BELUSTINE 40 mg, gélule

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ANSM - Mis à jour le : 21/03/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

BELUSTINE 40 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Lomustine......................................................................................................................... 40,0 mg

Pour une gélule

Excipients à effet notoire : amidon de blé (gluten), lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule blanche.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

· Tumeurs cérébrales primitives et secondaires,

· Cancers bronchopulmonaires épidermoïdes et à petites cellules,

· Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens,

· Myélomes,

· Mélanomes malins.

BELUSTINE est utilisée en mono ou en polychimiothérapie.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

La dose recommandée de BELUSTINE chez l’adulte et l’enfant est de 130 mg/m² en une seule prise par voie orale toutes les 6 semaines.

Chez les patients présentant une insuffisance médullaire la dose devra être réduite à 100 mg/m² toutes les 6 semaines.

Les doses de BELUSTINE ne devront être répétées qu’une fois les valeurs de l’hémogramme redevenues acceptables (taux de plaquettes supérieur à 100 000/mm³, taux de leucocytes supérieur à 4 000/mm³). Une numération de la formule sanguine sera effectuée toutes les semaines et le traitement suivant ne sera pas administré avant un délai de 6 semaines, du fait de la toxicité hématologique retardée et cumulative du produit.

Une fois la dose initiale administrée, les doses suivantes seront ajustées en fonction de la réponse hématologique du patient à la dose précédente. Le suivant peut servir de guide à l’ajustement.

En cas d’utilisation concomitante de BELUSTINE avec des médicaments myélosuppresseurs, les doses de BELUSTINE doivent être ajustées en conséquence.

Population pédiatrique

La posologie est identique chez l’adulte et chez l’enfant.

Insuffisance rénale

Le profil d’efficacité et de tolérance de BELUSTINE chez les patients insuffisants rénaux n’a pas été établi. Un contrôle périodique de la fonction rénale est recommandé pendant le traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8)

Insuffisance hépatique

Le profil d’efficacité et de tolérance de BELUSTINE chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’a pas été établi. Un contrôle périodique de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Mode d’administration

Administration par voie orale.

A administrer de préférence le soir ou 3 heures après un repas.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Allaitement.

· En association avec un vaccin vivant atténué et jusqu’à au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie (voir rubrique 4.5)

· Une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

BELUSTINE ne doit être administré que par des professionnels de santé expérimentés dans l’utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

L’aplasie médullaire, en particulier la thrombopénie et la leucopénie pouvant entraîner des hémorragies et des infections multiples chez un patient déjà immunodéprimé, constitue la toxicité la plus fréquente et la plus sévère de la lomustine.

Des numérations sanguines hebdomadaires devront être effectuées pendant au moins 6 semaines après administration du produit (voir rubrique 4.8). Aux posologies recommandées, il convient de respecter un délai strict d’au moins 6 semaines entre chaque traitement.

Les patients doivent être impérativement informés de ne pas utiliser des doses plus fortes de BELUSTINE que celles indiquées par leur médecin. Ils doivent en outre être informés que BELUSTINE doit être administré en une seule prise, avec un délai strict entre deux doses de 6 semaines minimum (voir rubrique 4.2)

La toxicité médullaire de la lomustine étant cumulative, un ajustement posologique doit être envisagé en fonction de la réponse hématologique (nadir) du patient à la dose précédente (voir tableau d’ajustement des doses en rubrique 4.2)

En raison de la toxicité hématologique spécifique de ce produit, il peut être nécessaire de réduire la posologie lorsque le produit est administré en association à d'autres cytostatiques hématotoxiques.

Des précautions doivent être prises en cas d’administration de BELUSTINE aux patients présentant une insuffisance plaquettaire (voir rubrique 4.2), leucocytaire (voir rubrique 4.2) ou érythrocytaire.

Les données suggèrent une toxicité pulmonaire dose-dépendante de la lomustine (voir rubrique 4.8). Des tests de la fonction respiratoire seront effectués avant l’administration de la dose initiale, puis répétés fréquemment pendant le traitement. Les patients présentant une capacité vitale forcée (CVF) ou une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLco) initiales inférieures à 70 % des valeurs théoriques sont particulièrement à risque.

La lomustine pouvant être à l’origine d’une insuffisance hépatique, un contrôle régulier des paramètres de la fonction hépatique est recommandé pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

Des contrôles réguliers de la fonction rénale devront également être effectués (voir rubrique 4.8).

Toute manipulation de produits anticancéreux impose de prendre des précautions : éviter l’exposition de la peau à ces produits en portant un équipement de protection (par ex. des gants) et laver les mains à l’eau et au savon après manipulation.

Excipients :

BELUSTINE contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Ce médicament contient une très faible teneur en gluten (provenant de l’amidon de blé) et est donc peu susceptible d’entraîner des problèmes en cas de maladie cœliaque. Une gélule ne contient pas plus de 120 microgrammes de gluten. Si vous avez une allergie au blé (différente de la maladie cœliaque), vous ne devez pas prendre ce médicament.

Grossesse et contraception :

En raison des possibles effets génotoxiques et tératogènes de la lomustine, les patients des deux sexes en période d’activité génitale doivent suivre une contraception efficace pendant et 6 mois après le traitement (voir rubrique 4.6).

Fertilité:

Des azoospermie et aménorrhée été observés chez les patients traités par BELUSTINE (voir rubrique 4.8). Les Patients hommes et femmes doivent être informés du risque d’atteinte des gamètes et des moyens de les préserver doivent être envisagés avant le début du traitement (voir rubrique 4.6).

Interactions:

Ce médicament est déconseillé en association la phénytoïne ou la fosphénytoïne, et la cimétidine (voir rubrique 4.5).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Associations contre-indiquées (voir rubrique 4.3)

+ Vaccins vivants atténués

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

L’association d’un cytotoxique avec un vaccin vivant atténué (VVA) est contre-indiqué pendant et jusqu’au moins six mois après l’arrêt de la chimiothérapie.

Associations déconseillées (voir rubrique 4.4)

+ Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne)

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

+ Cimétidine

Avec la cimétidine utilisée à des doses supérieures ou égales à 800mg/J : peut se traduire par toxicité médullaire accrue (inhibition du métabolisme de la lomustine).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antivitamines K

Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l’INR.

Associations à prendre en compte

+ Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus, temsirolimus)

Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un effet tératogène et génotoxique, (voir rubrique 5.3). En clinique, il n’existe pas actuellement de donnés suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de BELUSTINE lorsqu’il est administré pendant la grossesse.

En conséquence BELUSTINE est déconseillé pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l’argument pour conseiller une interruption systématique de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale.

Si BELUSTINE est utilisé durant la grossesse ou si une patiente devient enceinte alors qu’elle prend ce médicament, elle devra être informée des risques potentiels encourus par le fœtus.

Allaitement

Le passage de la lomustine dans le lait maternel n’est pas connu. En conséquence par mesure de prudence, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par BELUSTINE.

Fertilité

La lomustine diminue la fertilité chez les rats, aussi bien mâles que femelles (voir rubrique 5.3). Des azoospermies et aménorrhées ont été observées chez les patients traités par BELUSTINE (voir rubrique 4.8). Les patients hommes et femmes doivent être informés du risque d’atteinte des gamètes et des moyens de les préserver doivent être envisagés avant le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Contraception

En raison des possibles effets génotoxiques et tératogènes de la lomustine, les patients des deux sexes en période d’activité génitale doivent prendre une contraception efficace pendant le traitement. Il est préconisé de poursuivre ces mesures contraceptives durant 6 mois après le traitement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été conduite.

4.8. Effets indésirables  

La fréquence et la sévérité des effets indésirables par classe de systèmes d’organes indiqués ci-dessous sont définies conformément à la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Toxicité hématologique : la toxicité la plus fréquente et la plus sévère de la lomustine est une toxicité médullaire retardée. Elle survient habituellement 4 à 6 semaines après l’administration du produit et est dose-dépendante. La thrombopénie apparaît environ 4 semaines après l’administration de la lomustine et persiste une à deux semaines. La leucopénie apparaît environ 5 à 6 semaines après l’administration d’une dose et persiste 1 à 2 semaines. Environ 65 % des patients ayant reçu une dose de 130 mg/m² présentent un nombre de globules blancs inférieur à 5 000 globules blancs/mm³. 36 patients ont présenté un chiffre de globules blancs inférieur à 3 000/mm³. La thrombopénie est généralement plus sévère que la leucopénie. Toutefois, elles peuvent toutes deux se révéler dose-limitantes.

La lomustine est susceptible d’être à l’origine d’une toxicité médullaire cumulative se traduisant par une baisse plus importante et plus prolongée des différentes lignées de l’hémogramme à mesure que les traitements se répètent.

Des cas de leucémies aiguës et de myélodysplasies ont été rapportés chez les patients traités par nitroso-urées de manière prolongée.

Une anémie peut également survenir, mais elle est généralement moins fréquente et moins sévère que la thrombopénie ou la leucopénie.

Des cas d'agranulocytose ont été signalés en association avec d'autres chimiothérapies anticancéreuses.

Toxicité pulmonaire: de rares cas de toxicité pulmonaire à type d’infiltration et/ou de fibrose pulmonaire ont été rapportés avec la lomustine. Cette toxicité est apparue après un délai de 6 mois ou plus suite à l’instauration du traitement, avec des doses cumulatives de lomustine généralement supérieure à 1 100 mg/m². Un cas de toxicité pulmonaire à une dose cumulative de seulement 600 mg a été rapporté.

Chez des patients atteints de tumeurs intracrâniennes ayant reçu des nitroso-urées proches de la lomustine au cours de leur enfance et des premières années de leur adolescence, des cas de fibrose pulmonaire ont été rapportés jusqu’à 17 ans après la fin du traitement.

Toxicité rénale: des anomalies se traduisant par une diminution de la taille des reins, une azotémie progressive et une insuffisance rénale ont été rapportées chez les patients ayant reçu de fortes doses cumulatives après un traitement prolongé par lomustine et autres nitroso-urées proches de la lomustine. Des cas de lésion rénale chez des patients ayant reçu des doses totales inférieures ont parfois été également rapportés.

Troubles gastro-intestinaux: des nausées et des vomissements peuvent survenir 3 à 6 heures après la prise de lomustine, et durent habituellement moins de 24 heures. Leur fréquence et leur durée peuvent être diminuées par l’administration d’antiémétiques avant l’administration du produit, ainsi que par une administration de la lomustine à jeun.

Des stomatites ont parfois été signalées.

Toxicité hépatique: une forme réversible de toxicité hépatique, se traduisant par une élévation des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine a été rapportée chez un faible pourcentage de patients sous lomustine.

Des cas d'ictère cholestatique, d'atteinte mixte et d'atteinte cytolytique ont également été signalés.

Effets sur les organes de reproduction: Aménorrhée, azoospermie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Des cas de surdosage accidentel, parfois d’issue fatale, ont été rapportés avec la lomustine. Les cas de surdosage accidentel ont entraîné une toxicité médullaire, des douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, anorexie, léthargie, vertiges, anomalies de la fonction hépatique, toux et essoufflement. Il faut donc effectuer quotidiennement des numérations sanguines pour guider d’éventuels gestes symptomatiques. Il n’existe pas d’antidote spécifique de la lomustine.

En cas de surdosage, il convient d’instaurer un traitement symptomatique assurant le maintien des fonctions vitales.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : AGENT ALKYLANT, NITROSOUREES (L. ANTINEOPLASIQUE ET IMMUNOMODULATEUR)

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Les études de pharmacocinétique faites chez l’animal et chez l’homme en utilisant des échantillons de lomustine marquée au ¹⁴C sur les 3 groupements de la molécule (carbonyle, cyclohexyle et chloroéthyle) ont montré que :

· l’absorption est rapide avec 70% de biodisponibilité. Les pics des taux sanguins de radioactivité sont observés après l’ingestion des dérivés marqués sur le cyclohexyle, le chloroéthyle et le carbonyle respectivement au bout de 3h, 4h et 1h ;

· du fait de la forte lipophilie de ce médicament, la radioactivité apparaît rapidement dans le LCR (environ 30 minutes après l’absorption du produit). Les pics des taux obtenus dans le LCR coïncident avec ceux obtenus dans le sang. Avec le composé marqué sur le groupement chloroéthyle, le pic obtenu dans le LCR atteint le tiers de celui obtenu dans le sang ;

· l’excrétion urinaire des produits marqués est pratiquement complète entre 48 et 72h (60% dans les urines de 48h) ;

· il n’est retrouvé que de très faibles quantités de lomustine non modifiée dans le sang, le LCR ou l’urine ;

· la métabolisation de lomustine est donc rapide et son activité se manifeste par l’intermédiaire de ses métabolites.

5.3. Données de sécurité préclinique

La lomustine diminue la fertilité chez les rats, aussi bien mâles que femelles. La lomustine est tératogène et toxique pour l'embryon/le fœtus chez le rat et est toxique pour l'embryon/le fœtus à une dose maternelle toxique chez le lapin. Une étude péri- et post-natale menée sur des rats n'a révélé qu'une réduction du poids corporel de la progéniture. Ces effets ont été constatés à des doses auxquelles une exposition dans la plage thérapeutique est envisagée.

Il ressort des publications que la lomustine est manifestement génotoxique. Chez le rat et la souris, la lomustine provoque une augmentation de l'incidence tumorale à des doses qui correspondent plus ou moins aux doses cliniques retenues pour l'homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose, amidon de blé, talc, stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule: dioxyde de titane (E 171), hypromellose (E464).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

42 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température inférieure à 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

5 gélules sous plaquette thermoformée (PVC-PVDC/aluminium); boîte de 1.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KYOWA KIRIN HOLDINGS B.V.

BLOEMLAAN 2

2132NP HOOFDDROP

PAYS BAS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

34009 318 727 5 7 : 5 gélules sous plaquettes (PVC-PVDC/aluminium); boîte de 1.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.