IXEL 50 mg, gélule

CIS 69663841

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 07/02/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

IXEL 50 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate de milnacipran............................................................................................... 50,00 mg

Quantité correspondant à milnacipran base ........................................................................ 43,55 mg

Pour une gélule.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Gélule.

Tête de la gélule de couleur rose et corps de la gélule de couleur rouille marquée avec « Ixel 50 »

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement des épisodes dépressifs majeurs (c’est-à-dire caractérisés) de l’adulte.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie et mode d’administration

La dose recommandée est de 100 mg par jour, répartie en deux prises de 50 mg, 1 gélule le matin et 1 gélule le soir à prendre de préférence au cours des repas.

Dans ce cas, utiliser des gélules à 50 mg.

Chez le sujet âgé : une adaptation posologique n’est pas nécessaire tant que la fonction rénale est normale (voir rubrique 5.2).

Chez l’insuffisant rénal : une adaptation posologique est nécessaire. Il est recommandé de réduire la posologie à 50 ou 25 mg en fonction du degré d’altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2). Dans ce cas, utiliser des gélules à 25 mg.

L’adaptation posologique suivante est recommandée :

Durée de traitement

Le traitement par antidépresseur est symptomatique.

Comme lors de tout traitement antidépresseur, l’efficacité du milnacipran apparaît seulement après un certain délai pouvant varier de 1 à 3 semaines.

Le traitement d’un épisode est de plusieurs mois (habituellement de l’ordre de 6 mois) afin de prévenir les risques de rechute de l’épisode dépressif.

Le traitement par le milnacipran doit être interrompu progressivement.

Traitements psychotropes associés

L’adjonction d’un traitement sédatif ou anxiolytique peut être utile en début de traitement, afin de couvrir la survenue ou l’aggravation de manifestations d’angoisse.

Toutefois, les anxiolytiques ne protègent pas forcément de la levée de l’inhibition.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

· hypersensibilité au milnacipran ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· association avec les IMAO irréversibles (voir rubrique 4.5),

· allaitement,

· hypertension non contrôlée, maladie coronarienne sévère ou instable, car les augmentations de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque peuvent aggraver ces pathologies sous-jacentes.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde spéciales

Suicides/ idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d’idées suicidaires, d’auto agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative. L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu’à obtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d’idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés versus placebo sur l’utilisation d’antidépresseurs chez l’adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d’une aggravation clinique, l’apparition d’idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

Utilisation chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans

L’utilisation du milnacipran est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d’opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l’objet d’une surveillance attentive pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires.

De plus, on ne dispose d’aucune donnée de tolérance à long terme chez l’enfant et l’adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, le développement d’un syndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital, peut survenir sous traitement par milnacipran, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec d’autres substances susceptibles d’affecter le système de neurotransmission sérotoninergique (notamment les IMAO irréversibles (iproniazide, tranylcypromine), les IMAO-A sélectifs réversibles (linézolide, moclobémide, le bleu de méthylène), le millepertuis [Hypericum perforatum], la buprénorphine, la pethidine, le tramadol, la plupart des antidépresseurs (voir rubriques 4.3 et 4.5)).

Si un traitement concomitant avec d’autres agents sérotoninergiques est justifié sur le plan clinique, il est conseillé d’observer attentivement le patient, tout particulièrement pendant l’instauration du traitement et les augmentations de dose.

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être d’ordre :

· digestifs (diarrhée)

· neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie)

· moteurs (tremblements, rigidité, myoclonies, hyperreflexie et ataxie)

· végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, éventuellement coma).

En cas de suspicion de syndrome sérotoninergique, une réduction de dose ou un arrêt du traitement devra être envisagé(e) en fonction de la gravité des symptômes.

L’utilisation concomitante du milnacipran avec les alphas et bétas sympathomimétiques (voies IM et IV) et les IMAO-A sélectifs (tels que le linézolide, le moclobémide et le bleu de méthylène) n’est pas recommandée.

Dysfonction sexuelle

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ou norépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonction sexuelle (voir rubrique 4.8). Des cas de dysfonction sexuelle dont les symptômes se sont prolongés malgré l’arrêt du traitement par des ISRS/IRSN ont été rapportés.

Précautions d’emploi

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par le milnacipran sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

En cas d’ictère ou d’autres signes de troubles hépatiques, le traitement par milnacipran doit être arrêté. Le traitement ne doit pas être repris à moins qu’une autre cause ait pu être établie.

Bien qu’aucune interaction n’ait été mise en évidence avec l’alcool, la consommation en est déconseillée, comme avec tout médicament psychotrope.

Chez le volontaire sain, lors de l’association à la lévomépromazine l’exposition systémique au milnacipran est augmentée de 20 %. Chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal une augmentation plus importante est à craindre si les deux médicaments sont associés.

Le milnacipran doit être utilisé avec prudence dans les cas suivants :

· chez les insuffisants rénaux :

la posologie devra éventuellement être réduite en raison d’un allongement de la durée d’élimination (voir rubrique 4.2) ;

· chez les patients présentant un obstacle à l’évacuation vésicale, notamment chez les patients avec hypertrophie prostatique ou présentant d’autres troubles génito-urinaires : en raison de la composante noradrénergique du mode d’action du milnacipran, une surveillance de l’apparition de troubles mictionnels est nécessaire ;

· chez les patients hypertendus ou atteints de cardiopathies :

il est recommandé de surveiller la tension artérielle et la fréquence cardiaque en début de traitement, après une augmentation de la dose et régulièrement pendant le traitement par le milnacipran chez tous les patients, et plus étroitement chez les patients présentant un risque cardiovasculaire connu. En cas d’élévation prolongée de la pression artérielle ou de fréquence cardiaque élevée, l'arrêt du traitement par le milnacipran doit être envisagé si cliniquement justifié.

· chez les patients ayant une pression intraoculaire élevée ou présentant un glaucome à angle fermé ;

· chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie : le milnacipran doit être utilisé avec précaution et doit être interrompu chez tout patient présentant une convulsion.

Des cas d’hyponatrémie, probablement due au syndrome de sécrétion inapproprié d’hormone antidiurétique, ont été observés chez des patients recevant des médicaments inhibant la recapture de la sérotonine. Une attention particulière est recommandée chez les sujets âgés, les patients prenant des diurétiques ou tout autre traitement connu pour entraîner une hyponatrémie, chez les patients cirrhotiques ou dénutris.

Des cas d’hémorragies, parfois graves, ont été rapportés lors de la prise de médicaments inhibant la recapture de la sérotonine.

Les ISRS et IRSNA peuvent augmenter le risque d’hémorragie du post-partum (voir rubriques 4.6, 4.8). Une attention particulière est recommandée chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux, par des médicaments agissant sur la fonction plaquettaire tels que les AINS et l’aspirine ou par d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement. Une attention est également requise chez les patients ayant présenté précédemment des troubles de l’hémostase.

La sécurité et l'efficacité du milnacipran dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs chez l’adulte à une posologie supérieure à 100 mg par jour n’ont pas été établies. Le traitement devra être arrêté chez les patients ne présentant pas une amélioration clinique à la posologie de 100 mg/jour.

Arrêt du traitement :

Le risque de symptômes de sevrage observé avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peut dépendre de plusieurs facteurs dont la durée et la posologie du traitement ainsi que du taux de réduction posologique. D’une manière générale, ces symptômes sont de nature légère à modérée ; cependant, chez certains patients, leur intensité peut être sévère. Ils se produisent généralement au cours des tout premiers jours suivant l’interruption du traitement, mais ont été rapportés très rarement chez des patients ayant oublié une dose par inadvertance. Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent en 2 semaines, mais peuvent être prolongés chez certains patients (2 ou 3 mois voire plus)

Il est par conséquent recommandé de diminuer progressivement la posologie du milnacipran lors de l’interruption du traitement et non brusquement après une utilisation prolongée (voir rubriques 4.2
et 4.8).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Les études d’interactions ont été réalisées uniquement chez l’adulte.

Syndrome sérotoninergique

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, le développement d’un syndrome sérotoninergique pouvant engager le pronostic vital, peut survenir sous traitement par milnacipran, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec d’autres substances susceptibles d’affecter le système de neurotransmission sérotoninergique (notamment les IMAO irréversibles (iproniazide, tranylcypromine), les IMAO-A sélectifs réversibles (linézolide, moclobémide, le bleu de méthylène), le millepertuis [Hypericum perforatum], la buprénorphine, la pethidine, le tramadol, la plupart des antidépresseurs (voir rubriques 4.3 et 4.5)

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être d’ordre :

· digestifs (diarrhée)

· neuropsychiques (agitation, confusion, hypomanie)

· moteurs (tremblements, rigidité, myoclonies, hyperreflexie et ataxie)

· végétatifs (variations tensionnelles, tachycardie, frissons, hyperthermie, éventuellement coma)

Associations contre-indiquées

· IMAO irréversible (iproniazide, tranylcypromine)

Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique*

Respecter un délai de deux semaines entre l’arrêt de l’IMAO et le début du traitement par le milnacipran, et d’au moins une semaine entre l’arrêt du milnacipran et le début du traitement par l’IMAO.

Associations déconseillées

· Sympathomimétiques alpha et bêta (voies IM et IV)

Dans le cas d’une action systémique par voie parentérale.

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l’entrée du sympathomimétique dans la fibre sympathique).

· IMAO sélectif A (linézolide moclobémide, bleu de méthylène)

Risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique* (cf. supra).

Si l’association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l’association aux posologies minimales recommandées.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

· Adrénaline (voie bucco-dentaire ou sous-cutanée)

Troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque

Limiter l’apport, par exemple moins de 0,1 mg d’adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure, chez l’adulte.

· Anticoagulants oraux, les médicaments qui ont un effet sur la fonction plaquettaire, c’est à dire les anti-inflammatoires non stéroïdiens et l’aspirine ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter le risque de saignement.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données concernant l’utilisation du milnacipran chez la femme enceinte sont insuffisantes. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un risque a été rapporté pour le nouveau-né en cas d’exposition aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine au cours de la grossesse et peut correspondre, soit à un syndrome de sevrage, soit à une toxicité de la sérotonine : tachypnée, difficulté à s’alimenter, tremblements, hypertonie ou hypotonie, troubles du sommeil, hyperexcitabilité ou plus rarement pleurs persistants. Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont généralement de courte durée et non sévères.

Les données issues d’études observationnelles indiquent un risque accru (moins de 2 fois supérieur) d’hémorragie du post-partum faisant suite à une exposition aux ISRS/IRSNA dans le mois précédant la naissance (voir rubriques 4.4, 4.8).

En conséquence, l’utilisation du milnacipran n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement

En raison d’un faible passage du milnacipran dans le lait maternel, l’allaitement est contre-indiqué.

Fertilité

Le milnacipran affecte la fertilité chez le rat et induit une létalité embryonnaire sans marge de sécurité (voir section 5.3)

Aucune donnée concernant l’effet du milnacipran sur la fertilité n’est disponible chez l’homme.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Bien qu’il n’ait pas été observé chez le volontaire sain d’altération des fonctions cognitives ou psychomotrices, ce médicament peut affaiblir les facultés mentales et physiques nécessaires à l’exécution de certaines tâches dangereuses, telles que la manipulation d’appareils ou la conduite des véhicules à moteur.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables observés durant le traitement par le milnacipran sont surtout notés durant la première voire les deux premières semaines du traitement et s’estompent par la suite, parallèlement à l’amélioration de l’épisode dépressif.

Le tableau ci-dessous présente les événements indésirables pour lesquels une relation causale n’a pas été « exclue », qui ont été observés dans 13 études cliniques, dont 5 études contrôlées versus placebo (incluant au total 3 059 patients - 2 557 sous milnacipran et 502 sous placebo) menées chez des patients présentant une dépression.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients déprimés traités par IXEL® dans les études cliniques ont été des nausées et des céphalées.

Tableau des effets indésirables

Estimation de la fréquence :

Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Aucun effet indésirable n’est de fréquence « très rare », la colonne « très rare » n’est donc pas présente dans le tableau.

(1) fréquence estimée à partir des effets indésirables rapportés lors de la surveillance post-commercialisation; non observé dans le groupe placebo des essais cliniques contrôlés.

(2) en particulier chez les patients ayant des antécédents d’épilepsie

(3) voir rubrique 4.4

⁽⁴⁾ Cet événement a été rapporté pour la classe thérapeutique des ISRS et IRSNA (voir rubriques 4.4, 4.6).

(*) Un syndrome sérotoninergique, en particulier lorsque le milnacipran est associé à d’autres médicaments (voir rubrique 4.5), se caractérise par au moins trois symptômes incluant des modifications de l’état psychiatrique et du comportement (excitation, confusion, anxiété, agitation, délire et nervosité), une dysfonction motrice (tremblement, raideur, myoclonies, hyperréflexie et ataxie), une hypotension ou hypertension et des symptômes autonomes tels qu’hypersudation, fièvre, frissons et diarrhée peuvent survenir.

Des cas d’idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par milnacipran ou peu après son arrêt (voir rubrique 4.4).

Syndrome de sevrage

Quelques cas de potentiels symptômes de sevrage ont été rapportés après l’interruption du traitement par milnacipran.

Généralement, pour les ISRS et les IRSN les symptômes sont de nature légère à modérée et spontanément résolutifs, cependant chez certains patients, ils peuvent être d’intensité sévère et/ou se prolonger. Il est donc recommandé, lorsqu’un traitement par milnacipran n’est plus nécessaire, de diminuer progressivement la posologie (voir rubriques 4.2 et 4.4)

Effets indésirables rapportés après la commercialisation dans l’indication dépression (fréquence indéterminée)

Certains effets indésirables rapportés après la commercialisation chez les patients dépressifs sont liés à la nature même de la maladie dépressive :

· levée de l’inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire ;

· inversion de l’humeur avec apparition d’épisodes maniaques ;

· réactivation d’un délire chez les sujets psychotiques ;

· manifestations paroxystiques d’angoisse (pour les antidépresseurs psychostimulants).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Quelques cas de surdosage ont été observés sous milnacipran.

Aux doses élevées, l’effet émétisant peut limiter considérablement le risque de surdosage.

A la dose de 200 mg ont été observées très fréquemment (> 10%) : nausées, hypersudation et constipation.

Aux doses de 800 mg à 1 g et en monothérapie, les principaux symptômes observés sont : vomissements, troubles respiratoires (apnées) et tachycardie.

A dose massive (1,9 g à 2,8 g), en association avec d’autres médicaments (notamment des benzodiazépines) s’y ajoutent les signes suivants : somnolence, hypercapnie et troubles de la conscience.

Traitement en cas de surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique du milnacipran.

Le traitement est symptomatique, avec lavage gastrique et administration de charbon activé dès que possible après ingestion orale.

La surveillance médicale devra être maintenue pendant au moins 24 heures.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ANTIDEPRESSEUR, AUTRES ANTIDEPRESSEURS, code ATC : N06AX17

Le milnacipran est un inhibiteur double de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA).

Contrairement à la plupart des antidépresseurs tricycliques, le milnacipran n’a pas d’affinité pour les récepteurs a1-adrénergiques ou histaminergiques H1.

Des études expérimentales suggèrent l’absence d’affinité du milnacipran pour les récepteurs cholinergiques (muscariniques).

Par ailleurs, le milnacipran n’a également pas d’affinité pour les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, benzodiazépiniques et opioïdes.

Chez l’homme,

· à la dose thérapeutique, les concentrations plasmatiques observées sont constamment situées à un niveau correspondant à une inhibition de 50 à 90% de la noradrénaline et de la sérotonine ;

· les effets pharmacologiques observés sur les systèmes digestifs et urogénitaux semblent liés à l’inhibition de la recapture de la noradrénaline susceptible d’exercer un antagonisme d’effet vis-à-vis de l’acétylcholine (effet anticholinergique indirect) ;

· le milnacipran n’induit aucune modification cliniquement significative de la repolarisation ou de la conduction cardiaque ;

· il ne modifie pas les tests cognitifs et a peu d’effet sédatif ;

· les troubles du sommeil sont améliorés chez les patients déprimés traités par le milnacipran. Les temps de latence de l’endormissement sont diminués ainsi que le nombre de réveils nocturnes et les temps de latence d’apparition du sommeil paradoxal sont augmentés. La durée totale du sommeil est augmentée.

L’efficacité du milnacipran a été comparée à celle des IRS et des tricycliques et s’est avérée être inférieure à celle de la clomipramine.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le milnacipran est bien absorbé après administration orale. La biodisponibilité est de l’ordre de 85%. Elle n’est pas modifiée par l’alimentation.

Le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint environ 2 heures (Tmax) après administration. Il est de l’ordre de 120 ng/ml après prise unique de 50 mg. Les concentrations augmentent proportionnellement à la dose jusqu'à 200 mg par prise.

Après prises répétées, l’état d’équilibre est atteint en 2 à 3 jours avec une augmentation des concentrations de l’ordre de 70% à 100% par rapport à la prise unique (Cmax = 216 ng/ml). La variabilité interindividuelle est faible.

Distribution

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13%) et non saturable.

Le volume de distribution du milnacipran est d’environ 5 l/kg avec une clairance totale de l’ordre
de 40 l/h.

Les clairances rénales et non rénales sont équivalentes.

Biotransformation

Le métabolisme du milnacipran se limite essentiellement à une glucuroconjugaison.

De très petites quantités de métabolites actifs, sans effet clinique, ont été retrouvées.

Élimination

La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 8 heures.

L’élimination se fait essentiellement par voie urinaire (90% de la dose administrée) avec une sécrétion tubulaire du produit inchangé.

Après prises répétées, le milnacipran est totalement éliminé deux à trois jours après l’arrêt du traitement.

Populations à risque

Insuffisants hépatiques

L’insuffisance hépatique n’entraîne pas de modification significative des paramètres pharmacocinétiques du milnacipran.

Insuffisants rénaux

En cas d’insuffisance rénale, l’élimination du milnacipran est ralentie, proportionnellement au degré d’altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Patients âgés de plus de 65 ans

Les paramètres pharmacocinétiques du milnacipran ne sont pas modifiés significativement chez le sujet âgé. Il convient cependant de tenir compte de l’altération physiologique de la fonction rénale (voir rubrique 4.2).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les principaux organes cibles sont le foie probablement dû à un mécanisme adaptatif et le système nerveux.

Le milnacipran n’est ni mutagène, ni carcinogène.

Le milnacipran affecte la fertilité chez le rat et induit une létalité embryonnaire sans marge de sécurité.

Les données expérimentales n’ont révélé aucun effet tératogène potentiel du milnacipran.

L’administration de Milnacipran à des rates, au cours du dernier tiers de la période de gestation et pendant la lactation, a entraîné des signes de toxicité chez ces dernières, ainsi que des effets sur la viabilité, la croissance et le développement des jeunes rats. Les paramètres reproducteurs des jeunes rats (altération de la fertilité chez les femelles) sont affectés à des doses entraînant une prise de poids plus faible. Aucune marge de sécurité concernant l’exposition de la femme enceinte au médicament n’a été établie à l’issue des études concernant le développement pré et postnatal.

On observe l’excrétion de Milnacipran et/ou de métabolites dans le lait maternel après administration du médicament à des rates allaitantes.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté, carmellose calcique, povidone K 30, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc.

Composition de l’enveloppe de la gélule

Tête et corps (couleur rose) : dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), gélatine

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30° C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

14 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

56 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

112 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

14 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

28 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

56 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

112 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

PIERRE FABRE MEDICAMENT

45 PLACE ABEL GANCE

92100 BOULOGNE BILLANCOURT

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 341 983 4 2: 14 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

· 34009 341 984 0 3: 28 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

· 34009 341 985 7 1: 56 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

· 34009 341 986 3 2: 112 gélules sous plaquettes thermoformées (PVC-Aluminium)

· 34009 341 988 6 1: 14 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

· 34009 341 989 2 2: 28 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

· 34009 341 990 0 4: 56 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

· 34009 341 991 7 2: 112 gélules en flacon (PP) avec bouchon (PE)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I