ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation

CIS 69337532

Informations à jour au 13 avril 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 13/04/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque dose délivrée contient 200 microgrammes de furoate de mométasone.

Excipient(s) à effet notoire :

La dose quotidienne maximale recommandée contient 4,64 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Poudre pour inhalation.

Agglomérats de poudre blanche à blanc cassé.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus dans le traitement continu de l'asthme persistant.

4.2. Posologie et mode d'administration  

ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation doit être administré par inhalation orale uniquement. Après chaque dose, il est conseillé aux patients de se rincer la bouche à l'eau et de recracher le contenu sans avaler.

Posologie

La posologie sera adaptée en fonction de la sévérité de l'asthme (voir ci-dessous).

Patients atteints d’asthme persistant léger à modéré : La posologie initiale recommandée pour la plupart des patients est de 400 microgrammes une fois par jour. Des données suggèrent un meilleur contrôle de l’asthme lorsque la dose journalière est administrée le soir. Certains patients seront mieux contrôlés par l’administration de 400 microgrammes en deux prises par jour (200 microgrammes matin et soir).

La posologie d’ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation est individuelle et la dose minimale efficace devra toujours être recherchée. La posologie de 200 microgrammes une fois par jour administrée le soir peut être une dose d’entretien suffisante pour certains patients.

Patients atteints d’asthme persistant sévère : La posologie initiale recommandée est de 400 microgrammes deux fois par jour et correspond à la dose maximale recommandée. Lorsque les symptômes sont contrôlés, il conviendra de rechercher la dose minimale efficace.

Chez les patients atteints d’asthme sévère et recevant une corticothérapie orale, ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation sera initié en association avec le traitement corticoïde en cours. Après une semaine environ, la diminution progressive de la corticothérapie orale pourra être envisagée en réduisant la dose quotidienne ou en ne l’administrant qu’un jour sur deux. En fonction de la réponse du patient, cette dose sera maintenue une à deux semaines avant d’envisager le palier suivant. Dans la majorité des cas, chaque réduction de dose ne doit pas dépasser 2,5 mg de prednisone par jour, ou son équivalent.

Toute tentative de sevrage de la corticothérapie orale ne devra être envisagée que très progressivement. Durant la période de réduction de la corticothérapie orale, il convient de rester vigilant sur le risque de déstabilisation de l’asthme (avec éventuellement des mesures objectives des fonctions ventilatoires), ou d’insuffisance surrénale (voir rubrique 4.4).

Il conviendra d’informer le patient qu’ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation n’est pas destiné à être utilisé « à la demande » pour le traitement des symptômes aigus mais qu’il doit être administré en continu pour assurer le maintien du bénéfice thérapeutique même lorsque les symptômes ont régressé.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation chez les enfants âgés de moins de 12 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Patients de plus de 65 ans

Aucune adaptation de posologie n’est à prévoir.

Mode d’administration

Voie inhalée exclusivement.

Pour une utilisation correcte, il conviendra d’informer le patient du mode de fonctionnement de l’inhalateur (voir ci-dessous).

Les patients doivent être en position verticale lors de l’inhalation du produit.

Avant de retirer le capuchon de l’embout buccal, s’assurer que le compteur et le pointeur du capuchon sont alignés. L’inhalateur s’ouvre en dévissant le capuchon blanc dans le sens inverse des aiguilles d’une montre tandis que l’appareil est maintenu en position verticale (la base de couleur rose située en bas). Le compteur décomptera une unité. Il conviendra d’expliquer au patient qu’il doit d’abord placer l’inhalateur dans la bouche, en fermant les lèvres sur l’embout buccal, puis inspirer rapidement et profondément. Après avoir retiré l’inhalateur de la bouche, le patient devra retenir sa respiration pendant environ 10 secondes si possible. Le patient ne doit pas expirer dans l’inhalateur. Pour fermer le dispositif, replacer immédiatement le capuchon sur sa base après chaque inhalation, tout en maintenant le dispositif en position verticale ; la dose suivante sera chargée par vissage du capuchon dans le sens des aiguilles d’une montre et en maintenant une légère pression vers le bas jusqu’à ce qu’un déclic soit perçu et que le capuchon soit complètement fermé. La flèche sur le capuchon sera complètement alignée sur la fenêtre du compteur. Il est conseillé aux patients de se rincer la bouche à l’eau après l’inhalation et de recracher le contenu sans avaler afin de réduire les risques de candidose buccale.

L’affichage digital indique quand la dernière dose a été délivrée ; après la dose 01, le compteur indique 00 et le capuchon se bloque, l’inhalateur peut alors être jeté. L’inhalateur doit rester propre et sec en permanence. L’extérieur de l’embout buccal sera nettoyé avec un tissu sec ; ne pas laver l’inhalateur ; éviter tout contact avec l’eau.

Pour des instructions détaillées, voir la notice.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Candidoses oropharyngées

Au cours des essais cliniques avec ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation des cas de candidoses buccales, déjà décrites avec la corticothérapie par voie inhalée, ont été rapportés chez certains patients.

Un traitement antifongique approprié et chez certains patients l’arrêt du traitement par ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.8). Après administration d’ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation, il est conseillé aux patients de se rincer la bouche à l'eau et de recracher le contenu sans avaler.

Effets systémiques des corticoïdes

Des effets systémiques peuvent apparaître avec les corticoïdes inhalés, en particulier lorsqu’ils sont prescrits à forte dose pendant des périodes prolongées. Le risque de retentissement systémique reste moins important qu’avec les corticoïdes oraux et peut varier d'un patient à l'autre et en fonction du corticoïde. Les effets systémiques potentiels peuvent inclure syndrome de Cushing, symptômes cushingoïdes, insuffisance surrénale, retard de croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densité minérale osseuse, cataractes, glaucomes et, plus rarement, troubles psychologiques et comportementaux incluant hyperactivité psychomotrice, troubles du sommeil, anxiété, syndrome dépressif ou agressivité (en particulier chez les enfants). Par conséquent, il conviendra de toujours rechercher la dose minimale efficace pour le contrôle de l’asthme.

Des troubles visuels peuvent apparaitre lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale (notamment par voie nasale, inhalée et intra-oculaire). En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel apparaissant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche de troubles visuels notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

En relais d’une corticothérapie par voie systémique

Une attention particulière est recommandée chez les patients asthmatiques recevant initialement une corticothérapie par voie systémique lors du relais par ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation. En effet, des cas de décès par insuffisance surrénale ont été rapportés chez des patients asthmatiques initialement traités par corticoïdes par voie systémique lorsqu’ils étaient transférés à la corticothérapie par voie inhalée dont le passage systémique est plus faible. Après l’arrêt des corticoïdes systémiques, plusieurs mois sont nécessaires pour le rétablissement de la fonction de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Pendant la période de diminution de la corticothérapie orale, certains patients peuvent ressentir des symptômes liés au sevrage des corticoïdes tels que douleurs musculaires et articulaires, asthénie et état dépressif, alors que la fonction ventilatoire reste stable ou même s’améliore. Ces patients devront être encouragés à continuer le traitement par ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation ainsi qu’à poursuivre la diminution progressive de la corticothérapie par voie systémique sauf si des signes objectifs d’insuffisance surrénale apparaissent. En cas d’insuffisance surrénale avérée, il conviendra de ré‑augmenter la dose de corticoïde systémique avant de reprendre la diminution des doses par palier progressif.

En situation de stress telle que la survenue d’un traumatisme, d’une intervention chirurgicale, d’une infection, ou d’une crise d’asthme grave, les patients récemment sevrés de la corticothérapie systémique pourront nécessiter une supplémentation par une cure courte de corticoïdes administrés par voie systémique. Celle-ci sera ensuite progressivement diminuée en fonction de la réduction des symptômes.

De tels patients devront disposer de corticoïdes oraux si nécessaire et il leur sera recommandé de se munir d’une carte personnelle spécifiant leur besoin éventuel d’une supplémentation en corticoïde et le dosage recommandé en situation de stress. Le contrôle régulier de la fonction cortico-surrénale avec dosage spécifique du cortisol plasmatique matinal, est recommandé.

Chez des patients traités au préalable par voie systémique, le transfert à la corticothérapie inhalée par ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation peut parfois démasquer des allergies jusque-là contrôlées par la corticothérapie systémique. Un traitement symptomatique est alors recommandé.

Effets sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

L’utilisation d’ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation permettra souvent de contrôler les symptômes de l’asthme avec une freination de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien moindre comparée à celle entraînée par l’administration de prednisone orale à dose équivalente. Bien que sa biodisponibilité systémique par voie inhalée soit faible à la dose recommandée, le furoate de mométasone est néanmoins absorbé et peut exercer un effet systémique lorsque des doses plus élevées sont administrées. Ainsi, pour que le retentissement sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien reste faible, il conviendra de ne pas dépasser les doses recommandées d’ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation et de toujours rechercher la dose minimale efficace pour chaque patient.

Épisodes d'asthme aigu

Comme avec d'autres médicaments administrés par voie inhalée pour l’asthme, un bronchospasme peut survenir immédiatement après l'administration. Si un bronchospasme survient après l’administration d'ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation il conviendra d'avoir immédiatement recours à un bronchodilatateur inhalé d'action rapide ; il doit être conseillé au patient de toujours garder à portée de main son médicament bronchodilatateur contenant un bêta-2-agoniste par voie inhalée, destiné à traiter les symptômes aigus. Dans ce cas, le traitement par ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation doit être immédiatement interrompu et un traitement alternatif doit être envisagé.

ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation n’a pas les propriétés d’un bronchodilatateur, il n’est pas indiqué en traitement d’urgence pour soulager les symptômes aigus ; les patients doivent être informés de toujours garder à disposition un médicament bronchodilatateur contenant un bêta-2-agoniste de courte durée d’action par voie inhalée en cas de besoin. Les patients doivent également être informés de la nécessité de prendre un traitement immédiatement si leur asthme s'aggrave soudainement.

Exacerbations de l'asthme

Il convient également d’informer les patients qu’une consultation médicale immédiate est nécessaire si le soulagement des symptômes d’asthme n’est pas obtenu avec la dose habituellement efficace de bronchodilatateur inhalé de courte durée d’action et/ou si le débit de pointe chute. Ceci peut être le signe d’une exacerbation de l’asthme. De tels épisodes peuvent nécessiter l’utilisation d’une corticothérapie par voie systémique. Chez ces patients, il convient d’envisager une augmentation de la posologie du furoate de mométasone inhalé jusqu’à la dose maximale recommandée.

Immunosuppression

Des précautions particulières doivent être envisagées lors de l’utilisation d’ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire évolutive ou latente ainsi que ceux présentant une infection virale, bactérienne et/ou fongique non traitée ou un herpès ophtalmique.

Il conviendra d’informer les patients ayant reçu des corticoïdes ou d’autres médicaments immunosuppresseurs des risques encourus en cas d’exposition à certaines infections (ex : varicelle, rougeole) et de la nécessité de prendre un avis médical s’ils sont confrontés à de telles situations. Cette recommandation est d’autant plus importante chez les enfants.

Effets sur la croissance

Un contrôle insuffisant de l’asthme aussi bien que la corticothérapie elle-même, peuvent être à l’origine d’un ralentissement de la croissance chez les enfants ou les adolescents. Il est recommandé de surveiller régulièrement la croissance des adolescents traités par corticoïdes quelle que soit la voie d’administration. Il conviendra également avant tout de considérer le bénéfice d’une corticothérapie et du contrôle des symptômes de l’asthme face à l’incertitude d’un arrêt de la croissance lorsqu’apparaît un ralentissement chez un adolescent.

Si un ralentissement de la croissance est observé, le traitement devra être ré-évalué afin de déterminer la posologie minimale efficace pour le contrôle des symptômes. L’avis d’un pédiatre spécialisé en pneumologie est recommandé.

Freination de l’axe corticosurrénalien

Une freination de l’axe corticosurrénalien cliniquement significative est possible avec les corticoïdes administrés par voie inhalée en particulier lors de traitement prolongé à forte dose, et ceci d’autant plus que les doses sont supérieures à celles recommandées. Cela doit être pris en compte lors des périodes de stress ou de chirurgie facultative où des corticoïdes systémiques supplémentaires peuvent s’avérer nécessaires. Lors des essais cliniques, il n’a pas été signalé d’observations de freination de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien après un traitement prolongé par ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation pour des doses £ 800 microgrammes par jour.

Recommandations posologiques

En cas de non-réponse au traitement ou en cas d’exacerbations sévères d’asthme, la dose d’entretien de furoate de mométasone par voie inhalée devra être augmentée. Si nécessaire, une corticothérapie par voie systémique et/ou une antibiothérapie en cas de suspicion d’infection devront être envisagées en association au traitement par bêta‑2‑mimétiques.

Il conviendra d’informer le patient de ne pas interrompre brutalement le traitement par ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation.

Il n’existe pas de preuve que l'administration de ce produit à des doses supérieures aux doses recommandées améliore l'efficacité.

Patients intolérants au lactose

La dose quotidienne maximale recommandée contient 4,64 mg de lactose. Cette quantité ne provoque normalement pas de problème chez les personnes intolérantes au lactose.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Compte tenu des très faibles concentrations plasmatiques atteintes après inhalation d'une dose, la survenue d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives est peu probable. Cependant, l'exposition systémique au furoate de mométasone peut être augmentée en cas d'administration concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, nelfinavir, ritonavir, cobicistat). L’association de furoate de mométasone inhalé et de kétoconazole, un puissant inhibiteur de l’enzyme CYP3A4, entraîne des diminutions faibles mais légèrement significatives (p = 0,09) de l’ASC_(0‑24) du cortisol plasmatique et une augmentation d’un facteur 2 environ de la concentration plasmatique de furoate de mométasone.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Il est prévu que l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d’effets secondaires systémiques des corticostéroïdes. L’association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d’effets secondaires systémiques des corticostéroïdes; dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du furoate de mométasone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal avec le furoate de mométasone, comme avec les autres glucocorticoïdes, ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Comme les autres corticoïdes inhalés, le furoate de mométasone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque éventuel pour le fœtus ou le nourrisson. Les nourrissons nés de mères ayant reçu des corticoïdes pendant la grossesse doivent être étroitement surveillés afin de prévoir l’éventualité d’une insuffisance surrénale.

Allaitement

On ne sait pas si le furoate de mométasone et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du furoate de mométasone dans le lait (voir rubrique 5.3). Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par le furoate de mométasone en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Dans les études de reproduction chez le rat, aucun effet n’a été observé sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

ASMANEX TWISTHALER 200 microgrammes/dose, poudre pour inhalation n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Au cours des essais cliniques contre placebo, une candidose buccale a été très fréquemment observée (> 10 %) chez les patients du groupe traité par 400 microgrammes deux fois par jour ; les autres effets indésirables fréquents (1 à 10 %) liés au traitement étaient pharyngite, céphalée et dysphonie. Les effets indésirables liés au traitement observés au cours des essais cliniques et ceux rapportés depuis la commercialisation d'ASMANEX TWISTHALER poudre pour inhalation sont listés ci-après.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants rapportés au cours des essais cliniques et depuis la commercialisation sont listés dans le tableau suivant par posologie, sévérité, classe de systèmes d’organes et terme normalisé. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (³ 1/10), fréquent (³ 1/100 à <1/10), peu fréquent (³ 1/1 000 à < 1/100), rare (³ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Chez des patients cortico-dépendants (corticothérapie orale) qui ont été traités par ASMANEX TWISTHALER 400 microgrammes deux fois par jour pendant 12 semaines, une candidose buccale est survenue chez 20 % des patients et une dysphonie chez 7 %. Ces effets étaient considérés comme liés au traitement.

Les effets indésirables rapportés comme étant peu fréquents étaient bouche et gorge sèches, dyspepsie, augmentation pondérale et palpitations.

Comme avec d’autres médicaments administrés par voie inhalée, un bronchospasme peut survenir (voir rubrique 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Il conviendra d’avoir immédiatement recours à un bronchodilatateur inhalé d’action rapide pour le traiter. Le traitement par ASMANEX sera immédiatement interrompu et la conduite thérapeutique sera réévaluée après examen clinique pour instituer si nécessaire un traitement alternatif.

Des effets systémiques peuvent apparaître avec les corticoïdes inhalés, en particulier lorsqu’ils sont prescrits à forte dose pendant des périodes prolongées. Les effets systémiques potentiels sont insuffisance surrénale, retard de croissance chez les enfants et les adolescents, diminution de la densité minérale osseuse.

Comme avec d'autres corticoïdes administrés par voie inhalée, de rares cas de glaucome, d'augmentation de la pression intra-oculaire et/ou de cataracte ont été rapportés.

Comme avec d’autres glucocorticoïdes, le risque de réactions d’hypersensibilité incluant rashs cutanés, urticaire, prurit, érythème et œdème oculaire, de la face, des lèvres et de la gorge n’est pas exclu.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

En raison de la faible biodisponibilité systémique de ce produit, un surdosage ne conduit pas à la mise en place d’un traitement particulier, mais à une simple surveillance clinique. La corticothérapie sera ensuite reprise à dose adaptée. Des doses excessives de corticoïdes administrées par inhalation ou par voie orale peuvent entraîner une freination de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.

Prise en charge

La prise en charge d’un surdosage du furoate de mométasone par voie inhalée inclut la surveillance de la fonction surrénale. Le traitement par le furoate de mométasone à une dose suffisante pour contrôler l’asthme pourra ensuite être repris.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeuthique : autres antiasthmatiques inhalants, - Glucocorticoïdes, code ATC : R03BA07.

Mécanisme d’action

Le furoate de mométasone est un glucocorticoïde qui exerce un effet anti-inflammatoire local.

Le mécanisme d’action du furoate de mométasone est probablement lié à sa capacité à inhiber la libération des médiateurs de l’inflammation. In vitro, le furoate de mométasone inhibe la libération des leucotriènes (LT) issus des leucocytes de patients allergiques. Sur les cultures cellulaires, le furoate de mométasone exerce une puissante inhibition de la synthèse et de la libération d’IL‑1, IL‑5, IL‑6, et TNF-alpha ; il exerce également une puissante inhibition sur la production des LT et des cytokines Th2, IL‑4 et IL‑5, issues des cellules humaines T CD4+.

Effets pharmacodynamiques

In vitro, il a été mis en évidence une affinité de liaison du furoate de mométasone pour le récepteur humain des glucocorticoïdes environ 12 fois supérieure à celle observée avec la déxaméthasone, 7 fois supérieure à celle de l’acétonide de triamcinolone, 5 fois celle du budésonide et 1,5 fois celle de la fluticasone.

Lors d’un essai clinique, il a été montré que le furoate de mométasone inhalé réduisait la réactivité bronchique à l’adénosine monophosphate chez les patients présentant une hyperréactivité. Dans un autre essai, le traitement par ASMANEX TWISTHALER pendant cinq jours a atténué de façon significative les réponses précoces et tardives après un test de provocation aux allergènes inhalés et a également entraîné une diminution de l’hyperréactivité à la méthacholine induite par un allergène.

Il a également été montré que le traitement par le furoate de mométasone inhalé atténue l’augmentation du nombre des cellules inflammatoires (éosinophiles totaux et activés) dans les crachats induits lors de tests de provocation allergénique et lors des tests à la méthacholine. La signification clinique de ces observations n’est pas établie.

Efficacité et sécurité cliniques

Chez les patients asthmatiques, il n’a pas été mis en évidence de freination de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien après administration répétée de furoate de mométasone inhalé pendant 4 semaines à des doses allant de 200 microgrammes deux fois par jour à 1 200 microgrammes une fois par jour quelle que soit la dose utilisée. Un effet systémique n’était décelé qu’à la dose de 1 600 microgrammes par jour.

Au cours des essais cliniques menés à long terme avec des doses allant jusqu’à 800 microgrammes par jour, aucune freination de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien n’a été mise en évidence par les tests à la corticotropine (ACTH) visant à rechercher une réduction du taux de cortisol plasmatique matinal ou une réponse anormale.

Dans un essai clinique sur 28 jours chez 60 patients asthmatiques, l’administration de doses d’ASMANEX TWISTHALER à 400 microgrammes, 800 microgrammes ou 1 200 microgrammes une fois par jour, ou 200 microgrammes deux fois par jour, n’a pas conduit à une diminution statistiquement significative de l’ASC du cortisol plasmatique sur 24 heures.

Les éventuels effets systémiques dus à l’administration deux fois par jour de furoate de mométasone ont été évalués lors d’une étude contrôlée contre placebo qui a comparé l’ASC du cortisol plasmatique sur 24 heures chez 64 patients asthmatiques adultes traités pendant 28 jours par du furoate de mométasone 400 microgrammes deux fois par jour, 800 microgrammes deux fois par jour, ou de la prednisone 10 mg une fois par jour. Le traitement par 400 microgrammes de furoate de mométasone deux fois par jour a réduit les ASC(0-24) de cortisol sérique de 10‑25 % par rapport au placebo. Le traitement par 800 microgrammes de furoate de mométasone deux fois par jour a réduit les valeurs d’ASC(0-24) de cortisol sérique de 21‑40 % par rapport au placebo. La diminution du cortisol était significativement plus prononcée après l’administration de 10 mg de prednisone une fois par jour qu’avec le placebo ou avec le furoate de mométasone quel que soit le groupe de traitement.

Des essais contrôlés contre placebo en double-aveugle d’une durée de 12 semaines ont montré que le traitement par ASMANEX TWISTHALER aux posologies comprises entre 200 (une fois par jour, le soir) et 800 microgrammes par jour s’est traduit par une amélioration de la fonction pulmonaire déterminée par le VEMS et le DEP, une amélioration du contrôle des symptômes de l’asthme et une diminution du besoin en bêta‑2‑mimétique inhalé. Chez certains patients, l’amélioration de la fonction pulmonaire a été observée dans les 24 heures suivant le début du traitement, bien que le bénéfice maximum n’ait pas été atteint avant 1 à 2 semaines ou plus. L’amélioration de la fonction pulmonaire s’est maintenue pendant la durée du traitement.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La biodisponibilité systémique du furoate de mométasone après inhalation est faible chez le volontaire sain, du fait d’une faible absorption au niveau du poumon et du tractus digestif et d’un effet de premier passage important. Les concentrations plasmatiques de la mométasone après inhalation des doses recommandées de 200 microgrammes à 400 microgrammes par jour étaient très variables et en général proches ou inférieures aux limites de quantification (50 pg/ml) de la méthode analytique de dosage utilisée.

Distribution

Après administration d’un bolus intraveineux, le volume de distribution est de 332 litres. In vitro, la fixation du furoate de mométasone aux protéines est forte, 98 % à 99 % pour des concentrations allant de 5 à 500 ng/ml.

Biotransformation

La fraction déglutie de furoate de mométasone administré par voie inhalée est absorbée dans le tractus gastro-intestinal et subit un important métabolisme aboutissant à la formation de nombreux métabolites. Il n’y a pas de métabolites majeurs détectables dans le plasma. Sur microsomes hépatiques humains, la mométasone est métabolisée par le cytochrome P-450 3A4 (CYP3A4).

Élimination

Après administration d’un bolus intraveineux, la demi-vie terminale d’élimination du furoate de mométasone est d’environ 4,5 heures. L’administration d’une dose radioactive par inhalation par la bouche est excrétée en majorité dans les fèces (74 %) et en moindre quantité dans les urines (8 %).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification clinique.

Toxicologie générale

Tous les effets observés dans les essais de toxicologie étaient ceux attendus avec cette classe de produits et liés à l’exacerbation des effets pharmacologiques des glucocorticoïdes.

Tératogénicité

Comme les autres glucocorticoïdes, le furoate de mométasone est tératogène chez les rongeurs et les lapins. Les effets observés ont été l’apparition de hernies ombilicales chez le rat, de fentes palatines chez la souris, d’agénésies de la vésicule biliaire, de hernies ombilicales et de fléchissements des pattes avant chez les lapins. Le gain de poids maternel était diminué. Il a été observé un effet sur la croissance fœtale (faible poids fœtal et/ou ossification retardée) chez les rats, les lapins et les souris, ainsi qu’une baisse de la survie de la progéniture chez les souris.

Fonction de reproduction

Dans les études sur la fonction de reproduction, l’injection sous-cutanée de furoate de mométasone, à la dose de 15 microgrammes/kg, a entrainé un allongement de la gestation ainsi qu’un travail plus long et difficile avec une réduction de la survie et du poids ou de l’évolution du poids de la progéniture. Il n'y a pas eu d'effet sur la fertilité.

Allaitement

Le furoate de mométasone est excrété à de faibles doses dans le lait des rates allaitantes.

Cancérogénèse

Dans des études de cancérogénèse menées chez les souris et les rats, le furoate de mométasone inhalé n’a pas entraîné d’augmentation statistiquement significative de l’incidence des tumeurs.

Génotoxicité

Des batteries d’études standardisées in vitro et in vivo ont montré que le furoate de mométasone n’a pas d’effet mutagène.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose anhydre (contenant des traces de protéines de lait).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Conditionné pour la vente : 2 ans.

Après la première ouverture : 3 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

30 ou 60 doses en inhalateur.

Un compteur sur le dispositif indique le nombre de doses restantes.

L’inhalateur de 200 microgrammes coloré en blanc avec une base rose, est un dispositif multi‑composants constitué de copolymère de polypropylène, téréphtalate de polybutylène, polyester, acrylonitrile-butadiène-styrène, caoutchouc bromobutyle et acier inoxydable. Il contient une cartouche dessiccante à base de gel de silice à l’intérieur du capuchon protecteur en polypropylène blanc. L’inhalateur est enfermé dans un sachet constitué d’une feuille d’aluminium.

Présentations

1 boîte contenant un inhalateur emballé dans un sachet (inhalateur de 30 ou 60 doses).

1 boîte contenant 3 boîtes d’1 inhalateur emballé dans un sachet (inhalateur de 60 doses).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ORGANON FRANCE

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 359 243 2 2 : 1 inhalateur de 30 doses

· 34009 359 244 9 0 : 1 inhalateur de 60 doses

· 34009 301 166 8 5 : 3 inhalateurs de 60 doses

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.