PERSANTINE 10 mg/2 mL, solution injectable, ampoule

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Informations à jour au 7 septembre 2020.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 07/09/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PERSANTINE 10 mg/2 mL, solution injectable en ampoule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Dipyridamole......................................................................................................................... 10 mg

Pour une ampoule de 2 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable en ampoule.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Explorations fonctionnelles cardiovasculaires :

La détection d’une ischémie myocardique se fait idéalement par un test d’effort électrocardiographique accompagné ou non d’une scintigraphie myocardique. L’utilisation de Persantine Injectable est indiquée lorsqu’un test d’effort ne peut être effectué ou n’est pas contributif (bloc de branche gauche).

Par ailleurs le test scintigraphique à la Persantine Injectable peut être éventuellement combiné à une épreuve d’effort selon différents protocoles afin d’optimiser la détection de l’ischémie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

0,56 mg/kg à 0,80 mg/kg en perfusion IV en 4 minutes.

Cette dose peut éventuellement être augmentée sans dépasser 0,95 mg/kg en 6 minutes.

Mode d’administration

Perfusion I.V.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Contre-indications communes aux tests de provocation :

· infarctus récent < 5 jours

· angor instable

· sténose serrée du tronc commun connue non pontée

· troubles du rythme graves non contrôlés

· insuffisance cardiaque non contrôlée

· refus du patient

Contre-indications spécifiques au dipyridamole :

· hypotension artérielle systémique (PAS < 90 mmHg)

· asthme traité

· hypertension artérielle pulmonaire sévère

· bradycardie < 40 batt/min

· dysfonction sinusale

· bloc auriculo-ventriculaire de haut degré (2^ème et 3^ème degrés)

· allergie connue à la théophylline

Contre-indications relatives :

· bronchopathie chronique obstructive sévère

· accident vasculaire cérébral récent (< 1 mois)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Un test diagnostique se fait au mieux sans traitement antiangineux. La poursuite d’un traitement antiangineux, lors d’un test au dipyridamole associé à une épreuve d’effort sous-maximale, entraîne une baisse de sensibilité du test.

Les procédures d’arrêt du traitement doivent être suffisamment prolongées par rapport à la date du rendez-vous de scintigraphie pour tenir compte de la demi-vie biologique des médicaments.

L’expérience clinique suggère que les patients traités par dipyridamole oral, qui nécessitent un test d’effort au dipyridamole IV, doivent arrêter les traitements contenant du dipyridamole 24 heures avant le test. Ne pas le faire pourrait altérer la sensibilité du test.

Toutes les bases xanthiques (théophylline, théine, caféine …) inhibent l’effet coronarodilatateur du dipyridamole. Le test peut s’avérer donc inefficace et inutile si l’on n’a pas pris la précaution d’interrompre un traitement par théophylline depuis au moins 5 jours, ou lorsque le patient a consommé du café, thé, chocolat ou cola dans les 24 heures qui précèdent le test.

Un test de vasodilatation ne doit pas être substitué à l’épreuve d’effort classique lorsque celle-ci peut être valablement réalisée chez un patient qui n’a pas de retard d’activation ventriculaire gauche sur l’ECG.

L’épreuve doit être interrompue si survient :

· un effet secondaire grave (cf paragraphe « Effets indésirables »)

· une chute de la pression artérielle systolique < 100 mmHg

· une bradycardie < 40 battements/min

· un bloc auriculo-ventriculaire de haut degré

· des signes de bas débit (cyanose, pâleur, troubles cérébraux)

· ou à la demande impérative du patient.

La survenue de ces signes impose sans délai l’administration par voie intraveineuse lente (100 mg/min) d’aminophylline à la dose de 60 à 125 mg selon le poids du patient, sous contrôle de l’ECG (risque de troubles du rythme et de convulsions, en particulier si l’injection est trop rapide).

Si et uniquement si l’état clinique du patient le permet, l’aminophylline ne sera pas administrée avant la fin de la première minute suivant l’injection du radiotraceur afin de conserver sa validité à l’examen isotopique.

En cas d’efficacité incomplète, l’injection d’aminophylline peut être renouvelée au bout de 3 minutes.

En cas de manifestations ischémiques importantes (sous-décalage du segment ST > 2 mm, angor sévère), de la trinitrine peut être donnée par voie sublinguale, mais l’administration d’aminophylline reste la seule susceptible d’inhiber à plus long terme l’action du dipyridamole, et peut être utilisée en l’absence de contre-indication.

La surveillance (clinique, PA et ECG 12 dérivations) doit être maintenue au moins jusqu’à la 5^ème minute suivant la fin de la perfusion de dipyridamole, même en l’absence de symptôme.

La demi-vie relativement longue du dipyridamole impose une surveillance prolongée, au mieux par scope ECG, des manifestations sévères tels que troubles du rythme ou syncopes pouvant survenir dans l’heure suivant l’épreuve, en particulier lors du lever de la table d’examen scintigraphique.

Le moindre symptôme suspect doit inciter à garder le patient en observation entre les 2 phases de l’examen scintigraphique, sauf s’il est totalement et durablement résolu par l’administration d’aminophylline. La voie veineuse doit être conservée jusqu’à l’obtention d’un état clinique et hémodynamique stable et retirée sur avis du cardiologue présent pendant l’épreuve.

Il n’existe pas d’argument formel pour recommander l’administration systématique d’aminophylline. De même la survenue d’une douleur thoracique sans modification électrique après dipyridamole ne doit pas entraîner une prescription systématique d’aminophylline. Cette attitude peut se révéler dangereuse du fait de l’effet proarythmogène de l’aminophylline et de ses propriétés chronotrope et inotrope positives, à l’origine d’une augmentation de la consommation d’oxygène myocardique.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le dipyridamole augmente les taux plasmatiques et les effets cardiovasculaires de l’adénosine.

Chez les patients déjà traités par le dipyridamole par voie orale, l’expérience clinique suggère que la sensibilité du test au dipyridamole IV peut être altérée. Le traitement oral par le dipyridamole doit être arrêté 24 heures avant le test.

Associations faisant l'objet d’une précaution d’emploi

+ Pentoxifylline

Augmentation du risque hémorragique. Renforcer la surveillance clinique et contrôle plus fréquent du temps de saignement.

+ Bases xanthiques (théophylline, théobromine, caféine) et par analogie aminophylline

Réduction de l’effet vasodilatateur du dipyridamole par les bases xanthiques. Eviter la consommation de produits contenant ces bases (café, thé, chocolat ou cola) dans les 24 heures qui précèdent une imagerie myocardique avec le dipyridamole. Interrompre un éventuel traitement par une de ces bases au moins 5 jours avant une imagerie myocardique avec le dypiridamole.

Associations à prendre en compte

+ Bêta-bloquants (sauf esmolol)

Majoration de l’effet antihypertenseur.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les études de reproduction chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ni fœtotoxique (voir rubrique 5.3). Il n’existe pas actuellement de données en nombre suffisant, pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du dipyridamole lorsqu’il est administré chez la femme pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le dipyridamole pendant la grossesse, particulièrement pendant le premier trimestre, à moins que le bénéfice attendu soit supérieur au risque pour le fœtus.

Allaitement

Des études chez l’animal suggèrent que le dipyridamole passe en faible quantité dans le lait maternel.

L’allaitement est déconseillé en particulier dans le contexte de la scintigraphie.

Fertilité

Aucune étude clinique sur l’effet sur la reproduction n’a été menée avec PERSANTINE.

Des études non cliniques avec le dypiridamole n’ont pas montré d’effets nocifs directs ou indirects sur la fécondité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucun effet connu à ce jour.

Cependant, les patients doivent être informés qu’ils peuvent ressentir des effets indésirables tels que des sensations vertigineuses lors de l’administration de PERSANTINE. Par conséquent, une prudence particulière est recommandée lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Lors d’une épreuve au dipyridamole, les incidences des décès (0,95/10 000) ou d’infarctus du myocarde non létal (1,8/10 000) sont faibles et équivalentes à celles observées lors d’un test d’effort.

Les effets indésirables mineurs (40 à 50 % des patients explorés) résultent le plus souvent de l’effet vasodilatateur systémique du dipyridamole.

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par Système Organe Classe et par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (³ 1/10) ; fréquent (³ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100) ; rare (³ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système immunitaire :

· Rare : hypersensibilité,

· Très rare : réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde,

Affections du système nerveux :

· Très fréquent : céphalées, vertiges

· Fréquent : paresthésies

· Très rare : convulsions

Affections cardiaques :

· Très fréquent : douleur thoracique

· Fréquent : extrasystoles ventriculaires, tachycardie incluant les tachycardies sinusales, arythmie incluant les arythmies ventriculaires

· Peu fréquent : infarctus du myocarde, bradycardie

· Très rare : arrêt cardiaque, fibrillation ventriculaire

· Fréquence indéterminée : bloc auriculo-ventriculaire, arrêt sinusal, syncope

Affections vasculaires :

· Fréquent : hypotension artérielle, flushs, hypertension artérielle

· Rare : accident ischémique transitoire

· Très rare : accident vasculaire cérébral constitué

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

· Fréquent : dyspnée

· Peu fréquent : bronchospasme

· Fréquence indéterminée : laryngospasme

Affections gastro-intestinales :

· Fréquent : nausées, dyspepsie

· Peu fréquent : douleurs abdominales

· Fréquence indéterminée : diarrhée, vomissement

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

· Fréquence indéterminée : éruption cutanée, urticaire, angioedème

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

· Fréquence indéterminée : myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

· Fréquent : asthénie, douleur non spécifique

· Rare : décès d’origine cardiaque

· Fréquence indéterminée : œdème

Investigations

· Fréquent : modification du segment ST-T à l’électrocardiogramme

· Fréquence indéterminée : modification de l’électrocardiogramme

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté chez l’homme dans cette indication. En raison du type d’utilisation (administration intraveineuse unique dans des conditions contrôlées), un surdosage est peu probable.

Les signes et symptômes décrits au paragraphe « Effets indésirables » devraient survenir en cas de surdosage et pourraient même être plus sévères dans des cas isolés.

Traitement

Un traitement symptomatique est recommandé.

En cas de survenue de douleurs thoraciques sévères ou de bronchospasmes, on pourra administrer de l’aminophylline à une dose pouvant aller jusqu’à 250 mg en injection intraveineuse lente environ 100 mg/min.

En raison de la distribution tissulaire importante et du métabolisme essentiellement hépatique, l’élimination du dipyridamole ne semble pas pouvoir être accrue par les méthodes classiques d’épuration sanguine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : AUTRES MEDICAMENTS POUR DIAGNOSTIC, code ATC : V04CX

Le dipyridamole inhibe in vitro et in vivo le captage de l’adénosine dans les plaquettes, les cellules endothéliales et les hématies. Cette inhibition atteint au maximum 80%, elle est dose-dépendante à concentrations thérapeutiques (0,5 à 2 µg/ml).

L’adénosine ainsi en quantité accrue agit sur le récepteur plaquettaire A2, stimulant l’adénylcyclase et augmentant ainsi les concentrations d’AMPc plaquettaire. La réponse plaquettaire à différents stimuli tels que le facteur d’activation plaquettaire (PAF), le collagène et l’adénosine diphosphorique (ADP) est ainsi inhibée. La réduction de l’agrégation plaquettaire diminue ainsi la consommation de plaquettes à des niveaux normaux.

Le dipyridamole ne modifie cependant pas le temps de saignement in vivo.

Le dipyridamole a surtout des propriétés vasodilatatrices coronariennes, avec augmentation du débit coronarien global par inhibition du captage de l’adénosine et accroissement de l’apport d’oxygène.

La vasodilatation induite par ce produit, administré par voie intraveineuse aux doses utilisées en scintigraphie myocardique, entraîne une redistribution régionale du débit sanguin coronarien, vraisemblablement par un phénomène de « vol » coronarien. Il peut en résulter des anomalies de la distribution du thallium et des fonctions ventriculaires chez des patients atteints de coronaropathie. Les vaisseaux normaux se dilatent, le débit augmente, laissant une pression et un débit relativement réduits au niveau des zones de sténoses coronariennes significatives sur le plan hémodynamique.

Le dipyridamole inhibe la phosphodiestérase (PDE) dans différents tissus.

Tandis que l’inhibition du couple AMPc-PDE est faible, le produit inhibe à concentrations thérapeutiques le couple GMPc-PDE, augmentant de ce fait le GMPc produit par action du monoxyde d’azote.

Le dipyridamole stimule aussi la biosynthèse et le relargage de prostacycline par l’endothélium.

Le dipyridamole réduit le pouvoir thrombogène des structures sous-endothéliales en augmentant la concentration du médiateur protecteur acide 13-hydroxy octadécadiènique (13-HODE).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption :

Après administration en perfusion intraveineuse, la décroissance des concentrations plasmatiques décrit celle d’un modèle tricompartimental, avec une phase de distribution rapide de quelques minutes, suivie d’une phase correspondant à la distribution de 70 % des quantités de médicament administrées et enfin une phase terminale d’élimination plus lente en représentant 30 %.

Distribution :

Le dipyridamole est lié à plus de 97 % aux protéines plasmatiques, albumine et alpha-1-glycoprotéines. Le volume apparent de distribution du compartiment central est de l’ordre de 5 litres et celui à l’état d’équilibre est de l’ordre de 1,5 à 2 l/kg.

Des données non cliniques ont montré que le dipyridamole peut être excrété dans le lait maternel.

Biotransformation :

Le dipyridamole est métabolisé dans le foie essentiellement en dérivé monoglycuroconjugué et très minoritairement en dérivé diglucuroconjugué.

Élimination :

L’élimination est essentiellement biliaire et fécale, sous forme de métabolites conjugués. Un cycle entéro-hépatique peu important a été décrit. L’élimination rénale est négligeable. La clairance totale est de 240 ml/min. La demi-vie d’élimination plasmatique est voisine de 12 heures.

Populations à risque : l’élimination du dipyridamole n’est pas modifiée par l’insuffisance rénale. Elle peut être potentiellement modifiée chez l’insuffisant hépatique et dans la lithiase biliaire. Chez le sujet âgé, les concentrations plasmatiques sont augmentées de 30 à 50 % par rapport à celles observées chez des sujets jeunes.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études de toxicité à doses répétées chez différentes espèces animales (rat, chien, singe) ont montré une bonne tolérance du produit à doses élevées.

Chez le chien, particulièrement sensible aux effets hémodynamiques du dipyridamole, il existe à partir de 20 mg/kg une toxicité cardiovasculaire et rénale, décrite pour la classe des inhibiteurs de phosphodiestérase et les vasodilatateurs.

Les études de reproduction n’ont pas révélé d’effets embryo-fœtotoxiques du produit pendant la phase d’organogenèse et la période péri et post natale. La fertilité du rat n’est pas modifiée.

Les tests de génotoxicité in vivo et in vitro n’ont mis en évidence aucun effet mutagène ni clastogène.

Aucun effet cancérogène n’a été observé chez le rat et la souris.

Il a été évalué chez le lapin qu’environ 0,032% d’une dose de 25 mg de dypiridamole est excrété dans le lait.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide tartrique, acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH), polyéthylèneglycol 600, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10 ou 50 ampoules de verre de 2 mL.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Avant l’administration intraveineuse, la solution de Persantine doit être diluée avec du chlorure de sodium 0,45 % ou 0,9 %, ou avec du glucose 5 %, dans un ratio d’au moins 1:2, pour atteindre un volume total d’approximativement 20 à 50 ml.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

GLENWOOD GMBH

PHARMAZEUTISCHE ERZEUGNISSE

ARABELLASTR. 17

81925 MUNICH

ALLEMAGNE

info@glenwood.de

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 562 340 9 7: 10 ampoules (verre)

· 34009 555 271 5 2 : 50 ampoules (verre)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament réservé à l’usage hospitalier.