OCTREOTIDE HOSPIRA 100 microgrammes/1 ml, solution injectable

CIS 69161760

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 24/02/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OCTREOTIDE HOSPIRA 100 microgrammes/1 ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Octréotide............................................................................................................................. 100 μg

Sous forme d'acétate d'octréotide.

Pour 1 ml.

Excipient à effet notoire : sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Contrôle des symptômes et diminution des taux circulants d'hormone de croissance (GH) et d’IGF-1 chez les patients acromégales mal contrôlés après chirurgie ou radiothérapie. OCTREOTIDE HOSPIRA est également indiqué chez les patients acromégales dont l'état de santé ne permet pas une intervention ou qui la refusent, et pendant la période transitoire précédant la complète efficacité de la radiothérapie.

Soulagement des symptômes associés aux tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, par exemple les tumeurs carcinoïdes avec signe(s) clinique(s) d'un syndrome carcinoïde (voir rubrique 5.1).

OCTREOTIDE HOSPIRA n'est pas un médicament anticancéreux et n’est pas un traitement curatif pour ces patients.

Prévention des complications de la chirurgie pancréatique.

Traitement en urgence, et prévention de la récidive de l’hémorragie des varices gastro-œsophagiennes chez les patients cirrhotiques. OCTREOTIDE HOSPIRA doit être utilisé en association avec une thérapie spécifique telle que la sclérothérapie endoscopique.

Traitement des adénomes thyréotropes :

· lorsque la sécrétion n’est pas normalisée après chirurgie et/ou radiothérapie,

· chez les patients ne relevant pas d’un traitement chirurgical,

· chez les patients irradiés, en attente de l’efficacité de la radiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Acromégalie

Dose initiale de 0,05 à 0,1 mg toutes les 8 à 12 heures, en injection sous-cutanée (S.C.). L'ajustement posologique doit être fondé sur le dosage mensuel des taux de GH et IGF-1 (objectif : GH < 2,5 ng/ml ; IGF-1 normale), les symptômes cliniques et la tolérance. La posologie journalière optimale est de 0,3 mg chez la plupart des patients. La dose maximale de 1,5 mg par jour ne devrait pas être dépassée. Chez les patients traités par une dose stable d’OCTREOTIDE HOSPIRA, un dosage du taux de GH doit être réalisé tous les 6 mois.

Si aucune réduction satisfaisante du taux de GH et aucune amélioration des symptômes cliniques n'ont été obtenues dans les 3 mois qui suivent le début du traitement par OCTREOTIDE HOSPIRA, celui-ci devrait être interrompu.

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

Dose initiale de 0,05 mg, 1 à 2 fois par jour, en injection sous-cutanée (S.C.). En fonction de la réponse clinique, de l'effet sur les taux d'hormones produites par les tumeurs (dans le cas de tumeurs carcinoïdes, sur l'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxyindolacétique), et de la tolérance, la posologie peut être augmentée progressivement jusqu'à 0,1 à 0,2 mg, trois fois par jour. Dans des circonstances exceptionnelles, des doses plus élevées peuvent s'avérer nécessaires. Les doses d'entretien doivent être ajustées au cas par cas.

Pour le traitement des tumeurs carcinoïdes, en l'absence de bénéfice clinique après une semaine de traitement avec la dose maximale tolérée d’OCTREOTIDE HOSPIRA, le traitement ne devrait pas être poursuivi.

Complications après une chirurgie pancréatique

Dose de 0,1 mg, 3 fois par jour pendant 7 jours, en injection sous-cutanée, avec administration de la dose initiale le jour de l'intervention au minimum 1 heure avant la laparotomie.

Hémorragie des varices gastro-œsophagiennes

25 microgrammes/heure pendant 5 jours, en perfusion intraveineuse (I.V.) continue. OCTREOTIDE HOSPIRA peut être dilué dans une solution de NaCl à 0,9 %.

Chez les patients cirrhotiques présentant une hémorragie des varices gastro-œsophagiennes, OCTREOTIDE HOSPIRA a été bien toléré avec une administration par perfusion I.V. continue à des doses allant jusqu'à 50 microgrammes/heure pendant 5 jours.

Adénomes thyréotropes

Une posologie de 0,1 mg, 3 fois par jour par injection sous cutanée (S.C.), est efficace dans la plupart des cas. La dose peut être adaptée en fonction de la réponse de la TSH et des hormones thyroïdiennes. Au minimum 5 jours de traitement sont nécessaires pour juger de l'efficacité.

Population âgée

Il n’existe aucune preuve de diminution de la tolérance ou de nécessité d’ajuster la posologie chez les patients âgés traités avec OCTREOTIDE HOSPIRA.

Population pédiatrique

L'expérience de l'utilisation d’OCTREOTIDE HOSPIRA chez l'enfant est limitée.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une cirrhose hépatique, la demi-vie du médicament peut être augmentée, nécessitant une adaptation de la dose d’entretien.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale n’a pas modifié l’aire sous la courbe (ASC) de l’octréotide injecté en sous-cutanée. Il n’est donc pas nécessaire d'ajuster la dose d’OCTREOTIDE HOSPIRA.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Générales

Les adénomes hypophysaires somatotropes peuvent parfois augmenter de volume, entraînant des complications sévères (par exemple une altération du champ visuel). Il est donc important de surveiller attentivement tous les patients. En cas d’augmentation de volume de l’adénome, des alternatives thérapeutiques devraient être envisagées.

Les bénéfices thérapeutiques d’une diminution du taux de l’hormone de croissance (GH) et de la normalisation des taux d’IGF-1 chez les patientes acromégales sont susceptibles de restaurer la fertilité. Il est donc conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser un moyen de contraception adéquat durant un traitement par octréotide (voir rubrique 4.6).

Un suivi de la fonction thyroïdienne doit être réalisé chez les patients traités au long cours par octréotide.

Un suivi de la fonction hépatique doit être réalisé au cours du traitement par octréotide.

Effets cardiovasculaires

Des cas fréquents de bradycardie ont été rapportés. Une adaptation posologique de médicaments tels que bêta-bloquants, inhibiteurs calciques ou substances agissant sur l’équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Effets sur la vésicule biliaire

L'octréotide inhibe la sécrétion de cholécystokinine, ce qui entraîne une diminution de la contractilité vésiculaire et un risque accru de formation de boue et de calculs biliaires. L’incidence de la formation de calculs biliaires sous traitement au long cours par OCTREOTIDE HOSPIRA est estimée à environ 15 à 30 %.

La prévalence dans la population générale est environ de 5 à 20 %. Il est cependant recommandé d’effectuer une échographie de la vésicule biliaire avant l’initiation du traitement par OCTREOTIDE HOSPIRA puis tous les 6 à 12 mois pendant le traitement. La présence de calculs chez les patients traités par OCTREOTIDE HOSPIRA est généralement asymptomatique ; les calculs symptomatiques doivent être traités soit par dissolution par des acides biliaires, soit par chirurgie.

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

Au cours du traitement des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques, de rares cas d’échappement soudain au contrôle symptomatique par OCTREOTIDE HOSPIRA peuvent se produire, avec réapparition rapide de symptômes sévères. Si le traitement est arrêté, les symptômes peuvent s’aggraver ou réapparaître.

Métabolisme du glucose

OCTREOTIDE HOSPIRA peut altérer la glycorégulation en raison de son action inhibitrice sur les sécrétions de GH, glucagon et insuline. La tolérance au glucose post-prandial peut être perturbée, et dans certains cas, une hyperglycémie persistante peut résulter d’une administration chronique. Des cas d'hypoglycémie ont également été rapportés (voir rubrique 4.5).

Chez les patients ayant un insulinome, l’octréotide peut augmenter l’intensité et la durée de l’hypoglycémie. Ceci s’explique par le fait que l’octréotide inhibe de manière relativement plus importante la sécrétion de GH et du glucagon que celle de l’insuline, et que la durée de son action inhibitrice est plus courte sur l’insuline. Ces patients doivent être étroitement surveillés en début de traitement avec OCTREOTIDE HOSPIRA ainsi qu’à chaque modification de posologie. L’administration plus fréquente de doses plus faibles peut réduire les fortes variations de glycémie observées (voir rubrique 4.5).

L'administration d’OCTREOTIDE HOSPIRA peut réduire les besoins en insuline chez le diabétique de type 1. Chez les patients non diabétiques et les patients présentant un diabète de type 2 avec des réserves d’insuline partiellement intactes, l’administration d’OCTREOTIDE HOSPIRA pourrait augmenter la glycémie post-prandiale. Ainsi, il est recommandé de suivre régulièrement la glycémie et le traitement antidiabétique (voir rubrique 4.5).

Varices œsophagiennes

Puisqu’après des épisodes hémorragiques de varices œsophagiennes, il existe un risque plus élevé d’apparition de diabète insulino-dépendant ou de modification des besoins en insuline chez les patients qui présentaient un diabète préexistant, une surveillance adaptée de l’équilibre glycémique est indispensable.

Réactions locales au site d’injection

Dans une étude de toxicité de 52 semaines conduite chez le rat, principalement réalisée chez des mâles, des sarcomes ont été observés au niveau du site d'injection S.C., et ceci uniquement pour la dose la plus élevée (environ 8 fois la dose maximale administrée à l’homme basée sur la surface corporelle). Chez le chien, aucune lésion hyperplasique ou néoplasique n’a été observée au site d'injection S.C. lors d’une étude de toxicité d’une durée de 52 semaines. Chez les patients traités par OCTREOTIDE HOSPIRA dont certains depuis 15 ans, il n’a jamais été rapporté de formation tumorale au site d’injection. Toutes les informations disponibles à ce jour indiquent que les résultats observés chez le rat sont spécifiques à cette espèce et n'ont pas de pertinence pour l'utilisation du médicament chez l’homme (voir rubrique 5.3).

Nutrition

Chez certains patients, l’octréotide peut diminuer l’absorption des lipides alimentaires.

Chez certains patients traités avec l’octréotide, une diminution du taux de vitamine B12 et un test de Schilling anormal ont été observés. Il est recommandé de contrôler le taux de vitamine B12 pendant le traitement par octréotide chez les patients ayant des antécédents de carence en vitamine B12.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Une adaptation posologique de médicaments tels que bêta-bloquants, inhibiteurs calciques ou substances agissant sur l’équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire lorsqu’ils sont administrés en même temps qu’OCTREOTIDE HOSPIRA (voir rubrique 4.4).

Des adaptations posologiques de l’insuline et des antidiabétiques peuvent être nécessaires en cas d'administration concomitante d’OCTREOTIDE HOSPIRA (voir rubrique 4.4).

Il a été montré qu’OCTREOTIDE HOSPIRA retarde l’absorption intestinale de la cimétidine.

L’administration concomitante d’octréotide et de bromocriptine augmente la biodisponibilité de cette dernière.

Des données limitées de la littérature, indiquent que les analogues de la somatostatine pourraient diminuer la clairance métabolique des substances métabolisées par le cytochrome P450, ce qui pourrait être lié à l’inhibition de l’hormone de croissance. Comme on ne peut exclure que l’octréotide puisse avoir cet effet, les médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et possédant un faible index thérapeutique (exemple : quinidine, terfénadine) doivent être utilisés avec prudence.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Ciclosporine

Avec la ciclosporine administrée par voie orale : baisse des concentrations sanguines de ciclosporine (diminution de son absorption intestinale).

Augmentation des doses de ciclosporine sous contrôle des concentrations plasmatiques et réduction de la posologie après l'arrêt du traitement par l'analogue de la somatostatine (voir rubrique 4.4).

+ Insuline

Risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie : diminution ou augmentation des besoins en insuline, par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.

Prévenir le patient du risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie, renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie de l'insuline pendant le traitement par l'analogue de la somatostatine (voir rubrique 4.4).

+ Pioglitazone

Risque d’hypoglycémie ou d’hyperglycémie : diminution ou augmentation des besoins en glitazone, par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.

Renforcer l’autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie de la glitazone pendant le traitement par l'analogue de la somatostatine (voir rubrique 4.4).

+ Répaglinide

Risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie : diminution ou augmentation des besoins en répaglidine, par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.

Renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie de la répaglidine pendant le traitement par l'analogue de la somatostatine (voir rubrique 4.4).

+ Sulfamides hypoglycémiants

Risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie : diminution ou augmentation des besoins en sulfamide hypoglycémiant, par diminution ou augmentation de la sécrétion de glucagon endogène.

Renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter si besoin la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par l'analogue de la somatostatine (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données sur l’exposition de la femme enceinte à l’octréotide sont limitées (moins de 300 grossesses), et dans environ un tiers de ces cas les données sur l’issue des grossesses ne sont pas connues. La majorité des rapports a été reçue après la commercialisation de l’octréotide et plus de la moitié des expositions à l’octréotide pendant la grossesse a été rapportée chez des patientes acromégales. La plupart des patientes avaient été exposées à l’octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse, à une dose comprise entre 100 et 1200 microgrammes/jour d’OCTREOTIDE HOSPIRA. Des anomalies congénitales ont été rapportées dans environ 4 % des cas de grossesse dont l’issue est connue sans qu’aucun lien de causalité n’ait été établi avec la prise d’octréotide.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par précaution, il est préférable de ne pas utiliser OCTREOTIDE HOSPIRA au cours de la grossesse (voir rubrique 4.4).

Allaitement

On ne sait pas si l'octréotide est excrété dans le lait maternel. Des études chez l’animal ont montré que l’octréotide est excrété dans le lait maternel. Au cours du traitement par OCTREOTIDE HOSPIRA, les patientes ne doivent pas allaiter.

Fertilité

On ne sait pas si l'octréotide a un effet sur la fertilité humaine. Une descente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâles des femelles traitées durant la grossesse et l’allaitement. Cependant, l'octréotide n’a pas altéré la fertilité des rats mâle et femelle traités à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel/jour (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

OCTREOTIDE HOSPIRA n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront être incités à la prudence s’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines s’ils ressentent des sensations vertigineuses, de l'asthénie/de la fatigue ou des céphalées au cours d’un traitement par OCTREOTIDE HOSPIRA.

4.8. Effets indésirables  

Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’octréotide sont des troubles gastro-intestinaux, des troubles du système nerveux, des troubles hépato-biliaires, et des troubles nutritionnels et du métabolisme.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques avec l'octréotide étaient : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, flatulences, céphalées, cholélithiase, hyperglycémie et constipation. D'autres effets indésirables ont été fréquemment rapportés comme des sensations vertigineuses, des douleurs localisées, des boues biliaires, des dysfonctionnements thyroïdiens (par exemple : diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), des selles molles, une intolérance au glucose, des vomissements, une asthénie et une hypoglycémie.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1 ci-dessous ont été rapportés lors des études cliniques avec l’octréotide :

Les effets indésirables (tableau 1) sont classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), incluant les cas isolés. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques

Post-commercialisation

Les effets indésirables listés dans le tableau 2 ont été rapportés spontanément et il n’est pas toujours possible d’évaluer leur fréquence ou la relation de cause à effet avec l’exposition au médicament.

Tableau 2 Effets indésirables issus de la notification spontanée

Description de certains effets indésirables

Affections gastro-intestinales

Dans de rares cas, les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent évoquer une occlusion intestinale aiguë avec distension abdominale progressive, douleur épigastrique sévère, sensibilité et défense abdominales.

En général, la fréquence des événements gastro-intestinaux décroît progressivement au cours du traitement.

Les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent être atténués en évitant de réaliser l'injection sous-cutanée au moment des repas, c’est-à-dire en injectant le produit entre deux repas ou avant le coucher.

Réactions au site d'injection

La douleur, les sensations de piqûre, de picotements ou de brûlure au site d’injection sous-cutanée, avec rougeur et gonflement, durent rarement plus de 15 minutes. La gêne locale peut être diminuée en laissant la solution atteindre la température ambiante avant l'injection ou en administrant un plus petit volume à une concentration plus élevée.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Bien que l’excrétion de graisses dans les selles puisse être augmentée, il n’y a pas de preuve à ce jour que le traitement au long cours par l’octréotide puisse conduire à une carence nutritionnelle par malabsorption.

Enzymes pancréatiques

Dans de très rares cas, des pancréatites aiguës ont été rapportées en général, dans les premières heures ou les premiers jours du traitement par OCTREOTIDE HOSPIRA, et se sont résolues à l’arrêt du traitement. Par ailleurs, des cas de pancréatites dues à une lithiase biliaire ont été rapportés chez des patients traités au long cours par OCTREOTIDE HOSPIRA.

Affections cardiaques

Chez des patients atteints d’acromégalie et de syndromes carcinoïdes, des modifications de l’ECG, telles que : allongement de l’intervalle QT, déviation axiale, repolarisation précoce, microvoltage, transition R/S, onde R précoce et modifications non spécifiques du segment ST-T ont été observées. La relation entre ces événements et le traitement par acétate d’octréotide n’a cependant pas été établie car de nombreux patients présentaient des pathologies cardiaques associées (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Un nombre limité de cas de surdosages accidentels d’OCTREOTIDE HOSPIRA chez l’adulte et l’enfant a été rapporté. Pour les adultes, la dose allait de 2 400 à 6 000 microgrammes/jour administrés en perfusion continue (100 – 250 microgrammes/heure) ou sous-cutanée (1 500 microgrammes/3 fois par jour).

Les effets indésirables rapportés ont été les suivants : arythmie, hypotension, arrêt cardiaque, hypoxie cérébrale, pancréatite, stéatose hépatique, diarrhée, faiblesse, léthargie, perte de poids, hépatomégalie et acidose lactique.

Chez l’enfant, la dose allait de 50 à 3 000 microgrammes/jour administrés en perfusion continue (2,1 – 500 microgrammes/heure) ou en sous cutanée (50 – 100 microgrammes). Le seul effet indésirable rapporté a été une hyperglycémie modérée.

Aucun effet indésirable inattendu n’a été notifié chez les patients atteints de cancer recevant OCTREOTIDE HOSPIRA à des doses de 3 000 – 30 000 microgrammes/jour en plusieurs injections par voie sous-cutanée.

La prise en charge du surdosage est symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Somatostatine et analogues, code ATC : H01CB02.

L’octréotide est un octapeptidique de synthèse, dérivant de la somatostatine naturelle, possédant les mêmes effets pharmacologiques et dont la durée d'action est nettement prolongée. Il inhibe l'augmentation pathologique de la sécrétion de l'hormone de croissance (GH) ainsi que de peptides et de la sérotonine produits par le système endocrinien gastro-entéro-pancréatique (GEP).

Chez l'animal, l’octréotide est, par rapport à la somatostatine, un inhibiteur plus puissant de la sécrétion de GH, de glucagon et d'insuline, avec une plus grande sélectivité pour l’inhibition de la GH et du glucagon.

Chez le sujet sain, il a été constaté qu’OCTREOTIDE HOSPIRA inhibait :

· la libération de la GH stimulée par l'arginine, par l'exercice ou par l'hypoglycémie induite par l'insuline,

· la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système endocrinien GEP, de même que la libération d'insuline et de glucagon provoquée par l'arginine,

· la libération d'hormone thyréotrope (TSH) induite par la TRH.

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la sécrétion de GH préférentiellement à celle de l'insuline et son administration n'est pas suivie d'un rebond de sécrétion hormonale (c’est-à-dire de GH chez les acromégales).

Chez les patients acromégales, OCTREOTIDE HOSPIRA diminue les taux plasmatiques de GH et d’IGF-1.

Une réduction de GH de 50 % ou plus se produit chez près de 90 % des patients, et une diminution des taux plasmatiques de GH à des doses inférieures à 5 ng/ml peut être obtenue dans environ la moitié des cas. Chez la plupart des patients, OCTREOTIDE HOSPIRA réduit significativement les symptômes cliniques de la maladie tels que : céphalées, gonflement de la peau et des tissus mous, hyperhidrose, arthralgie et paresthésie. Chez les patients présentant un adénome hypophysaire volumineux, OCTREOTIDE HOSPIRA peut entraîner une diminution de la masse tumorale.

Chez les patients porteurs de tumeurs fonctionnelles du système endocrinien gastro-entéro-pancréatique, OCTREOTIDE HOSPIRA, en raison de ses divers effets endocriniens, modifie de nombreux paramètres cliniques. Une amélioration clinique et un bénéfice sur les symptômes sont observés chez des patients qui présentent des symptômes dus à leurs tumeurs persistant malgré des traitements antérieurs, notamment chirurgie, embolisation de l'artère hépatique et diverses chimiothérapies telles que la streptozocine et le 5-fluoro-uracile.

Les effets d’OCTREOTIDE HOSPIRA dans les différents types de tumeurs sont les suivants :

Tumeurs carcinoïdes

L’administration d’OCTREOTIDE HOSPIRA peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment des « flush » et de la diarrhée. Dans de nombreux cas, cela s’accompagne d’une diminution des taux plasmatiques de sérotonine et de l’excrétion urinaire d’acide 5-hydroxy-indole acétique.

VIPomes

La caractéristique biologique de ces tumeurs est une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l’administration d’OCTREOTIDE HOSPIRA permet un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère qui caractérise cette affection, ce qui contribue à améliorer de façon importante la qualité de vie des patients. Cela s’accompagne d’une amélioration des troubles électrolytiques associés (notamment de l’hypokaliémie), ce qui permet de suspendre les apports hydro-électrolytiques par voies entérale et parentérale. Chez certains patients, l'examen par tomodensitométrie suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, ou même une réduction de la masse tumorale, notamment de métastases hépatiques, a pu être observée. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut même se normaliser.

Glucagonomes

L'administration d’OCTREOTIDE HOSPIRA entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de l'érythème migratoire nécrolytique qui caractérise ces tumeurs. OCTREOTIDE HOSPIRA a souvent un effet sur le diabète léger, mais cet effet n'est pas prononcé et n'est généralement pas suffisant pour entraîner une diminution des besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux. OCTREOTIDE HOSPIRA permet une amélioration des diarrhées, ainsi qu'une prise de poids. Bien que l'administration d’OCTREOTIDE HOSPIRA provoque souvent une baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon, elle ne se maintient généralement pas au cours d'une administration prolongée, bien que l'amélioration des symptômes se maintienne.

Gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison

Le traitement par inhibiteurs de la pompe à protons et antagonistes des récepteurs H2 permet généralement de contrôler l'hypersécrétion d'acide gastrique. Cependant, il est possible que la diarrhée, qui est aussi un symptôme majeur, ne soit pas soulagée de manière adéquate par les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2. OCTREOTIDE HOSPIRA peut aider à réduire davantage l'hypersécrétion d'acide gastrique et à soulager les symptômes, y compris la diarrhée, dans la mesure où elle permet de réduire les hypergastrinémies de certains patients.

Insulinomes

L'administration d’OCTREOTIDE HOSPIRA entraîne une chute de l'insuline immunoréactive circulante, mais cette baisse peut être de brève durée (2 h environ). Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, OCTREOTIDE HOSPIRA peut contribuer à rétablir et à maintenir une glycémie normale avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes inopérables ou malignes, le contrôle de la glycémie peut être amélioré même en l’absence d’une réduction concomitante et durable des taux circulants d'insuline.

Complications après une chirurgie pancréatique

Chez les patients subissant une chirurgie pancréatique, l'administration péri- et post opératoire d’OCTREOTIDE HOSPIRA réduit l'incidence des complications postopératoires typiques (par exemple : fistule pancréatique, abcès et septicémie consécutive, pancréatite aiguë postopératoire).

Hémorragie des varices gastro-œsophagiennes

Chez les patients présentant des hémorragies des varices gastro-œsophagiennes dues à une cirrhose, OCTREOTIDE HOSPIRA administré conjointement à un traitement spécifique (par exemple : sclérothérapie) est associé à un meilleur contrôle des saignements et de leurs récidives précoces, à des besoins réduits en transfusion et à une amélioration de la survie à 5 jours. Bien que le mode d’action précis d’OCTREOTIDE HOSPIRA ne soit pas complètement élucidé, il est supposé qu’OCTREOTIDE HOSPIRA réduit le débit sanguin splanchnique par inhibition des hormones vaso-actives (par exemple : VIP, glucagon).

Adénomes hypophysaires thyréotropes

Les effets du traitement par OCTREOTIDE HOSPIRA ont été prospectivement observés chez 21 patients et mis en commun avec des séries de 37 cas publiés. Parmi 42 patients dont les données biochimiques sont évaluables, il y avait 81 % des patients (n = 34) avec des résultats satisfaisants (réduction d'au moins 50 % de la TSH et réduction substantielle des hormones thyroïdiennes), tandis que 67 % (n = 28) avait des taux de TSH et d’hormones thyroïdiennes qui s’étaient normalisés. Chez ces patients, la réponse a été maintenue pendant toute la durée du traitement (jusqu'à 61 mois, moyenne 15,7 mois).

En ce qui concerne les symptômes cliniques, une nette amélioration a été observée chez 19 patients sur 32 souffrant d'hyperthyroïdie clinique. Une réduction du volume de la tumeur supérieure à 20 % a été observée dans 11 cas (41 %) avec une diminution supérieure à 50 % dans 4 cas (15 %). La réduction la plus précoce a été rapportée après 14 jours de traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après injection sous-cutanée, l'octréotide est rapidement et complètement absorbé. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints dans les 30 minutes.

Distribution

Le volume de distribution est d'environ 0,27 L/kg et la clairance corporelle totale est de 160 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 65 %. La quantité d’OCTREOTIDE HOSPIRA liée aux hématies est négligeable.

Élimination

La demi-vie d'élimination après administration sous-cutanée est de 100 minutes. Après administration intraveineuse, l'élimination est biphasique avec des demi-vies de 10 et 90 minutes. La majeure partie du peptide administré est éliminée dans les selles ; approximativement 32 % du produit sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.

Populations particulières

L'insuffisance rénale n’a pas modifié l’aire sous la courbe (ASC) à l'octréotide administré par voie sous-cutanée.

L'élimination peut être diminuée chez les patients atteints de cirrhose hépatique, mais pas chez les patients atteints de stéatose hépatique.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études de toxicité aiguë et répétée, de génotoxicité, de cancérogénèse et de toxicité sur la reproduction chez l'animal n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études sur la reproduction menées chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène, embryo/fœtotoxique ou délétère sur la reproduction après administration de l'octréotide aux parents à des doses allant jusqu'à 1 mg/kg/jour. Un léger ralentissement de la croissance physiologique a été noté dans la descendance du rat, mais ce ralentissement était transitoire et imputable à l'inhibition de la GH due à une activité pharmacodynamique excessive (voir rubrique 4.6).

Aucune étude spécifique n'a été menée chez le rat jeune. Lors des études de développement pré- et post-natal, un retard de croissance et de maturation a été observé chez les sujets de la génération F1 après administration d'octréotide à la mère pendant toute la durée de la grossesse et la période de lactation.

Une descente tardive des testicules a été observée pour les descendants mâles de la génération F1, mais aucun effet délétère n’a été observé sur la fertilité des mâles de la génération F1 touchés. Ainsi, les effets mentionnés ci-dessus ont été temporaires et considérés comme consécutifs à l'inhibition de la GH.

Cancérogénicité / toxicité chronique

Chez les rats recevant de l'acétate d'octréotide, à des doses quotidiennes allant jusqu'à 1,25 mg/kg de poids corporel, des fibrosarcomes ont été observés au site d'injection sous-cutané après 52, 104 et 113/116 semaines, principalement chez les mâles. Des tumeurs locales sont également apparues chez les rats témoins, mais le développement de ces tumeurs a été attribué à une fibroplasie anormale produits par des effets irritants soutenus aux sites d'injection, majorées par le véhicule acide lactique/mannitol. Cette réaction tissulaire non spécifique semble être particulière aux rats. Aucune lésion néoplasique n'a été observée chez les souris recevant des injections sous-cutanées quotidiennes d'octréotide à des doses allant jusqu’à 2 mg/kg pendant 98 semaines ou chez les chiens traités quotidiennement par des doses sous-cutanées de ce médicament pendant 52 semaines.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Acide acétique glacial, acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture : 3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant ouverture : à conserver à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et à l'abri de la lumière.

Après dilution dans le chlorure de sodium 0,9 %, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 7 jours à 25 °C ou entre 2 °C et 8 °C.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à température de 25 °C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

1 ml en flacon (verre type I). Boîte de 5, 6, 10 ou 30.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PFIZER HOLDING FRANCE

23-25 AVENUE DU DOCTEUR LANNELONGUE

75014 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 394 481-3 ou 34009 394 481 3 8 : 1 ml en flacon (verre type I). Boîte de 5.

· 394 483-6 ou 34009 394 483 6 7 : 1 ml en flacon (verre type I). Boîte de 6.

· 394 484-2 ou 34009 394 484 2 8 : 1 ml en flacon (verre type I). Boîte de 10.

· 394 485-9 ou 34009 394 485 9 6 : 1 ml en flacon (verre type I). Boîte de 30.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière 1 an.