DONASERT 52 mg (20 microgrammes/24 heures), dispositif intra-utérin

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ANSM - Mis à jour le : 04/02/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DONASERT 52 mg (20 microgrammes/24 heures), dispositif intra-utérin

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Lévonorgestrel ................................................................................................................. 52,00 mg

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Dispositif intra-utérin (DIU).

Le dispositif est composé d’un inserteur et d’un DIU au lévonorgestrel, chargé à l’extrémité de l’inserteur. Un tube inserteur, un poussoir, une collerette, un corps et une glissière constituent les composants de l’inserteur. Le dispositif est composé d’un noyau élastomère/hormone blanc ou presque blanc, placé sur un corps en T et recouvert d’un tube en sulfate de baryum qui le rend radio opaque, qui régule la libération du lévonorgestrel. Le corps en T comporte un anneau à l’extrémité de la tige verticale et deux bras horizontaux à l’autre extrémité. Des fils de retrait sont fixés à l’anneau.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Contraceptif intra-utérin

· Ménorragies fonctionnelles (après recherche et élimination de causes organiques décelables).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

DONASERT doit être inséré dans la cavité utérine où il reste efficace pendant 6 ans.

Mode d’administration

Il est recommandé que l’insertion de DONASERT soit réalisée exclusivement par un professionnel de santé familiarisé avec la technique d’insertion de DONASERT et/ou ayant été suffisamment formé à la technique d’insertion de DONASERT.

· L’insertion du DIU est plus facile pendant les règles. DONASERT doit être mis en place au cours des 7 jours qui suivent le début des règles. Il peut être remplacé par un nouveau dispositif à n'importe quelle période du cycle.

· La mise en place peut s'effectuer également aussitôt après un avortement du premier trimestre.

· Au cours du post-partum, le dispositif ne peut être mis en place qu'après involution complète de l'utérus et au plus tôt 6 semaines après l'accouchement. Si l'involution est significativement retardée, il convient d'attendre jusqu'à 12 semaines après l'accouchement.

· En cas d’insertion difficile et/ou de douleurs ou de saignements particuliers pendant ou après l’insertion, il faut envisager la possibilité d’une perforation et prendre les mesures appropriées telles qu’un examen clinique et une échographie. Un examen clinique seul (avec vérification des fils de retrait) peut ne pas être suffisant pour exclure une perforation partielle.

· L'étui de DONASERT contient une carte destinée à la patiente. Le professionnel de santé qui a inséré DONASERT pourra y inscrire son nom et son numéro de téléphone, le nom de la patiente, la date d'insertion de DONASERT ainsi que la date limite de retrait

Retrait pour renouvellement du dispositif ou arrêt de la contraception par DONASERT

· Le retrait du dispositif se fera après 6 ans d'utilisation au maximum.

· Le retrait du dispositif s'effectue en tirant doucement sur les fils à l'aide d'une pince. Si les fils ne sont pas visibles mais que la présence du système dans la cavité utérine est confirmée par l’échographie, celui-ci peut être retiré à l’aide d’une pince spécifique ; une dilatation du canal cervical ou une intervention chirurgicale peut alors parfois être nécessaire.

· Si un cycle menstruel persiste, le DIU doit être retiré dans les 7 jours suivant le début des règles.

· Si la femme a un cycle irrégulier, ou une absence de règles (aménorrhée), le DIU peut être retiré à n’importe quel moment du cycle. Cependant, il existe un risque de grossesse si la femme a eu un rapport sexuel dans la semaine qui précède le retrait.

· Si la femme n’a pas de désir de grossesse, afin de garantir une contraception efficace, en particulier s’il y a eu un rapport non protégé dans la semaine précédant le retrait :

o Un nouveau DIU doit être inséré lors de la même consultation, si la femme désire conserver cette méthode contraceptive,

o Si la femme souhaite changer de méthode contraceptive, il faudra utiliser une contraception mécanique pendant au moins 7 jours avant la date prévue de retrait et la poursuivre jusqu’à ce que la nouvelle contraception soit efficace.

· Si la femme a un désir de grossesse, la conception d’un enfant est possible dès le retrait de DONASERT, celui-ci n’altérant pas la fertilité.

· Après le retrait de DONASERT, il convient de s'assurer que le DIU est intact. Lors de retraits difficiles, des cas isolés ont été rapportés où le cylindre contenant l'hormone avait glissé sur les bras latéraux les cachant ainsi à la vue du professionnel de santé. Cette situation ne nécessite pas d'autre intervention dès que l'intégrité du DIU retiré a été vérifiée. Les extrémités arrondies des bras latéraux empêchent généralement le cylindre de se détacher complètement des bras.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de DONASERT n’ont pas été établies chez les enfants et adolescentes de moins de 16 ans. DONASERT n’a pas d’indication avant l’apparition des premières règles (ménarches).

Personnes âgées

DONASERT n’a pas d’indication chez la femme de plus de 65 ans.

Insuffisance hépatique

DONASERT est contre-indiqué chez la femme atteinte d’affection hépatique aiguë ou de tumeur hépatique (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

DONASERT n’a pas été étudié chez la femme atteinte d’une insuffisance rénale.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

· Grossesse suspectée ou avérée ;

· Maladie inflammatoire pelvienne, en cours ou récurrente ;

· Infection génitale basse (cervicite, vaginite…) ;

· Endométrite du post-partum ;

· Dysplasie cervicale ;

· Antécédent d'avortement septique au cours des 3 derniers mois ;

· Etat médical associé à une sensibilité accrue aux infections ;

· Hémorragie génitale anormale sans diagnostic ;

· Anomalies congénitales ou acquises de l'utérus y compris les fibromes s'ils déforment la cavité utérine ;

· Affection maligne du col ou du corps utérin ;

· Tumeurs sensibles aux progestatifs, par exemple cancer du sein ;

· Affections hépatiques aiguës ou tumeur hépatique.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde :

DONASERT est conditionné stérilement et le sachet stérile ne doit pas avoir été ouvert ou endommagé avant l'insertion. Il est recommandé que l’insertion de DONASERT soit réalisée exclusivement par un professionnel de santé familiarisé avec la technique d'insertion de DONASERT et/ou ayant été suffisamment formé à la technique d’insertion de DONASERT. L'insertion doit être réalisée dans des conditions d'asepsie. Se reporter à la notice de pose présente dans l'emballage et respecter strictement les recommandations d'insertion.

L'indication de DONASERT devra être discutée, éventuellement après consultation spécialisée dans les circonstances suivantes : migraine, hypertension artérielle, antécédent de pathologie artérielle sévère (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).

Le retrait du DIU (dispositif intra-utérin) devra être envisagé :

· En cas de survenue ou aggravation de migraine, migraine ophtalmique avec perte de vision asymétrique, ou autre symptôme évoquant une ischémie cérébrale transitoire.

· En cas de survenue ou de récidive :

o De céphalée exceptionnellement sévère,

o D'ictère,

o D’augmentation importante de la pression artérielle,

o De suspicion ou de diagnostic d'une tumeur sensible aux progestatifs, y compris cancer du sein,

o De pathologie artérielle sévère telle qu'un accident vasculaire cérébral ou un infarctus du myocarde,

o D’une infection génitale haute,

o D'évènement thromboembolique veineux aigu.

Des données épidémiologiques récentes ont montré qu'il pouvait exister une augmentation peu importante, statistiquement non significative du risque thromboembolique veineux chez des utilisatrices de progestatifs à faible dose.

DONASERT n'est pas recommandé chez les femmes présentant une cardiopathie congénitale ou une valvulopathie cardiaque et de ce fait exposées à un risque d’endocardite infectieuse.

Des saignements irréguliers peuvent masquer certains symptômes et signes de polypes ou de cancer endométrial ; se reporter à la section Examen médical / consultation, en rubrique 4.4.

Le lévonorgestrel à faible dose peut affecter la tolérance au glucose et la glycémie doit être surveillée chez les utilisatrices de DONASERT atteintes de diabète.

DONASERT n'est pas une méthode contraceptive de première intention des jeunes femmes nullipares.

Dans l'indication ménorragies :

· Un bilan initial sera pratiqué afin de diagnostiquer une éventuelle anémie ferriprive associée. Un apport en fer peut s'avérer nécessaire afin de compenser cette anémie.

· Avant la mise en place de DONASERT, un examen gynécologique et une exploration diagnostique des ménorragies doivent être envisagés afin d'éliminer toute cause organique non décelée auparavant qui pourrait être masquée par les saignements irréguliers survenant durant les premiers mois.

· La patiente sera informée des alternatives médicales et chirurgicales du traitement des ménorragies : autres traitements médicaux, résection endométriale ou hystérectomie.

Examen médical / consultation :

Avant l'insertion, la patiente doit être informée de l'efficacité, des risques (y compris les signes et symptômes de ces risques tels que décrits dans la notice) et des effets indésirables de DONASERT. Un examen gynécologique complet comportant au minimum un examen pelvien et un examen des seins doit être réalisé. Un frottis cervical peut être réalisé, si besoin, selon l’évaluation du professionnel de santé. Toute éventualité de grossesse doit être éliminé (notamment par un test de grossesse), ainsi que toute éventualité d'IST (infection sexuellement transmissible). Les infections génitales devront être correctement traitées.

La position de l'utérus et la taille de la cavité utérine devront être déterminées. Le positionnement fundique de DONASERT est particulièrement important afin d'assurer une exposition uniforme de l'endomètre au progestatif, d'éviter l'expulsion du DIU et d'assurer son efficacité maximale. De ce fait les instructions d’insertion devront être suivies soigneusement.

L'insertion et le retrait peuvent provoquer des douleurs et des saignements ; l’insertion peut également entraîner une syncope (réaction vasovagale) ou une crise convulsive chez les patientes épileptiques.

Un suivi régulier de la patiente sera instauré : examen clinique pour inspection des fils et, si nécessaire, échographie pelvienne, 4 à 6 semaines après l'insertion, puis une fois par an, voire plus souvent si nécessaire.

DONASERT ne doit pas être utilisé en tant que contraception post‑coïtale.

Si des saignements irréguliers surviennent lors d’un traitement prolongé, des mesures diagnostiques appropriées doivent être prises.

DONASERT ayant un effet sur le volume des règles, une augmentation du flux menstruel peut être le signe d’une expulsion.

Oligo/aménorrhée :

DONASERT entraîne habituellement une réduction importante de perte de sang menstruel au bout de 3 à 6 mois de traitement. Une augmentation du flux menstruel ou des saignements inattendus peuvent être le signe d’une expulsion. Si la ménorragie persiste alors la femme doit être examinée. Un examen de la cavité utérine doit être réalisé en utilisant un scanner à ultrasons. Une biopsie endométriale doit également être envisagée.

Risque chez la femme pré-ménopausée : Puisque des saignements irréguliers et des spottings peuvent se produire au cours des premiers mois de thérapie chez la femme pré-ménopausée, il est recommandé d’exclure toute pathologie endométriale avant l’insertion de DONASERT.

Quand faire le test de grossesse chez les femmes en âge de procréer : l’éventualité d’une grossesse doit être envisagée et écarté si la menstruation ne se produit pas dans les 6 semaines à compter du début de la menstruation précédente, et l’expulsion doit être exclue. Un nouveau test de grossesse n’est pas nécessaire chez la femme aménorrhéique sauf si elle présente d’autres symptômes. Chez la femme en âge de procréer, une oligoménorrhée et/ou une aménorrhée se développe progressivement chez environ 20 % des utilisatrices

Infections pelviennes :

Le tube inserteur permet d’éviter la contamination bactérienne de DONASERT lors de l’insertion et l’inserteur a été conçu afin de minimiser le risque d’infections. Chez les utilisatrices de DIU au cuivre, la fréquence des infections pelviennes est maximale le premier mois suivant l’insertion et diminue ensuite.

L’un des facteurs de risques connu d’infection pelvienne est la multiplicité des partenaires sexuels. L’infection pelvienne peut avoir des conséquences graves qui peuvent retentir sur la fertilité et augmenter le risque de grossesses ectopiques.

Une infection sévère ou une septicémie (y compris une septicémie à streptocoques du groupe A) peut survenir après l'insertion du DIU, comme cela peut également être le cas avec d'autres interventions gynécologiques ou chirurgicales. Ce type d’évènement est extrêmement rare.

DONASERT doit être retiré si la femme présente une endométrite ou une maladie inflammatoire pelvienne évolutive ou récidivante, ou en cas d’infection aiguë sévère ne répondant pas au traitement en quelques jours.

Des examens bactériologiques sont indiqués et une surveillance est recommandée, même en cas de symptômes mineurs évocateurs d’une infection.

Expulsions :

L'expulsion partielle ou complète du DIU peut se manifester par des saignements ou des douleurs. Elle peut aussi toutefois passer totalement inaperçue et conduire à une perte de l'effet contraceptif. En cas d'expulsion partielle l'efficacité du dispositif peut être diminuée.

Un dispositif déplacé doit être retiré et remplacé lors de la même consultation.

Il convient d'expliquer à la patiente comment contrôler la présence des fils du DIU DONASERT.

Perforations :

Dans certains cas, le DIU peut pénétrer ou perforer l’utérus ; ceci peut parfois aboutir à une localisation intra-abdominale ou intra-péritonéale du dispositif. Dans ces cas, l’efficacité de DONASERT peut alors être diminuée. Cet incident survient le plus souvent lors de l’insertion, mais il se peut qu’il ne soit décelé que plus tard.

Si l’insertion a été difficile ou particulièrement douloureuse, ou que des douleurs persistent après 30 minutes de repos ou apparaissent à distance de l’insertion, il faudra s’assurer du bon positionnement de DONASERT dans la cavité utérine, notamment par échographie, un examen clinique seul (avec vérification des fils de retrait) pouvant ne pas être suffisant pour exclure une perforation partielle.

En cas de perforation, le DIU doit être retiré. Une intervention chirurgicale peut s’avérer nécessaire.

Dans une importante étude de cohorte prospective, non interventionnelle et comparative chez des utilisatrices de DIU (N = 61 448 femmes) avec une période d’observation de 1 an, l’incidence de perforation a été de 1,3 (IC à 95 % : 1,1 - 1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte globale de l’étude. Cette incidence a été de 1,4 (IC à 95 % : 1,1 - 1,8) pour 1000 insertions dans la cohorte DIU au lévonorgestrel et de 1,1 (IC à 95 % : 0,7 - 1,6) pour 1000 insertions dans la cohorte DIU au cuivre.

L’étude a montré que l’allaitement au moment de l’insertion et une insertion dans les 36 semaines après l’accouchement étaient tous deux associés à un risque accru de perforation (voir tableau 1). Ces deux facteurs de risque étaient indépendants du type de DIU utilisé.

L'étude a été menée avec un autre DIU au lévonorgestrel, cependant, elle peut être prise en considération en ce qui concerne Donasert. Tableau 1 : Incidence de perforation pour 1000 insertions pour la cohorte globale de l’étude observée sur 1 an, stratifiée par la présence/absence d’allaitement au moment de l’insertion et par le délai entre l’accouchement et l’insertion (femmes pares)

En prolongeant la période d’observation à 5 ans dans un sous-groupe de cette étude (N = 39 009 femmes utilisatrices de DIU au lévonorgestrel ou d’un DIU au cuivre, des informations étaient disponibles pour 73% de ces femmes sur les 5 années complètes de suivi), l’incidence des perforations détectées à tout moment pendant toute la période de 5 ans était de 2,0 (IC à 95% : 1,6 – 2,5) pour 1000 insertions. L’allaitement au moment de l’insertion et l’insertion dans les 36 semaines après l’accouchement ont été confirmés comme facteurs de risque également dans le sous-groupe suivi pendant 5 ans.

Le risque de perforation peut être augmenté chez la femme présentant un utérus rétroversé.

L’examen de contrôle après l’insertion doit suivre les recommandations fournies ci-dessus au paragraphe « Examen médical/consultation » et elles peuvent être adaptées, selon la situation clinique, chez les femmes présentant des facteurs de risque de perforation.

Une perforation utérine peut être diagnostiquée lors de la mise en évidence d’une grossesse ou lors d’un accouchement.

Grossesses extra-utérines :

Les patientes ayant des antécédents de grossesse extra-utérine, de chirurgie tubaire ou d’infection pelvienne, ont un risque plus élevé de GEU (grossesse extra-utérine).

Il faut envisager l’éventualité d’une GEU, en présence d’une douleur abdominale basse et plus particulièrement lorsqu’elle est associée à l’absence de règles, ou en cas de métrorragie chez une patiente aménorrhéique.

Le risque absolu de grossesse ectopique chez les utilisatrices de DONASERT est faible car la probabilité d’une grossesse est réduite par rapport aux femmes n’utilisant aucune contraception.

Cependant si une femme développe une grossesse avec DONASERT in situ, le risque relatif de survenue d’une grossesse extra-utérine est augmenté. Le taux de grossesses extra-utérines chez les utilisatrices de DONASERT est de 0,12 pour 100 années-femmes.

Le taux est plus faible que le taux de 0,3-0,5 pour 100 années-femmes estimé pour les femmes qui n’utilisent aucune contraception. Le chiffre correspondant pour le dispositif intra-utérin est 0,12 pour 100 années-femmes. Les femmes ayant des antécédents de grossesse ectopique ont un risque plus élevé d’avoir une nouvelle grossesse ectopique.

Absence de fils :

Si les fils de retrait ne sont pas visibles au niveau du col pendant les examens de suivi, une grossesse doit être exclue. Cependant, les fils peuvent remonter dans l'utérus ou le canal cervical et réapparaître lors des règles suivantes. Une fois la présence d’une grossesse exclue, les fils peuvent généralement être localisés en explorant délicatement à l’aide d’un instrument approprié. S’ils restent introuvables, il faut envisager l’éventualité d’une expulsion ou d’une perforation.

On peut recourir à l'échographie pour préciser la position exacte du dispositif. En cas d'échec de l'échographie ou en cas d'impossibilité d'y recourir, DONASERT peut être localisé grâce aux rayons X. Dans le cas où DONASERT devrait être retiré, il peut être ôté à l'aide d'une pince fine ou d’une pince de retrait de stérilet. Une dilatation du canal cervical ou une intervention chirurgicale peut alors parfois être nécessaire.

Follicules de grande taille :

L'effet contraceptif du dispositif est principalement dû à son effet local, des cycles ovulatoires avec rupture des follicules sont généralement observés chez les femmes en âge de procréer. L'atrésie du follicule est quelquefois retardée et la folliculogénèse peut se poursuivre.

Les follicules de grande taille ne peuvent être distingués cliniquement des kystes ovariens. Des cas de kystes ovariens ont été rapportés comme étant un effet indésirable chez environ 7 % des femmes utilisatrices. La plupart de ces follicules sont asymptomatiques mais certains peuvent s'accompagner de douleurs pelviennes ou de dyspareunie.

Dans la majorité des cas, les kystes ovariens disparaissent spontanément au bout de 2 ou 3 mois. Dans le cas contraire, une surveillance échographique continue ainsi que d'autres mesures thérapeutiques ou diagnostiques sont recommandées. Une intervention chirurgicale est rarement nécessaire.

Cancer du sein :

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a montré une légère augmentation du risque (risque relatif = 1,24) de diagnostic d’un cancer du sein chez les femmes utilisant un contraceptif oral combiné (COC). L’augmentation de ce risque disparait dans les 10 ans qui suivent l’arrêt de l’utilisation du COC. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre supplémentaire de cas diagnostiqués de cancers du sein chez les femmes utilisant actuellement un COC est faible par rapport au risque global de cancer du sein.

Le risque d’avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes utilisant un contraceptif uniquement progestatif est potentiellement similaire à celui associé aux COCs.

Cependant, pour les contraceptifs uniquement progestatifs, les preuves sont basées sur des populations plus petites et sont donc moins concluantes qu’avec les COCs.

Humeur dépressive et dépression :

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le métabolisme des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de médicaments inducteurs d’enzymes métaboliques, comme les enzymes du cytochromes P450. Il s’agit notamment des anticonvulsivants (par exemple le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple la rifampicine, la rifabutine, la névirapine, l’éfavirenz). L’influence de ces médicaments sur l’efficacité contraceptive de DONASERT n’est pas connue mais on peut penser qu’elle n’a pas d’impact majeur étant donné le mécanisme d’action local du système.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

L’utilisation de DONASERT est contre-indiquée lorsqu’une grossesse est suspectée ou avérée.

Risque lié au DIU :

En cas de grossesse sous DONASERT et comme pour tout DIU, une grossesse extra-utérine doit être exclue.

En cas de grossesse intra-utérine débutant sous DONASERT, il est recommandé de retirer le système car le maintien en place de tout contraceptif intra-utérin peut augmenter le risque d’avortement et de travail prématuré. Le retrait de DONASERT ou l’exploration de l’utérus peuvent provoquer avortement. Si le dispositif ne peut pas être retiré délicatement, une interruption de grossesse peut être envisagée. Si la patiente souhaite poursuivre la grossesse, et si le système ne peut pas être retiré, elle devra être informée du risque de naissance prématurée du bébé et ses conséquences pour l’enfant.

Toute grossesse se déroulant dans un tel contexte doit faire l’objet d’une étroite surveillance. La patiente doit recevoir pour instructions de signaler tous les symptômes évocateurs de complications gestationnelles, tels que des crampes abdominales accompagnées de fièvre.

Risque lié au lévonorgestrel :

Des risques portant sur la différenciation sexuelle du fœtus (en particulier féminin), ont été décrits avec des progestatifs.

En raison de l'administration intra-utérine et de l'exposition locale au lévonorgestrel, le risque possible d’un effet virilisant du fœtus féminin doit être pris en considération. Deux cas de fusion des grandes lèvres ont été observés chez des enfants pour lesquels un DIU au lévonorgestrel a été posé après le début de la grossesse, sans qu’aucun lien de causalité n’ait pu être établi.

Étant donnée la forte efficacité contraceptive du système, l’expérience clinique concernant l’issue de grossesses sous traitement par DIU au lévonorgestrel est limitée. Les femmes doivent être informées qu’à ce jour, il n’a pas été mis en évidence de lien de causalité entre des anomalies congénitales et l’utilisation de DONASERT lorsqu’une grossesse a été menée à terme avec le maintien en place de DONASERT.

Allaitement

La dose et les concentrations sanguines quotidiennes de lévonorgestrel sont plus faibles avec DONASERT qu’avec n’importe quel autre contraceptif hormonal, bien que la présence de lévonorgestrel ait été mise en évidence dans le lait maternel.

Une dose de lévonorgestrel d’environ 0,1 %) passe dans le lait maternel.

Aucun effet délétère sur la croissance et le développement du nourrisson n'a été rapporté après l’insertion de DONASERT 6 semaines après l'accouchement.

Les méthodes uniquement progestatives ne semblent pas avoir d’impact sur la quantité ni sur la qualité du lait maternel. Par conséquent, DONASERT peut être utilisé en cas d'allaitement.

Fertilité

L’utilisation de DONASERT n’altère pas le retour à la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

DONASERT n'a pas d'effets connus sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les fréquences des effets indésirables rapportés pour DONASERT sont reprises dans le tableau ci-dessous. Les fréquences y sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et fréquence non déterminée. Les effets indésirables les plus fréquents (chez plus de 10 % des utilisatrices) sont des saignements génitaux à type de spottings, une oligoménorrhée, une aménorrhée (voir la rubrique 5.1), ou des kystes ovariens fonctionnels bénins.

La fréquence des saignements prolongés et des spottings diminue au cours des premiers mois de traitement.

La fréquence des kystes ovariens fonctionnels bénins dépend de la méthode de diagnostic utilisée. Dans les essais cliniques des follicules de grande taille ont été diagnostiqués chez 12% des femmes qui utilisent un DIU au lévonorgestrel. La plupart des follicules sont asymptomatiques et disparaissent dans les 3 mois.

Le tableau 2 ci-dessous décrit les effets indésirables classés par classe de système d’organe selon la classification MedDRA.

Les fréquences sont basées sur les résultats des essais cliniques

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire un certain type de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.

Tableau 2 : effets indésirables

· Si une femme développe une grossesse avec DONASERT in situ, le risque relatif de survenue d’une grossesse extra-utérine est augmenté.

· Les fils de retrait peuvent être ressentis par le partenaire de la femme lors des rapports sexuels.

· Les effets indésirables suivants ont été rapportés en lien avec l’insertion ou le retrait de DONASERT : douleurs, saignements, réaction vasovagale avec vertiges ou syncope. La pose ou le retrait de DONASERT peut provoquer également une crise convulsive chez les patientes épileptiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Sans objet

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : CONTRACEPTIFS HORMONAUX - PROGESTATIFS. Dispositif intra-utérin (G : Système combiné génito-urinaire et hormones sexuelles), code ATC : G02BA03.

Mécanisme d’action

Le lévonorgestrel est un progestatif utilisé sous diverses formes : en association dans les contraceptifs oraux combinés, seul dans les contraceptifs minidosés ainsi que dans les thérapies substitutives hormonales ou les implants. Le lévonorgestrel peut également être administré directement dans la cavité utérine, à partir d'un DIU. Ceci entraîne la libération d'une faible quantité journalière de lévonorgestrel directement au niveau de l'endomètre.

Le mécanisme d'action de DONASERT est différent de celui des DIU classiques au cuivre. Il repose principalement sur les modifications suivantes :

· Epaississement de la glaire cervicale prévenant le passage cervical des spermatozoïdes,

· Effet local du DIU sur l'endomètre et prévention de la prolifération de l'endomètre pouvant constituer un terrain hostile aux nombreux phénomènes qui interviennent dans le mécanisme de reproduction.

· L'ovulation peut être inhibée chez certaines femmes.

Efficacité et sécurité clinique

Lorsque DONASERT est inséré conformément aux instructions d’insertion, DONASERT exerce son activité contraceptive. L’efficacité contraceptive de DONASERT a été évaluée dans de larges études cliniques. Le taux de grossesses cumulées calculées au moyen de l’indice de PEARL (IP), chez les femmes âgées de 16 à 35 ans était de 0,15 (IC à 95% : 0,02 - 0,55) à la fin de la première année et de 0,18 (IC à 95% : 0,08 - 0,33) à la fin de la sixième année.

19% des utilisatrices de DONASERT étaient en aménorrhée à la fin de la première année d'utilisation, 27% à la fin de la deuxième année d'utilisation, 37% à la fin de la troisième année, 37% à la fin de la quatrième année, 40% la fin de la cinquième année et 40% à la fin de la sixième année d’utilisation.

Le taux d’échec peut augmenter en cas d’expulsion ou de perforation du DONASERT.

L'utilisation de DONASERT n'altère pas le retour à la fertilité. Environ 80 % des femmes qui désirent une grossesse sont enceintes dans les 12 mois qui suivent le retrait du DIU.

DONASERT peut entraîner une diminution du volume des règles.

Au bout de trois mois d'utilisation, les saignements menstruels diminuent de 88 % chez les femmes ayant des ménorragies. Chez ces patientes, suite à la réduction des saignements, on note une augmentation du taux d'hémoglobine sanguine.

La fréquence des dysménorrhées diminue également avec une fréquence identique à celle des contraceptifs oraux.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

DONASERT libère le lévonorgestrel localement au niveau de la cavité utérine à un taux initial de 20,1 µg/24h. Le taux de libération in vivo est alors estimé en moyenne à 17,5 μg/24 h pendant la première année, 15,2 μg/24 h pendant la deuxième année, 13,2 μg/24 h pendant la troisième année, 11.4 μg/24 h pendant la quatrième année, 9.9 μg/24 h pendant la cinquième année et 8.6 μg/24 h pendant la sixième année, sur la base de l’analyse du taux de médicaments résiduels des DIU retirés.

Le lévonorgestrel est détectable dans le plasma une heure après l’insertion. Dans une étude menée avec DONASERT en contraception, une concentration plasmatique moyenne de lévonorgestrel (± écart type) de 252± 123 pg/ml a été déterminée à sept jours après l’insertion : les concentrations plasmatiques moyennes à 12 mois, 24 mois, 36 mois, 48 mois et 60 mois étaient respectivement de 168 ± 51 pg/ml, 150 ± 47 pg/ml, 132 ± 54 pg/mL, 114 ± 52 pg/mL et de 101 ± 43 pg/ml.

Distribution

Le lévonorgestrel dans le plasma est fortement lié aux protéines circulantes (principalement la globuline porteuse des hormones sexuelles [SHBG], mais également l'albumine). Le volume de distribution apparent est estimé à 1,8 L/kg.

Élimination

Le lévonorgestrel est fortement métabolisé en un grand nombre de métabolites inactifs qui sont excrétés dans l’urine et les fèces. La demi-vie d’élimination du lévonorgestrel est estimée à environ 20 heures même s’il y a des différences importantes de taux de clairance des métabolites entre les personnes, c’est pourquoi certaines études présentent des valeurs de demi-vie entre 9 et 80 heures.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les études précliniques de pharmacologie, de pharmacocinétique, de toxicité par administration unique ou répétée, génotoxicité, cancérogénicité et de toxicité sur les fonctions de reproduction conduites avec le lévonorgestrel n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Aucun signe d'embryotoxicité n'a été observé chez le lapin suite à l'administration intra‑utérine de lévonorgestrel. L’évaluation de la sécurité des composants élastomères du réservoir d'hormones, du matériel en polyéthylène, et de la combinaison de substances élastomères et de lévonorgestrel n'a pas mis en évidence de bio-incompatibilités ou de potentiel génotoxique.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Composition du manchon : polydiméthylsiloxane (élastomère)

Composition du corps en T : polyéthylène basse densité (PEBD), sulfate de baryum

Fil de retrait : polypropylène, bleu de phtalocyanine

6.2. Incompatibilités  

Aucune incompatibilité n'est connue à ce jour avec DONASERT.

6.3. Durée de conservation  

5 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Le DIU DONASERT avec dispositif d’insertion est conditionné individuellement dans une plaquette thermoformée (polyester) avec un opercule détachable (TYVEK-polyéthylène). Les sachets pelables stériles sont conditionnés individuellement dans une boîte pliable. Chaque boîte contient un DONASERT avec dispositif d’insertion.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Des instructions particulières concernant l’insertion se trouvent dans l’emballage.

DONASERT est fourni dans un emballage stérile qui ne doit pas être ouvert avant l’insertion. Chaque système doit être manipulé en respectant les conditions d’asepsie.

Si le sceau de l’enveloppe stérile est brisé, le système présent à l’intérieur doit être éliminé conformément aux directives locales relatives à la manipulation des déchets biologiques dangereux. De même, DONASERT et l’inserteur retirés doivent être éliminés de cette manière. L’emballage extérieur en carton et le conditionnement en plaquette interne peuvent être manipulés comme des déchets ménagers.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

GEDEON RICHTER PLC.

GYÖMRŐI ÚT 19-21.

1103 BUDAPEST

HONGRIE

[Tel, fax, e-Mail : à compléter ultérieurement par le titulaire]

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 487 5 4 : 1 dispositif intra-utérin conditionné dans une poche (polyester)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I