APOKINON 5 mg/ml, solution pour perfusion

CIS 68598209

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ANSM - Mis à jour le : 21/02/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

APOKINON 5 mg/ml, solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate d’apomorphine.................................................................................................. 5,0 mg

Pour 1 ml de solution pour perfusion.

Une ampoule de 10 ml contient 50 mg de chlorhydrate d’apomorphine.

Une cartouche de 20 ml contient 100 mg de chlorhydrate d’apomorphine.

Excipient à effet notoire : 1 ml de solution contient 0.5 mg de métabisulfite de sodium (E223)

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution pour perfusion.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des fluctuations motrices (phénomène on-off) chez les patients atteints de la maladie de Parkinson insuffisamment contrôlés par un traitement antiparkinsonien par voie orale.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Sélection de patients candidats au traitement par APOKINON

Posologie

Adultes

Perfusion continue

Chez les patients qui ont présenté une bonne réponse sous forme de période « on » au cours du stade d'instauration du traitement par l'apomorphine mais chez qui le contrôle global demeure insuffisant en recourant à des injections intermittentes ou qui nécessitent des injections nombreuses et fréquentes, on peut débuter immédiatement par un traitement par perfusion sous-cutanée continue au moyen d’une minipompe et/ou d’un pousse seringue ou passer à cette forme de traitement en procédant comme suit :

La dose seuil pour la perfusion continue doit être déterminée comme suit :

La perfusion continue débutera à raison de 1 mg d'apomorphine HCI (0,2 ml) par heure, après quoi on augmentera chaque jour la vitesse de perfusion en fonction de la réponse individuelle.

L'augmentation de la vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 0,5 mg par heure avec des intervalles d'au moins 4 heures.

La perfusion ne doit être administrée que durant les périodes d'éveil.

Une perfusion 24 heures sur 24 est déconseillée, sauf si le patient est confronté à de graves problèmes pendant la nuit.

Une tolérance au traitement ne semble pas apparaître dans la mesure où l'on respecte une période nocturne sans traitement d'au moins 4 heures.

Dans tous les cas, il est nécessaire de changer de site de perfusion toutes les 12 heures.

Les patients peuvent avoir besoin de compléter leur perfusion continue par des bolus intermittents si nécessaire selon les directives du médecin.

Une réduction de la posologie des autres agonistes dopaminergiques peut être envisagée pendant la perfusion continue.

Mise en place du traitement

On peut procéder à des ajustements de la posologie en fonction de la réponse du patient.

La dose optimale de chlorhydrate d'apomorphine varie selon les individus mais, une fois établie, elle demeure relativement constante pour chaque patient.

Précautions pour la poursuite du traitement

Les vitesses de perfusion sont généralement comprises entre 1 et 7 mg/h, avec un maximum de 100 mg par jour.

Dans les études il a été possible de réduire dans une certaine mesure la dose de lévodopa; cette diminution varie considérablement selon les patients et doit être réalisée avec précaution sous le contrôle d'un médecin expérimenté.

Une fois le traitement établi, chez certains patients on peut réduire progressivement le traitement par dompéridone voire le supprimer complètement, sans vomissements ou hypotension, pour un petit nombre uniquement.

Population pédiatrique

APOKINON 5 mg/ml, solution pour perfusion est contre-indiquée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).

Sujets âgés

Les sujets âgés constituent une population importante de patients atteints de la maladie de Parkinson et une proportion importante des sujets inclus dans les études cliniques d'apomorphine. La prise en charge des patients âgés traités par apomorphine ne diffère pas de celle des patients plus jeunes. Une attention particulière est toutefois recommandée chez ces patients lors de l'instauration du traitement en raison des risques d'hypotension orthostatique.

Insuffisance rénale

Un schéma posologique similaire à celui recommandé pour les adultes et les sujets âgés peut être utilisé chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Mode d’administration

APOKINON 5 mg/ml, solution pour perfusion est destinée à être utilisée sans dilution sous forme de perfusion sous-cutanée.

L’apomorphine ne doit pas être utilisée par voie intraveineuse.

Ampoule:

Les ampoules peuvent être administrées à l’aide d’une mini-pompe et/ou d’un pousse seringue.

Le choix de la mini-pompe et/ou du pousse-seringue à utiliser et les paramètres d'administration requis seront déterminés par le médecin en fonction des besoins spécifiques du patient.

Cartouche:

La cartouche est prête à l’emploi, et destinée à être utilisée avec une mini-pompe à perfusion de 20 ml.

Un résumé des instructions relatives à la mise en place de la perfusion se trouve en rubrique 6.6.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre indiqué en cas de :

· hypersensibilité à l'apomorphine ou aux excipients du produit,

· enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans

· insuffisance hépatique,

· dépression respiratoire,

· démence,

· confusion mentale,

· manifestations psychotiques,

· association aux neuroleptiques antiémétiques (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Un traitement intermittent à l’apomorphine, additionnel à la perfusion continue, n’est pas indiqué pour les patients ayant une réaction ‘on’ à la lévodopa accompagnée de dyskinésies ou dystonies sévères.

Une somnolence a été rapportée lors du traitement par apomorphine et des cas d'accès de sommeil d'apparition soudaine lors du traitement par agonistes dopaminergiques particulièrement chez les patients atteints de maladie de Parkinson. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets (voir section 4.7).

L'apomorphine doit être utilisée avec prudence en cas d'antécédents de troubles psychiques après administration d'antiparkinsoniens, d'affections cardiovasculaires récentes et sévères.

Des cas d’anémie hémolytique ont été signalés chez les patients traités par lévodopa et apomorphine. Des examens hématologiques devront être réalisés à intervalles réguliers, en cas d’association de lévodopa à l’apomorphine.

L’apomorphine, en particulier à doses élevées, pouvant augmenter le risque d’allongement de l’intervalle QT, la prudence s’impose lors du traitement de patients présentant un risque d’arythmie de type torsades de pointe.

En cas d’utilisation en association avec la dompéridone, les facteurs de risque doivent être évalués soigneusement chez chaque patient. Cela doit être fait avant le début du traitement et pendant le traitement. Les facteurs de risque importants comprennent les affections cardiaques sous-jacentes telles que l’insuffisance cardiaque congestive, l’insuffisance hépatique sévère ou les déséquilibres électrolytiques significatifs. De plus, un traitement ayant un effet possible sur l’équilibre électrolytique, le métabolisme par le CYP3A4 ou l’intervalle QT doit être évalué. La surveillance d’un effet sur l’intervalle QTc est recommandée. Un ECG doit être réalisé :

· avant le traitement par la dompéridone ;

· pendant la phase d’instauration du traitement ;

· lorsqu'il est cliniquement indiqué par la suite.

Le patient doit être informé qu’il doit signaler les symptômes cardiaques éventuels incluant palpitations, syncope ou lipothymie. Ils doivent également signaler les modifications cliniques susceptibles d’entraîner une hypokaliémie telles que gastro-entérite ou instauration d’un traitement diurétique.

Lors de chaque consultation, les facteurs de risque doivent être réévalués.

Les troubles digestifs et l'hypotension orthostatique seront prévenus par l'administration de dompéridone par voie orale. Il existe une légère augmentation du risque d'effets indésirables cardiaques graves liés à l'utilisation de la dompéridone. Ce risque a particulièrement été observé chez les patients âgés de plus de 60 ans, chez les patients traités par un dose quotidienne de plus de 30 mg, ou en cas de prise concomitante de médicaments qui allongent l'intervalle QT ou d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (voir rubriques 4.2 et 4.5).

En cas de perfusion sous-cutanée continue, une réduction de la posologie des autres médicaments dopaminergiques doit être prévue.

En raison de la possibilité de survenue de nodules sous-cutanés inflammatoires chez les patients en perfusion continue, le site de perfusion doit être changé toutes les 12 heures environ. Les sites d'injection possibles sont : abdominal antérieur, dorsal sous- ou sub-scapulaire, face antéro-latérale des cuisses, épaules. L'injection doit être faite en sous-cutanée profonde.

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent être contrôlés régulièrement en cas de développement des troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les personnes qui les soignent doivent prendre conscience que les symptômes du comportement dans les troubles du contrôle des impulsions comprenant le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses et achats compulsifs, la frénésie alimentaire, la boulimie peuvent apparaître chez des patients traités avec des agonistes de la dopamine et/ou d’autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa, y compris l’association lévodopa-bensérazide. Il convient de revoir le traitement en cas d’apparition de ces symptômes.

Chez certains patients traités par apomorphine, il a été observé des cas de syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD). Le syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) est un trouble de l’addiction résultant en une utilisation excessive du produit. Aussi, avant l’instauration du traitement, les patients et les aidants doivent être avertis du risque potentiel de survenue de ce type de syndrome.

Mise en garde :

Ce médicament contient du métabisulfite de sodium et peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d’hypersensibilité sévères et de bronchospasmes (voir rubrique 4.8).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ampoule ou cartouche, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

+ Neuroleptiques antiémétiques

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et le neuroleptique.

Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.

Associations déconseillées

Il est recommandé d'éviter l'association d'apomorphine avec d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QT.

+ Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine)

Antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques.

Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergique, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (l'arrêt brutal des dopaminergiques expose à un risque de «syndrome malin des neuroleptiques»).

+ Tétrabenazine

Antagonisme réciproque entre le dopaminergique et la tétrabenazine.

+ Alcool (boisson ou excipient)

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations à prendre en compte

+ Autres médicaments sédatifs

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Dapoxétine

Risque de majoration des effets indésirables, notamment à type de vertiges ou de syncopes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de l'apomorphine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation de ce médicament est déconseillée chez la femme enceinte, même si l'âge de la population concernée rend la survenue d'une grossesse improbable.

Allaitement

Ce médicament passant dans le lait maternel, l'allaitement est à éviter pendant l'utilisation de celui-ci.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

L’attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l’emploi de ce médicament.

4.8. Effets indésirables  

Très fréquent (³1/10)

Fréquent (³1/100, <1/10)

Peu fréquent (³1/1 000, <1/100)

Rare (³1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Les principaux effets indésirables sont liés à la stimulation des récepteurs dopaminergiques.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

· Rare : éosinophilie.

· Fréquence indéterminée: Des cas d’anémie hémolytique ont été signalés chez les patients traités à l’apomorphine.

Affections du système immunitaire :

· Rare : en raison de la présence de métabisulfite de sodium, risque de réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques et bronchospasmes (voir rubrique 4.4).

Affections psychiatriques :

· Très fréquent : hallucinations

· Fréquent : troubles psychiques (incluant état confusionnel) devant faire réduire la posologie, voire interrompre le traitement.

· Fréquence indéterminée :

o agressivité, agitation

o troubles du contrôle des impulsions : des jeux pathologiques, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou achats compulsifs, une consommation excessive de nourriture et une alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques, y compris APOKINON (voir rubrique 4.4)

Affections du système nerveux :

· Fréquent : une somnolence, ainsi que des accès de sommeil ont été rapportés lors du traitement par l'apomorphine.

· Fréquence indéterminée : syncope, maux de tête.

Affections vasculaires :

· Peu fréquent : hypotension orthostatique

· Fréquence indéterminée : pâleur

·

Affections gastro-intestinales :

· Fréquent : nausées, vomissements

· Fréquence indéterminée : constipations, hypersalivation

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

· réactions au point d'injection :

o Très fréquent : prurit, érythème, nodules

o Peu fréquent : nécroses cutanées.

· Fréquence indéterminée : asthénie, hyperhidrose

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

· Dépression respiratoire sévère : traitement par la naloxone.

· Bradycardie : traitement par l'atropine.

· Hypotension : traitement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIPARKINSONIEN DOPAMINERGIQUE, code ATC : N04BC07 (N : Système nerveux).

Apomorphine : agoniste dopaminergique stimulant les récepteurs D1 et D2.

Au niveau nigrostrié, en stimulant les récepteurs dopaminergiques post-synaptiques, l'apomorphine exerce une action antiparkinsonienne.

En stimulant les récepteurs dopaminergiques de l'aréa postrema, elle exerce un puissant effet émétique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Par voie parentérale, le délai d'action est rapide (2 à 10 minutes), la demi-vie d'élimination est de 34 minutes. La durée d'action est courte (45 à 90 minutes selon les sujets).

L'apomorphine est métabolisée par conjugaison avec l'acide glucuronique.

Elle est excrétée dans l'urine, principalement sous forme glucurono-conjuguée.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Métabisulfite de sodium (E223), acide chlorhydrique concentré (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

Ampoule : 3 ans.

Cartouche :

Avant ouverture : 2 ans

Une fois la cartouche percutée dans le manchon et ouverte, la stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 7 jours à l’abri de la lumière à 30°C.

Dans le cas où la solution est transférée hors de la cartouche, la stabilité physique et chimique a été démontrée pendant 24 heures à l’abri de la lumière à 30°C.

D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de l'ouverture et la manipulation ultérieure n’excluent le risque de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ampoule:

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Cartouche:

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C à l’abri de la lumière dans l’emballage d’origine.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

10 ml de solution en ampoule (verre incolore de type I) ; boîte de 10, 20 et 50 ampoules.

20 ml de solution en cartouche (verre incolore de type I) fermée par un bouchon en caoutchouc chlorobutyle, et une capsule de protection. Boîte de 5 cartouches.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pour usage unique seulement.

Ne pas utiliser des ampoules ou des cartouches présentant une coloration verte.

Ce produit est à manipuler avec précaution car bien qu'incolore, il est sensible à l'oxydation et provoque des tâches indélébiles des textiles et des revêtements (apparition non-immédiate).

Ampoule:

L’ampoule est destinée à être utilisée en perfusion sous-cutanée continue, au moyen d'une mini-pompe et/ou d'un pousse-seringue.

Cartouche:

La cartouche est destinée à être utilisée avec une mini-pompe à perfusion de 20 ml.

Afin de réaliser la perfusion avec la cartouche 20ml Apokinon, les dispositifs suivants sont également nécessaires (se référer aux schémas d’instruction ci-dessous):

o Une pompe à perfusion de 20 ml

o Un dispositif d’adaptation : manchon

Protocole à suivre pour réaliser la perfusion directement avec la cartouche prête à l’emploi :

Se reporter ensuite aux instructions du mode d’emploi de la mini-pompe.

La cartouche peut également être administrée à l’aide de pompes de 20, 30, ou 50 ml en remplissant les réservoirs à l’aide d’un set de transfert approprié.

Lors d’une conservation du médicament après ouverture (voir rubrique 6.3), les manipulations doivent strictement respecter les conditions d’hygiène et d’asepsie.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

LABORATOIRE AGUETTANT

1, RUE ALEXANDER FLEMING

69007 LYON

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 497 406.4 2 : 10 ml de solution en ampoule (verre), boîte de 10

· 34009 497 407.0 3 : 10 ml de solution en ampoule (verre), boîte de 20

· 34009 497 408.7 1 : 10 ml de solution en ampoule (verre), boîte de 50

· 34009 302 025 2 4 : 20 ml de solution en cartouche (verre), boite de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I