effets indésirables ont été observés avec des bêta-bloquants ophtalmiques et sont susceptibles de se produire avec Dorzolamide/Timolol Mylan.
Examens biologiques
Dorzolamide/Timolol n'a pas été associé à des troubles électrolytiques dans les études cliniques.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
Il n'existe pas de données chez l'Homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de Dorzolamide/Timolol.
Symptômes
Il y a eu des cas de surdosage accidentel avec le maléate de timolol en collyre se traduisant par des effets systémiques identiques à ceux observés avec les bêta-bloquants par voie générale tels quétourdissements, céphalées, dyspnée, bradycardie, bronchospasme et arrêt cardiaque. Les symptômes les plus fréquents observés avec un surdosage en dorzolamide sont un déséquilibre électrolytique, l'apparition d'une acidose et des effets possibles sur le système nerveux central.
Il n'existe qu'un nombre limité de données disponibles chez l'Homme concernant un surdosage par ingestion accidentelle ou volontaire de chlorhydrate de dorzolamide. Les effets suivants ont été rapportés à la suite d'une ingestion orale : somnolence; en application locale : nausées, étourdissements, céphalées, fatigue, rêves anormaux et dysphagie.
Traitement
Le traitement doit être symptomatique et adapté. L'ionogramme sanguin (en particulier le potassium) et le pH sanguin doivent être surveillés. Les études ont montré que le timolol n'est pas facilement dialysable.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antiglaucomateux et myotiques, bêta-bloquants, Timolol, associations
Code ATC : S01ED51
Mécanisme d'action
Dorzolamide/Timolol Mylan est une association de deux constituants : le chlorhydrate de dorzolamide et le maléate de timolol. Chacun de ces deux constituants diminue la pression intra-oculaire élevée en réduisant la sécrétion d'humeur aqueuse par un mécanisme d'action différent.
Le chlorhydrate de dorzolamide est un puissant inhibiteur de l'anhydrase carbonique humaine, de type II. L'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les processus ciliaires de l'il diminue la sécrétion d'humeur aqueuse, en ralentissant probablement la formation des ions bicarbonates avec une diminution secondaire du transport du sodium et des liquides. Le timolol est un bêta-bloquant non cardio-sélectif. Le mécanisme d'action précis du maléate de timolol dans la réduction de la pression intra-oculaire n'est pas clairement établi à l'heure actuelle, bien qu'une étude avec la fluorescéine et des études de tonographie indiquent que l'action principale peut être une réduction de la formation de l'humeur aqueuse. Cependant, dans quelques études une augmentation légère de l'écoulement de l'humeur aqueuse a également été observée. L'association de ces deux agents a un effet additif sur la réduction de la pression intra-oculaire (PIO) par rapport à chacun des constituants administrés séparément.
Après administration locale, Dorzolamide/Timolol diminue l'élévation de la pression intra-oculaire, associée ou non à un glaucome. Une pression intra-oculaire élevée est un facteur de risque majeur dans la pathogénie des altérations du nerf optique et de la perte du champ visuel due au glaucome.
Dorzolamide/Timolol réduit la pression intra-oculaire sans avoir les effets secondaires des myotiques comme la cécité nocturne, les spasmes d'accommodation et la contraction pupillaire.
Effets pharmacodynamiques
Effets cliniques
Patients adultes :
Des études cliniques allant jusqu'à 15 mois ont été menées pour comparer l'effet sur la réduction de la PIO de Dorzolamide/Timolol, administré deux fois par jour (le matin et le soir au coucher), par rapport à celui de timolol 0,5 % et de dorzolamide 2,0 % seuls ou en association, chez des patients présentant un glaucome ou une hypertension oculaire et pour lesquels un traitement associé a été considéré dans les essais comme adapté. Des patients non traités et des patients insuffisamment contrôlés par le timolol en monothérapie ont été inclus. La majorité des patients étaient traités par collyre bêta-bloquant en monothérapie avant d'être enrôlés dans l'étude. Dans une analyse groupée des études, l'effet de Dorzolamide/Timolol administré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était supérieur à celui d'une monothérapie par dorzolamide 2 % administré trois fois par jour ou timolol 0,5 % administré deux fois par jour. L'effet de Dorzolamide/Timolol administré deux fois par jour sur la réduction de la PIO était similaire à celui d'un traitement concomitant de dorzolamide et de timolol administré deux fois par jour.
L'effet de Dorzolamide/Timolol administré deux fois par jour sur la réduction de la pression intra-oculaire a été démontré à différents moments de la journée et cet effet s'est maintenu pendant l'administration au long cours.
Population pédiatrique
Une étude contrôlée de 3 mois a été conduite, avec comme objectif principal de documenter la tolérance du chlorhydrate de dorzolamide en solution ophtalmique à 2 % chez l'enfant de moins de 6 ans. Dans cette étude, 30 patients de 2 ans ou plus et de moins de 6 ans, dont la pression intra-oculaire n'était pas contrôlée de façon suffisante par dorzolamide ou timolol en monothérapie, ont reçu Dorzolamide/Timolol dans une phase en ouvert. L'efficacité chez ces patients n'a pas été établie. Dans ce petit groupe de patients, l'administration biquotidienne de Dorzolamide/Timolol a généralement été bien tolérée : 19 patients ont terminé le traitement et 11 l'ont arrêté pour intervention chirurgicale, modification du traitement médical, ou autres raisons
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Contrairement aux inhibiteurs de l'anhydrase carbonique par voie orale, l'administration locale de chlorhydrate de dorzolamide permet une action directe du principe actif sur l'il à des doses substantiellement plus basses et donc une exposition systémique plus faible. Dans les essais cliniques, la conséquence a été une réduction de la PIO sans perturbation de l'équilibre acido-basique ni les troubles hydroélectrolytiques caractéristiques des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique administrés par voie orale.
Par voie locale, le dorzolamide passe dans la circulation générale. Pour évaluer la possibilité d'une inhibition de l'anhydrase carbonique systémique après administration locale, les concentrations du principe actif et de ses métabolites ont été mesurées dans les globules rouges et le plasma, ainsi que l'inhibition de l'anhydrase carbonique dans les globules rouges. Lors d'une administration chronique, le dorzolamide s'accumule dans les globules rouges par suite d'une liaison sélective à l'AC-II alors que des concentrations extrêmement faibles du principe actif sous forme libre sont maintenues dans le plasma. La molécule mère est transformée en métabolite N-déséthyl qui inhibe l'AC-II de façon moins puissante mais inhibe aussi une isoenzyme moins active (l'AC-I). Ce métabolite s'accumule également dans les globules rouges où il se lie surtout avec l'AC-I. Le dorzolamide se fixe modérément aux protéines plasmatiques (environ 33 %). Le dorzolamide est surtout excrété inchangé dans les urines ; son métabolite est aussi éliminé dans les urines. Après le traitement, le dorzolamide se libère des globules rouges de façon non linéaire, ce qui entraîne une diminution rapide de la concentration initiale du médicament suivie d'une phase d'élimination plus lente avec une demi-vie d'environ quatre mois.
Lorsque le dorzolamide a été administré par voie orale pour simuler une exposition systémique maximale consécutive à une administration oculaire au long cours, l'état d'équilibre a été atteint en 13 semaines. A l'état d'équilibre, il n'y avait virtuellement pas de principe actif sous forme libre ni de métabolite dans le plasma ; l'inhibition de l'AC dans les globules rouges a été inférieure à celle nécessaire à l'obtention d'un effet pharmacologique sur la fonction rénale ou la respiration. Des résultats identiques de pharmacocinétique furent observés après administration locale prolongée de chlorhydrate de dorzolamide. Néanmoins, quelques patients âgés présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine estimée à 30-60 ml/min.) ont eu des concentrations en métabolite plus élevées dans les globules rouges, mais aucune différence significative sur l'inhibition de l'anhydrase carbonique et aucun effet secondaire systémique cliniquement significatif n'ont été imputés directement à ces données.
Maléate de timolol
Dans une étude sur les concentrations plasmatiques du principe actif chez six patients, l'exposition systémique au timolol fut déterminée après administration locale de maléate de timolol solution ophtalmique à 0,5 % deux fois par jour. Les concentrations plasmatiques moyennes après la prise du matin étaient en moyenne de 0,46 ng/ml et de 0,35 ng/ml après la prise de l'après-midi.
5.3. Données de sécurité préclinique
Le profil de tolérance oculaire et générale des constituants pris séparément est bien établi.
Dorzolamide
Chez des lapins ayant reçu des doses maternotoxiques de dorzolamide associées à une acidose métabolique, des malformations des corps vertébraux ont été observées.
Timolol
Des études chez l'animal n'ont pas montré d'effets tératogènes.
De plus, on n'a observé aucun effet secondaire oculaire chez des animaux traités par voie locale avec du chlorhydrate de dorzolamide et du maléate de timolol administrés seuls ou simultanément. Les études in vitro et in vivo effectuées avec chacun des constituants n'ont pas révélé de pouvoir mutagène. Par conséquent, aucun risque significatif en matière de tolérance n'est attendu chez l'Homme aux doses thérapeutiques de Dorzolamide/Timolol Mylan.
Avant ouverture : 2 ans.
Après ouverture : 28 jours après la première ouverture du flacon.
6.4. Précautions particulières de conservation
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon à usage ophtalmique blanc opaque (PE de densité intermédiaire), muni d'un embout compte-gouttes scellé (PEBD) et avec un bouchon à vis (PEHD) et une bague d'inviolabilité au niveau du col.
Boîte de 1, 3 ou 6 flacons de 5 ml.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
117 ALLEE DES PARCS
69800 SAINT-PRIEST
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 419 606 9 7 : 1 flacon (PE) de 5 ml avec embout compte-gouttes (PEBD).
· 34009 419 607 5 8 : 3 flacons (PE) de 5 ml avec embout compte-gouttes (PEBD).
· 34009 419 608 1 9 : 6 flacons (PE) de 5 ml avec embout compte-gouttes (PEBD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicaments liés cités dans ce texte
- DORZOLAMIDE ARROW 2 %, collyre en solution
- GELTIM LP 1 mg/g, gel ophtalmique en récipient unidose
- DEFILTRAN 10 POUR CENT, crème
- AMIODARONE ALMUS 200 mg, comprimé sécable
- FLUOXETINE ACCORD 20 mg, gélule
- DEROXAT 20 mg, comprimé pelliculé sécable
- CATAPRESSAN 0,15 mg, comprimé sécable
Liens ajoutés automatiquement par justelesRCP d'après les noms de médicaments et de substances cités ci-dessus ; ils ne font pas partie du texte officiel de l'ANSM.