Ca-DTPA 250 mg/mL, solution injectable
CIS 69580203
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ANSM - Mis à jour le : 26/11/2018
Ca-DTPA 250 mg/mL, solution injectable
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Pentétate de calcium trisodique............................................................................................. 250 mg
Pour 1 mL
1 ampoule de 4 mL contient 1 g de pentétate de calcium trisodique.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Solution limpide, incolore à jaune.
pH : 7,3 à 7,7
4.1. Indications thérapeutiques
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
· Voie intraveineuse
o la posologie recommandée chez ladulte et chez ladolescent est de 0,5 g par jour, (soit ½ ampoule), sans dépasser 1 g par jour.
o chez les enfants de moins de 12 ans, la posologie est déterminée en fonction de la masse corporelle (14 mg/Kg) sans dépasser 0,5 g par jour.
o en cas de nécessité de traitement prolongé, le schéma suivant peut être proposé :
§ 1 injection par jour pendant 3 à 5 jours
§ 2 à 3 injections par semaine pendant 3 semaines
§ 1 injection par semaine pendant 3 mois
§ à poursuivre au-delà de 3 mois, en fonction des résultats de la mesure de lexcrétion urinaire. La posologie peut alors être réduite à 0,25 g par jour.
· Voie cutanée :
En traitement local, cette voie peut être utilisée en complément de la voie IV :
o une à plusieurs ampoules versées directement sur la peau saine, en associant les autres méthodes de décontamination
o une à plusieurs ampoules sur les plaies contaminées.
· Voie inhalée
En traitement des contaminations internes par inhalation dans les 24h suivant lexposition, cette voie peut être utilisée en complément de la voie IV:
o 1 g en prise unique en nébulisation (1 ampoule de 4 mL).
Population pédiatrique
La sécurité et lefficacité de la voie injectable et de la voie inhalée par administration par nébulisation nont pas été établies dans la population pédiatrique.
Mode dadministration
La voie injectable est uniquement pour administration intraveineuse. Le Ca-DTPA 250 mg/mL, solution injectable doit être administré en injection intraveineuse lente ou par perfusion dun quart dheure environ, en diluant le traitement dans 100 à 200 mL de solution saline ou de glucose à 50 g/L.
La voie inhalée est uniquement pour administration par nébulisation.
Réaction allergique lors dune précédente administration.
Hypersensibilité à la substance active ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Le Ca-DTPA 250 mg/mL, solution injectable est un agent chélateur qui peut entraîner la déplétion de métaux endogènes présents dans lorganisme à létat de traces tels que zinc, manganèse, magnésium, fer ou cobalt. Cette déplétion augmente avec la quantité de chélateur administré, avec la fréquence des administrations et avec la durée du traitement. Une seule dose initiale journalière est recommandée. Si le traitement par Ca-DTPA 250 mg/mL, solution injectable, est poursuivi, on associera éventuellement un apport de zinc, de façon concomitante et appropriée.
Patients atteints dhémochromatose sévère :
Le traitement prolongé par Ca-DTPA doit être évité chez les patients atteints dhémochromatose sévère. La posologie maximale ne doit en aucun cas dépasser 1 g/jour de Ca-DTPA.
Patients asthmatiques
Linhalation de Ca-DTPA peut potentiellement déclencher des crises dasthme ou une allergie cutanée chez les sujets prédisposés, et doit être utilisée avec précaution dans cette population.
Précautions demploi
Chez les individus ayant subi une exposition interne par le plutonium, laméricium ou le curium, le Ca-DTPA augmente lexcrétion de la radioactivité dans les urines. Ces radionucléides sont connus pour être excrétés dans les urines, et les selles et passent dans le lait.
En cas de contamination majeure par les radionucléides, des précautions concernant les excrétas des patients doivent être mises en uvre, après avis dune personne compétente en radioprotection.
Durant le traitement, il convient :
· dévaluer le niveau de contamination par des mesures pratiquées sur les urines, et éventuellement, les selles, le sang, et par anthroporadiamétrie.
· de surveiller les concentrations sériques et urinaires des électrolytes. Si lindividu reçoit un traitement prolongé par le Ca-DTPA 250 mg/mL, solution injectable, ces dosages doivent permettre de prévoir une éventuelle supplémentation minérale.
· denregistrer tout effet indésirable provenant de Ca-DTPA 250 mg/mL, solution injectable.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude dinteraction na été réalisée.
En cas de contamination concomitante par des radionucléides de liode ou du césium, le traitement par voie orale par iodure de potassium ou sel de ferrocyanure peut être également mis en route.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données nécessaires à lévaluation du risque de la prise du Ca-DTPA 250 mg/mL, solution injectable, sur le développement ftal ne sont pas disponibles. Cest pourquoi, le traitement nest pas recommandé durant la grossesse hormis dans les cas de contamination importante et avérée, y compris par inhalation. Dans ces cas, la toxicité pour la mère et le ftus induite par le Ca-DTPA doit être considérée en comparaison à la toxicité induite par la radiation.
Les études pour évaluer lexcrétion du Ca-DTPA dans le lait nont pas été conduites. Mais les radionucléides sont généralement connus pour être excrétés dans le lait maternel.
Il convient donc chez la femme allaitant dinterrompre lallaitement dès la suspicion de contamination, quelle ait ou non reçu le traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité
De rares effets indésirables non spécifiques ont été décrits dans la littérature : céphalées, nausées, vomissements, diarrhées, fièvre, asthénie, prurit, crampes musculaires, réaction au site dinjection.
Ces symptômes diminueraient au cours du traitement.
Une réaction allergique (angioedème, urticaire) peut également avoir lieu qui contre indique la poursuite du traitement. Des cas dintolérance pulmonaire (toux, gêne respiratoire) ont été décrits chez des individus ayant reçu du Ca-DTPA par voie inhalée, dont certains concernaient des sujets asthmatiques. En ce qui concerne les paramètres urinaires et sanguins, des hématuries microscopiques asymptomatiques ont été observées chez certains sujets traités par Ca-DTPA. Si un rôle du traitement nest pas exclu dans ces observations, elles peuvent également être la conséquence dun effet toxique des radionucléides sur le rein. Le lien de causalité avec le traitement est donc difficile à établir. Ces hématuries microscopiques ne sont pas associées à des altérations de la fonction rénale à long-terme, comme le montrent les valeurs normales de créatininémie et dazotémie mesurées chez les sujets exposés au Ca-DTPA.
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence (nombre de patients attendus pour cette réaction) selon les catégories suivantes :
Convention en matière de fréquence : (1/10), fréquent (1/100, <1/10), peu fréquent (1/1000, <1/100), rare (1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Rare: prurit
Fréquence indéterminée: angioedème, urticaire
Affections du système nerveux
Rare: céphalées
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence indéterminée: toux, gêne respiratoire (uniquement en cas d'administration par voie inhalée)
Affections gastro-intestinales
Rare: nausées, vomissements, diarrhées
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Rare: crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée: hématuries microscopiques asymptomatiques
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Rare: asthénie, fièvre, réaction au site d'injection
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.
Aucun cas de surdosage na été rapporté.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
Depuis plus de 40 ans, la forme injectable du Ca-DTPA est utilisée dans la prise en charge médicale dune exposition interne (par inhalation accidentelle, par passage cutané ou plus rarement par ingestion) par les radionucléides transuraniens sous forme soluble (transférable), principalement le plutonium, laméricium ou le curium. Les autres radionucléides transuraniens ont une demi-vie beaucoup plus courte et sont plus rares (californium, einsteinium, fermium, mendélévium ). Ca-DTPA favorise lexcrétion urinaire des radionucléides du plutonium, américium et curium. Ce traitement nest pas efficace à la suite dune contamination par luranium ou le neptunium, pour des raisons en partie biocinétiques.
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antidote, code ATC : V03AB.
Mécanisme daction
Le Ca-DTPA forme des chélates stables avec les ions métalliques par échange avec les ions calcium, formant ainsi des complexes plus stables.
Le Ca-DTPA a une forte affinité pour certains éléments transuraniens comme le plutonium (valence IV), laméricium (valence III) et le curium (valence III).
Le Ca-DTPA est efficace pour des formes solubles de plutonium comme le nitrate ou le chlorure mais très peu efficace pour des formes insolubles comme les oxydes ou les complexes organiques type TBP (tributylphosphate).
Le Ca-DTPA complexe également les métaux de transition, tels que le fer, le cobalt et le zinc.
Effets pharmacodynamiques
Le Ca-DTPA est donc utilisé pour augmenter lélimination spontanée des éléments transuraniens comme le plutonium (valence IV), laméricium (valence III) et le curium (valence III). Lors dune intoxication par un radionucléide, les chélates ainsi formés sont éliminés par filtration glomérulaire dans lurine.
Dans son action de complexation, le Ca-DTPA se trouve, en milieu biologique, en compétition avec des complexants endogènes du plutonium tels que la transferrine et les acides organiques (carbonates, citrates). Le Ca-DTPA nagit pas sur les agrégats que le plutonium (IV) forme par hydrolyse dans le sang.
Les connaissances acquises conduisent à employer, le plus tôt possible après une contamination, un excès volontaire de Ca-DTPA pour en obtenir une concentration suffisante dans le sang, face aux enchaînements métaboliques multiples de cette phase.
Au cours de son séjour dans lorganisme, le Ca-DTPA nest pas métabolisé et est excrété tel quel (Durbin 1989).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Propriétés pharmacocinétiques du plutonium
La disponibilité plasmatique du plutonium diminue assez rapidement selon une somme dexponentielles ; une partie importante correspond à la charge des organes cibles (squelette, foie), avec des périodes biologiques de lordre de 20 minutes et de 24 heures. Cest pourquoi la chélation est dautant plus efficace quelle est commencée tôt après la contamination par le radionucléide, avant que celui-ci soit réparti dans les tissus cibles. La répartition décrite initialement pour ces deux organes a été révisée récemment (Leggett 2003) avec 60% pour le foie et 30 % pour le squelette.
Propriétés pharmacocinétiques du Ca-DTPA
· Le Ca-DTPA est très faiblement absorbé par voie orale.
· Après inhalation, une part non négligeable de DTPA est éliminée par voie fécale (environ 30%), correspondant à la déglutition des remontées trachéales de produit.
· Chez lanimal, labsorption intestinale est denviron 5% (FDA, 2004).
· Le Ca-DTPA se répartit rapidement dans les fluides extracellulaires. Il ne traverse pas les membranes cellulaires ; la chélation intervient donc principalement dans le sang.
De plus, la période biologique du Ca-DTPA est courte : 12 heures après son administration, il est presque entièrement excrété (Gusev I.A. et al., 2001 REAC/TS, 2002), plus de 95% de la dose injectée est excrétée en moins de 6h (Durbin et al., 1989). Une étude sur deux volontaires sains a permis de mettre en évidence quen 24 heures plus de 99% du Ca-DTPA injecté est excrété dans les urines et moins de 0,5% reste dans le plasma (Stather, 1983).
· Cette même étude sest appliquée à déterminer la rétention corporelle du Ca-DTPA-(14C). La rétention plasmatique a été suivie jusquà 7 heures après injection intraveineuse, elle est décrite par la somme de 3 exponentielles dont les périodes biologiques sont : 1,4 minutes, 14,3 minutes et 95 minutes. Les fractions concernées correspondent respectivement à 60, 20 et 20 % environ de la quantité injectée initialement.
· Après inhalation, en moyenne 23% de la dose de Ca-DTPA délivrée par nébulisation est absorbée dans le sang. Pour une quantité de 1 g délivrée par nébuliseur, on peut donc estimer que le patient recevra environ 230 mg de Ca-DTPA. Les vitesses dabsorption pulmonaire sont relativement lentes, comprises entre 74 min et 109 min chez le sujet non-fumeur. Cette vitesse dabsorption pulmonaire est étroitement liée à lintégrité de la barrière alvéolo-capillaire : chez le fumeur, chez qui cette barrière est altérée, les demi-vies sont réduites à 24 min.
Modèle pharmacocinétique
· Le modèle compartimental du Ca-DTPA dans lorganisme a été décrit dans le cadre du projet CONRAD (European COordinated Network on RAdiation Dosimetry), en intégrant un compartiment lymphatique au modèle initial (Breustedt, 2010).
Figure 1. Modèle compartimental du comportement du 14Ca-DTPA après injection IV selon CONRAD
· Sur les données humaines précédentes, la modélisation conduit aux taux de transfert du plasma vers les liquides extracellulaires LEC et des LEC vers le plasma ; ils sont très courts avec des périodes biologiques respectives de 2,5 et 6,3 minutes. La demi-vie de clairance plasmatique du Ca-DTPA est de 19 minutes environ, similaire à celle de linuline (17 minutes) ce qui est en faveur dune excrétion par filtration glomérulaire (figure 1).
· La clairance du Ca-DTPA à partir du plasma, dans les premières heures est le reflet non seulement de lexcrétion urinaire mais aussi indicative dun transfert important du plasma dans les liquides extracellulaires rapidement après linjection (CDER/FDA, 2004).
Propriétés pharmacocinétiques du complexe Pu-DTPA
· Lélimination urinaire du complexe Pu-DTPA apparaît se dérouler de manière biphasique : une phase rapide pour 25% de la quantité produite, avec une période biologique de 12 heures et une phase lente pour la quantité restante avec une période de 7 jours (Jolly LJr, 1972).
La période biologique courte du Ca-DTPA et son action limitée au sang, ne permet donc pas de chélater le plutonium dès lors quil est fixé dans ses organes de dépôt. Ceci justifie une administration thérapeutique la plus précoce possible, avant la fixation du contaminant dans les organes de dépôt et par la suite la répétition éventuelle des injections pour piéger la fraction circulante du contaminant.
5.3. Données de sécurité préclinique
Ladministration chronique de Ca-DTPA par voie systémique chez le rongeur (2 injections i.p. par semaine, 44 semaines) est bien tolérée, avec notamment une absence de modification des concentrations tissulaires en oligo-éléments.
Chez le rat linstillation intratrachéale dune solution de Ca-DTPA (3 à 4 instillations tous les 2 jours aux doses de 170 à 390 mg/kg) entraine une inflammation des tissus pulmonaires croissante avec les doses, leffet étant réversible dans les 2 à 4 semaines après larrêt des traitements.
Les études de génotoxicité in vitro et in vivo permettent de conclure en labsence de potentiel génotoxique du Ca-DTPA. Aucune donnée nest disponible sur le potentiel carcinogène du Ca-DTPA.
Les études de fertilité chez le rat concluent à labsence deffet néfaste à la dose de 50 mg/kg, 2 injections/semaine/26 semaines.
Le Ca-DTPA est embryo-toxique chez le rat et le chien. Le mécanisme probable à lorigine de cet effet est la déplétion en oligo-éléments (Cu et Zn) chez le ftus due à lactivité chélatrice du produit. La NOAEL est de 180 mg/kg chez le rat, par injection s.c.
Acide chlorhydrique, eau pour préparations injectables.
4 ans
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Conserver les ampoules dans lemballage extérieur.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
4 mL en ampoule (verre incolore de type I) ; boîte de 10.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
TSA 30004 45404 FLEURY LES AUBRAIS CEDEX
FRANCE
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· CIP 34009 571 438 8 6 : 4 mL en ampoule (verre) ; boîte de 10.
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I