CARBOPLATINE KABI 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

CIS 69921291

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ANSM - Mis à jour le : 12/11/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

CARBOPLATINE KABI 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

1 ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de carboplatine.

Chaque flacon de 5 ml contient 50 mg de carboplatine

Chaque flacon de 15 ml contient 150 mg de carboplatine

Chaque flacon de 45 ml contient 450 mg de carboplatine

Chaque flacon de 60 ml contient 600 mg de carboplatine

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution à diluer pour perfusion

Solution limpide et incolore dépourvue de particules visibles.

pH : 5,0 à 7,0

Osmolalité : 200 à 300 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Le carboplatine est indiqué dans le traitement :

· du carcinome avancé de l’ovaire d’origine épithéliale :

o en traitement de première ligne

o en traitement de seconde ligne, après l’échec d’autres traitements

· du cancer du poumon à petites cellules

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie et administration :

Le carboplatine doit être uniquement administré par voie intraveineuse. La posologie recommandée du carboplatine chez un patient adulte précédemment non traité à fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 60 ml/min) est de 400 mg/m² par perfusion intraveineuse unique brève de 15 à 60 minutes. La formule de Calvert ci-dessous peut également être utilisée pour déterminer la dose :

Dose (mg) = AUC cible (mg/ml x min) x [DFG ml/min + 25]

Note : Avec la formule de Calvert, la dose totale est calculée en mg, et non en mg/m².

La formule de Calvert ne doit pas être utilisée pour les patients ayant été lourdement pré-traités**.

** Les patients sont considérés comme ayant été lourdement pré-traités s’ils ont reçu l’un des traitements suivants :

· Mitomycine C

· Nitroso-urée

· Association doxorubicine/cyclophosphamide/cisplatine

· Polythérapie incluant cinq agents ou plus

· Radiothérapie ≥ 4 500 rad, centrée sur un champ de 20 x 20 cm ou sur plus d'un champ.

Le traitement par le carboplatine doit être arrêté en cas de non-réponse de la tumeur, de progression de la maladie et/ou de survenue d’effets indésirables non tolérables.

Le traitement ne doit pas être répété moins de quatre semaines entre chaque administration de carboplatine et/ou jusqu’au retour de la numération des neutrophiles à au moins 2 000 cellules/mm³ et de la numération plaquettaire à au moins 100 000 cellules/mm³.

Une réduction de 20 à 25% de la dose initiale est recommandée chez les patients exposés à des facteurs de risques tels un traitement précédent myélosuppresseur et un faible indice de performance (ECOG-Zubrod 2-4 ou Karnofsky inférieur à 80).

Une détermination du nadir hématologique par une numération de la formule sanguine hebdomadaire durant les cycles initiaux de traitement par le carboplatine est recommandée afin de permettre une future adaptation posologique.

Les aiguilles et les kits de perfusion contenant des éléments en aluminium entrant en contact avec le carboplatine ne doivent pas être utilisés durant la préparation ou l'administration du carboplatine. L’aluminium interagit avec le carboplatine, ce qui peut provoquer la formation d’un précipité et/ou une perte d’efficacité du carboplatine.

Les mesures de sécurité ayant trait à la manipulation des substances dangereuses doivent être respectées pour la préparation et l’administration. La préparation doit être réalisée par un personnel formé aux mesures de sécurité et portant des gants de protection, un masque facial et des vêtements de protection.

Insuffisance rénale :

Les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min sont exposés à un risque plus élevé de myélosuppression.

La fréquence de leucopénie, de neutropénie, ou de thrombocytopénie sévère a été maintenue à environ 25% avec les posologies suivantes :

Les données sur l’utilisation du carboplatine injectable chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure ou égale à 15 ml/min, sont insuffisantes pour recommander ce traitement.

Les recommandations posologiques ci-dessus s’appliquent au traitement initial. Les posologies suivantes doivent être ajustées selon la tolérance du patient et le degré de myélosuppression.

Traitement en association :

L'utilisation optimale du carboplatine associé à d’autres agents myélosuppresseurs requiert des ajustements posologiques en fonction du protocole thérapeutique et du calendrier adoptés.

Personnes âgées :

Chez les patients âgés de plus de 65 ans, il est nécessaire d’adapter la dose de carboplatine selon l’état général du patient et de sa fonction rénale, durant le premier cycle de traitement et les cycles suivants.

Population pédiatrique

Les données disponibles chez l’enfant sont insuffisantes pour pouvoir recommander une posologie dans cette population.

Mode d’administration

Le carboplatine doit être administré uniquement par voie intraveineuse.

Ce médicament doit être dilué avant la perfusion. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Les règles de sécurité relatives aux substances dangereuses doivent être respectées pendant la préparation et l’administration. La préparation doit être réalisée par un personnel qualifié avec port de gants de protection, d’un masque facial et de vêtements de protection.

4.3. Contre-indications  

Le carboplatine est contre-indiqué dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à un autre composé contenant du platine

· myélosuppression sévère

· tumeur hémorragique

· insuffisance rénale sévère préexistante (clairance de la créatinine < 30 ml/min), sauf si le médecin et le patient jugent que les bénéfices éventuels sont supérieurs aux risques

· administration concomitante d’un vaccin contre la fièvre jaune (voir rubrique 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde :

L’administration du carboplatine doit être supervisée par un médecin qualifié et expérimenté en matière de mise en œuvre des traitements anticancéreux. Des numérations de la formule sanguine ainsi qu’un contrôle des fonctions rénales et hépatiques sont recommandés de façon régulière. Le médicament doit être arrêté si une myélosuppression anormale ou une altération anormale de la fonction rénale ou hépatique est observée.

Des moyens diagnostiques et thérapeutiques doivent être facilement disponibles pour la prise en charge du traitement et de ses complications éventuelles.

Toxicité hématologique

De façon générale, les cycles de perfusion de carboplatine ne doivent pas être répétés à des intervalles inférieurs à un mois.

Les leucopénies, neutropénies et thrombocytopénies sont dose-dépendantes et sont des facteurs limitant la posologie. La numération sanguine doit être contrôlée fréquemment au cours du traitement par CARBOPLATINE KABI et, en cas de toxicité hématologique, jusqu’à retour à la normale de la numération sanguine.

En moyenne, le nadir se situe au 21^ème jour chez les patients recevant CARBOPLATINE KABI en monothérapie et au 15^ème chez les patients recevant CABOPLATINE KABI en association avec une autre chimiothérapie.

En règle générale, les cures uniques d’administrations intermittentes de carboplatine par voie intraveineuse ne doivent pas être répétées avant le retour à la normale de la numération des leucocytes, des neutrophiles et des plaquettes. Le traitement ne doit pas être répété moins de quatre semaines entre chaque administration de carboplatine et/ou jusqu’au retour de la numération des neutrophiles à au moins 2 000 cellules/mm³ et de la numération plaquettaire à au moins 100 000 cellules/mm³.

L’anémie est fréquente et cumulative et nécessite, dans de très rares cas, une transfusion.

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU)

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire qui peut engager le pronostic vital. Le traitement par Carboplatine doit être arrêté dès les premiers symptômes d’anémie hémolytique microangiopathique comme : une diminution rapide de l’hémoglobinémie, avec concomitamment une thrombocytopénie, une augmentation de la bilirubinémie, de la créatininémie, de l’urémie ou de la LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible à l’arrêt du traitement et une dialyse peut être nécessaire.

La sévérité de la myélosuppression est aggravée chez les patients déjà traités (notamment avec du cisplatine) et/ou en cas d’insuffisance rénale.

Chez ces patients, les posologies initiales de CARBOPLATINE KABI doivent être réduites de manière appropriée (voir rubrique 4.2), et les effets thérapeutiques seront à surveiller par des contrôles sanguins fréquents entre les cycles.

L’association du carboplatine avec d’autres molécules myélosuppressives doit être envisagée avec prudence en respectant les doses et intervalles afin de réduire l’effet cumulatif des molécules. Des transfusions peuvent être nécessaires chez les patients souffrant de myélosuppression sévère.

L’anémie hémolytique, avec la présence d’anticorps induits par des médicaments sérologiques, a été rapportée chez des patients traités par le carboplatine. Cet évènement peut être fatal.

Des cas de leucémie promyélocytaire aiguë et de syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés des années après le traitement par le carboplatine et autres traitements antinéoplasiques.

Des effets myélosuppresseurs peuvent s’ajouter chez des patients déjà traités par chimiothérapie. Les patients présentant des myélosuppressions sévères et persistantes ont de hauts risques de développer des complications infectieuses pouvant être fatales (voir la section 4.8). Si l’un de ces effets se produisait, le traitement par Carboplatine doit être interrompu et une modification ou un arrêt de traitement doit être envisagé.

Insuffisance hépatique et/ou rénale

Le carboplatine peut entraîner une altération de la fonction hépatique et rénale. Des doses très élevées de carboplatine (≥ 5 fois la dose recommandée en monothérapie) ont induit des anomalies sévères de la fonction hépatique et/ou rénale. Il n’est pas clairement déterminé si un programme d’hydratation approprié permet de contrer les effets sur la fonction rénale. Une réduction de la dose ou un arrêt du traitement est nécessaire en cas d’altération modérée à sévère des paramètres fonctionnels rénaux ou hépatiques (voir rubrique 4.8).

Chez les patients dont la fonction rénale est altérée, les effets du carboplatine sur le système hématopoïetique sont plus importants et durent plus longtemps que chez les patients dont la fonction rénale est normale. Dans ce groupe à risque, le traitement par carboplatine doit être envisagé avec une prudence particulière (voir rubrique 4.2). Même s’il n’y a aucune preuve clinique d’une éventuelle néphrotoxicité cumulée, il est recommandé de ne pas associer le carboplatine avec des aminosides ou d’autres produits néphrotoxiques (voir rubrique 4.5).

Une altération de la fonction rénale survient plus fréquemment chez les patients ayant déjà souffert de néphrotoxicité suite à un traitement par du cisplatine.

Maladie veino-occlusive hépatique

Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (syndrome d’obstruction sinusoïdale) ont été rapportés, dont certains étaient mortels. Les patients doivent être surveillés pour des signes et des symptômes de fonction hépatique anormale ou d’hypertension portale ne résultant pas de manière évidente de métastases hépatiques.

Réactions allergiques

Comme avec les autres dérivés du platine, des réactions allergiques peuvent apparaître, le plus souvent durant la perfusion, et nécessiter l’arrêt de celle-ci et un traitement symptomatique approprié. Des réactions allergiques peu fréquentes au carboplatine ont été décrites, comme par exemple, une éruption cutanée érythémateuse, une fièvre sans cause apparente ou un prurit. Des cas rares d’anaphylaxie, angio-œdème et réactions anaphylactoïdes, y compris un bronchospasme, une urticaire et un œdème du visage ont été observés. Des réactions croisées parfois mortelles ont été rapportées avec tous les dérivés du platine (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.8).

Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d’éventuelles réactions allergiques et doivent recevoir, le cas échéant, un traitement de soutien approprié, incluant des antihistaminiques, de l’adrénaline et/ou des corticoïdes.

La fréquence et la sévérité des manifestations de la toxicité seront probablement plus élevées chez les patients ayant reçu un traitement précédent intensif pour leur maladie, présentant un indice de performance médiocre et âgés. Les paramètres de la fonction rénale doivent être évalués avant, pendant et après le traitement par carboplatine.

Neurotoxicité

Bien que généralement fréquente et d’intensité modérée, limitée à des paresthésies ou à une diminution des réflexes ostéo-tendineux, la toxicité neurologique périphérique est plus fréquente chez les patients de plus de 65 ans et/ou chez les patients déjà traités par cisplatine. Une surveillance et un suivi neurologique réguliers sont recommandés.

Des troubles visuels et notamment une perte de la vue ont été rapportés chez des patients ayant une altération de la fonction rénale, après injection de carboplatine à des doses supérieures à celles recommandées. Ces troubles semblent se résoudre totalement ou de façon significative dans les semaines suivant l’arrêt de ces fortes doses.

Le syndrome leucoencéphalopathique postérieur réversible (SLPR)

Des cas de syndrome leucoencéphalopathique postérieur réversible (SLPR) ont été rapportés chez des patients traités par Carboplatine en association avec une chimiothérapie. Le SLPR, réversible après l’arrêt traitement, est une maladie neurologique rare qui évolue rapidement, vers un état convulsif, de l’hypertension, des céphalées, de la confusion, une perte de la vue et autres désordres visuels et neurologiques (voir la section 4.8). Le diagnostic du SLPR est basé sur l’imagerie cérébrale, de préférence l’IRM (Imagerie par Résonnance Magnétique).

Ototoxicité

Des déficits auditifs ont été rapportés au cours de traitements par carboplatine.

Ototoxicité chez l’enfant

L’ototoxicité peut être plus sévère chez l’enfant. Des cas de perte d’audition de survenue retardée ont été rapportés chez des patients pédiatriques. Un suivi audiométrique à long terme est recommandé dans cette population.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Dans l’expérience de post-mise sur le marché, le syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté chez les patients suite à l’utilisation de carboplatine seul ou en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Les patients à risque élevé de SLT, comme les patients présentant un taux prolifératif élevé, une charge tumorale élevée et une haute sensibilité aux agents cytotoxiques, doivent être étroitement surveillés et des précautions appropriées doivent être prises.

Population âgée

Dans des études où le carboplatine et le cyclophosphamide étaient administrés en association, les patients âgés traités par du carboplatine étaient plus susceptibles de présenter des thrombocytopénies sévères que les patients plus jeunes. La fonction rénale étant souvent altérée chez les patients âgés, elle doit être évaluée pour déterminer la posologie (voir rubrique 4.2).

Vaccins

L’administration de vaccins vivants ou vivants atténués à des patients immuno-déprimés par des agents chimiothérapeutiques, dont le carboplatine, peut entraîner des infections graves ou mortelles. L'administration d’un vaccin vivant doit être évitée chez les patients recevant le carboplatine. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être administrés, mais la réponse à ces vaccins peut être plus faible.

Autre

Le potentiel carcinogène du carboplatine n’a pas été étudié mais des produits ayant des mécanismes d’action et une mutagénicité similaires ont été décrits comme carcinogènes (voir rubrique 5.3).

La tolérance et l'efficacité de l'administration de carboplatine ne sont pas prouvées chez l'enfant.

Le carboplatine peut provoquer des nausées et des vomissements. L’administration d’une prémédication par antiémétiques est utile pour diminuer l’incidence et l’intensité de ces effets.

Aucun équipement contenant de l’aluminium ne doit être utilisé durant la préparation et l'administration du carboplatine (voir rubrique 6.2). L’aluminium et le carboplatine peuvent interagir, et être à l’origine de la formation d’un précipité et/ou d’une perte d’efficacité du carboplatine.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L’association du carboplatine à d’autres composés immunosuppresseurs ou à la radiothérapie peut accroître l’effet myélosuppresseur du carboplatine et/ou de ces autres composés.

Les patients traités simultanément par du carboplatine et d’autres agents néphrotoxiques sont exposés à une myélotoxicité plus sévère et plus prolongée, dû à une diminution de la clairance du carboplatine.

Association contre-indiquée

· Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale mortelle (voir rubrique 4.3)

Associations déconseillées

· Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé s’il existe (poliomyélite).

· Phénytoïne, fosphénytoïne : risque d’exacerbation des convulsions par diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque de majoration de la toxicité ou de perte d’efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

Associations à prendre en compte

· Agents chélateurs diminuant l’effet du carboplatine.

· Ciclosporine (et par extrapolation tacrolimus et sirolimus) : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération.

· Aminosides : l’association du carboplatine avec des antibotiques de la classe des aminosides doit être prise en compte, en raison de la nephrotoxicité et de l’ototoxicité cumulées, en particulier chez les patients en insuffisance rénale sévère.

· Diurétiques de l’anse : l’utilisation simultanée de carboplatine avec un diurétique de l’anse doit être prise en compte en raison de la nephrotoxicité et ototoxicité cumulées.

· En cas de pathologies tumorales, l’instauration d’un traitement par anticoagulants est fréquente en raison du risque thrombotique accru. La forte variabilité intra-individuelle de la coagulation au cours de ces maladies et la possible interaction entre les anticoagulants et la chimiothérapie nécessitent (si le patient est placé sous AVK), d’augmenter la fréquence des dosages d’INR. Il est recommandé d’être prudent et de contrôler plus fréquemment l’INR lorsque la warfarine et le carboplatine sont associés car il a été observé une augmentation de l’INR.

Le carboplatine peut interagir avec l’aluminium et créer un précipité noir. Les aiguilles, seringues, cathéters ou kits d’administration IV contenant des parties en aluminium pouvant entrer en contact avec le carboplatine ne doivent pas être utilisés pour la préparation ou l’administration de ce médicament.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Le carboplatine peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Le carboplatine s’est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat recevant la molécule pendant l’organogénèse. Aucune étude contrôlée n’a été menée chez la femme enceinte.

En cas d’utilisation de ce médicament pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte pendant qu’elle est sous traitement par ce médicament, elle doit être avertie des risques potentiels pour le fœtus. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse.

Allaitement

Le passage du carboplatine dans le lait maternel n’est pas connu.

Si le traitement est vraiment nécessaire pendant l’allaitement, celui-ci doit être arrêté.

Fertilité

Une inhibition des gonades entraînant une aménorrhée ou une azoospermie peut survenir lors d’un traitement antinéoplasique. Ces effets semblent être liés à la dose et à la durée du traitement et peuvent être irréversibles. La prévision du degré d’altération de la fonction testiculaire ou ovarienne est compliquée par l’administration fréquente de l’association de plusieurs antinéoplasiques, ce qui rend difficile l’évaluation des effets des agents individuels.

Il est recommandé aux hommes en âge de procréer traités par le carboplatine de ne pas procréer durant le traitement et jusqu’à six mois après son arrêt et de demander des conseils relatifs à la conservation du sperme avant l'instauration du traitement en raison de la possibilité d’une infertilité irréversible due au carboplatine.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées sur les moyens disponibles pour éviter une grossesse.

CARBOPLATINE KABI ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou aux femmes en âge de procréer susceptibles d’être enceintes sauf si le bénéfice attendu pour la mère est plus important que le risque possible pour le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente devient enceinte alors qu’elle est sous traitement par ce médicament, la patiente doit être informée du risque possible pour le fœtus.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude n’a été menée sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le carboplatine peut cependant entraîner des nausées, des vomissements, des troubles de la vision et une ototoxicité, et les patients doivent donc être avertis de l’effet potentiel de ces troubles sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

La fréquence des effets indésirables rapportés ci-dessous a été établie à partir de données obtenues chez 1893 malades ayant reçu du carboplatine en monothérapie aux doses recommandées et à partir des données post-commercialisation.

La liste est établie par classe de système d’organes et selon la terminologie MedDRA (termes préférentiels), et les fréquences présentées correspondent aux catégories ci-dessous :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à ≤1/1 000)

Très rare (< 1/10 000) ;

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

* Mortel dans < 1% des cas, événements cardiovasculaires mortels dans < 1% incluant insuffisance cardiaque, embolie et accidents vasculaires cérébraux combinés.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Des affections malignes secondaires (dont une leucémie promyélocytaire survenue six ans après un traitement par le carboplatine en monothérapie et avant une radiothérapie) ont été rapportées à la suite de l’administration de carboplatine en monothérapie ou en association (relation de causalité non établie).

Hématologie

La myélosuppression est la toxicité dose-limitante du carboplatine. Chez les patients ayant des valeurs initiales normales, il a été observé une thrombocytopénie avec des plaquettes inférieures à 50 000/mm³ chez 25% des patients, une neutropénie avec des neutrophiles inférieurs à 1 000/mm³ chez 18% des patients, et une leucopénie avec leucocytes inférieurs à 2 000/mm³ chez 14% des patients. Le nadir apparait généralement au 21^ème jour.

La myélosuppression peut être aggravée par l’association du carboplatine à d’autres molécules myélosuppressives ou à d’autres formes de traitements.

La myélotoxicité est plus sévère chez les patients déjà traités, en particulier chez les patients traités par du cisplatine et chez les patients insuffisants rénaux. Les patients ayant un faible indice de performance ont également présenté une leucopénie et une thrombocytopénie plus importantes. Ces effets, bien que généralement réversibles, ont provoqué des complications infectieuses et hémorragiques chez respectivement 4% et 5% des patients sous carboplatine. Ces complications ont été mortelles chez moins de 1% des patients.

Une anémie caractérisée par une hémoglobinémie inférieure à 8 g/dl a été observée chez 15% des patients ayant des valeurs initiales normales. L’incidence de l’anémie augmente avec l’exposition au carboplatine.

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques :

Des réactions anaphylactiques, parfois mortelles, peuvent survenir le plus souvent dans les minutes suivant l’injection du produit : œdème facial, dyspnée, tachycardie, diminution de la pression artérielle, urticaire, choc anaphylactique, bronchospasme (voir rubrique 4.4).

Ces réactions sont similaires à celles observées après l’administration d’autres dérivés du platine et doivent être prises en charge par un traitement de soutien approprié.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Électrolytes :

Des diminutions des taux sériques de sodium, potassium, calcium et magnésium apparaissent chez respectivement 29%, 20%, 22% et 29% des patients. En particulier, des cas d’hyponatrémie précoce, ont été rapportés. Les pertes électrolytiques sont mineures et la plupart évoluent sans symptômes cliniques.

Troubles neurologiques :

Une neuropathie périphérique (principalement paresthésies et diminution des réflexes ostéo-tendineux) est apparue chez 4% des patients ayant reçu du carboplatine. Les patients âgés de plus de 65 ans et les patients déjà traités par du cisplatine ainsi que ceux recevant un traitement prolongé par du carboplatine sont plus susceptibles de présenter des troubles neurologiques.

Des troubles sensoriels cliniquement significatifs (troubles visuels et modifications du goût) ont été décrits chez 1% des patients.

La fréquence globale des effets indésirables neurologiques semble être augmentée chez les patients recevant du carboplatine en association. Cet effet peut aussi être dû à une exposition cumulée plus longue.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Ototoxicité : les examens audiométriques ont mis en évidence des déficits auditifs sur le langage chez 15% des malades, avec des anomalies situées au niveau des hautes fréquences (4 000-8 000 Hz). De très rares cas d'hypoacousie ont été rapportés.

Chez les patients ayant des lésions antérieures de l’appareil auditif dues au cisplatine, une aggravation du déficit auditif se produit parfois pendant le traitement par carboplatine.

Affections gastro-intestinales

Des vomissements se produisent chez 65% des patients et sont sévères chez un tiers de ces patients. Des nausées apparaissent chez 15% de ces patients. Le risque de vomissements est supérieur chez les patients déjà traités antérieurement (en particulier les patients ayant déjà reçu du cisplatine).

Les nausées et vomissements sont généralement retardés et apparaissent 6 à 12 heures après l’administration du carboplatine.

Ces effets disparaissent habituellement dans les 24 heures suivant le traitement et sont généralement traités ou évités par un antiémétique. Les vomissements sont plus courants lorsque CARBOPLATINE KABI est administré en association à d’autres molécules émétisantes.

Les autres effets indésirables gastro-intestinaux correspondent à des douleurs chez 8% des patients, des diarrhées et une constipation chez 6% des patients.

Affections hépatobiliaires

Chez les patients ayant des valeurs initiales normales, une modification de la fonction hépatique a été observée, avec une augmentation de la bilirubine totale chez 5% des patients, une augmentation des ASAT chez 15% des patients, et des phosphatases alcalines chez 24% des patients. Ces modifications sont généralement légères et réversibles chez environ la moitié des patients.

Dans un petit groupe de patients recevant de très fortes doses de carboplatine et ayant subi une greffe de moelle osseuse autologue, il a été observé une élévation importante des tests hépatiques.

Rare : Des cas de nécroses cellulaires hépatiques fulminantes sont survenus après l’administration de carboplatine à forte dose.

Affections du rein et des voies urinaires

À des posologies habituelles, l’apparition d’anomalies de la fonction rénale est peu fréquente même si le carboplatine est administré sans hyperhydratation et/ou diurèse forcée. Une augmentation de la créatinine sérique est observée chez 6% des patients, une augmentation de l’azote uréique sanguin chez 14% des patients, et de l’acide urique chez 5% des patients. Ces augmentations sont généralement faibles et réversibles chez environ la moitié des patients. La clairance de la créatinine est la mesure la plus sensible de la fonction rénale chez les patients recevant du carboplatine. 27% des patients ayant une valeur initiale supérieure ou égale à 60 ml/min présentent une diminution de la clairance de la créatinine pendant le traitement avec du carboplatine.

L’incidence et la sévérité de la néphrotoxicité peut augmenter chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale avant l’instauration du traitement par carboplatine. Il n’est pas clairement défini si un programme d’hydratation approprié permet de contrecarrer les effets sur la fonction rénale mais une diminution de la posologie ou un arrêt du traitement est nécessaire en présence d’une altération modérée de la fonction rénale (clairance de la créatinine : 41-59 ml/min) ou d’une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine : 21-40 ml/min). Le carboplatine est contre-indiqué chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 20 ml/min.

Autres effets indésirables :

Des cancers secondaires aigus ont été décrits après des traitements d’association cytostatiques contenant du carboplatine.

Des cas d’alopécie, de fièvre et frissons, de mucite, d’asthénie, de malaise et de dysgueusie ont été parfois observés.

Des cas isolés de syndrome hémolytique-urémique ont été rapportés.

Des cas isolés d’accidents cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, embolie) et d’accidents vasculaires cérébraux ont été rapportés.

Des cas d’hypertension ont été rapportés.

Réactions locales :

Des réactions au site d’injection (brûlure, douleur, érythème, œdème, urticaire, nécrose en relation avec une extravasation) ont été rapportées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Manifestations de surdosage

Le carboplatine a été administré en intraveineuse à des doses allant jusqu’à 1 600 mg/m² par cure lors d’études de phase I. À ces doses, des effets indésirables hématologiques engageant le pronostic vital, avec granulopénie, thrombopénie et anémie, ont été observés. Le nadir de la numération des granulocytes, des plaquettes et de l’hémoglobinémie a été observé des jours 9 à 25 (médiane : jours 12 à 17). La numération des granulocytes a atteint une valeur ≥ 500/μl au bout de 8 à 14 jours (médiane : 11) et celle des plaquettes une valeur ≥ 25 000/μl au bout de 3 à 8 jours (médiane : 7).

Les effets indésirables non hématologiques suivants sont également apparus : troubles de la fonction rénale avec diminution de 50% du débit de filtration glomérulaire, neuropathie, ototoxicité, perte de vision, hyperbilirubinémie, mucite, diarrhée, nausées et vomissements avec céphalées, érythème et infection sévère. Les troubles de l’audition ont été transitoires et réversibles dans la majorité des cas.

Traitement d’un surdosage

Il n’existe aucun antidote connu du carboplatine en cas de surdosage. Les complications anticipées d’un surdosage pourraient être liées à une myélosuppression ainsi qu’à une altération des fonctions hépatique, rénale et auditive. Une transplantation médullaire et des transfusions (plaquettes, sang) peuvent être des mesures efficaces pour la prise en charge d’effets indésirables hématologiques. L’utilisation de doses de carboplatine supérieures à celles recommandées ont été associées à des pertes de vision (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, dérivés du platine, code ATC : L01XA02

Le carboplatine est un agent antinéoplasique. Son activité a été démontrée sur plusieurs lignées murines et humaines.

L’activité du carboplatine a été similaire à celle du cisplatine sur des tumeurs très diverses indépendamment du site de leur implantation.

Mécanisme d’action

Des techniques d’élution alcaline et des études de liaison de l’ADN ont démontré les modes d’action qualitativement similaires du carboplatine et du cisplatine. Le carboplatine, comme le cisplatine, induit des modifications de la conformation superhélicoïdale de l’ADN, ce qui est compatible avec un « effet de raccourcissement de l’ADN ».

Population pédiatrique

Patients pédiatriques : La tolérance et l’efficacité n’ont pas été testées chez l’enfant (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

Des administrations réitérées pendant quatre jours consécutifs n’ont pas induit d'accumulation de platine dans le plasma.

Biotransformation

À la suite de l’administration de carboplatine, les valeurs rapportées pour les demi-vies terminales d’élimination du platine libre ultrafiltrable et du carboplatine ont été respectivement d’environ 6 heures et 1,5 heure. Durant la phase initiale, la majorité du platine libre ultrafiltrable est présent sous forme de carboplatine. La demi-vie terminale du platine plasmatique total est de 24 heures. Environ 87% du platine plasmatique est lié aux protéines dans les 24 heures suivant l’administration.

Elimination

Le carboplatine est principalement éliminé dans l’urine, avec une récupération du platine administré d’environ 70% en 24 heures. La plus grande partie du médicament est excrétée durant les six premières heures. Les clairances corporelles totales et rénales du platine libre ultrafiltrable sont corrélées au débit de filtration glomérulaire, mais non à la sécrétion tubulaire.

Des variations de trois à quatre fois de la clairance du carboplatine ont été rapportées chez des patients pédiatriques (voir rubriques 4.2 et 4.4). Comme pour les patients adultes, des données de la littérature suggèrent que la fonction rénale peut contribuer aux variations de la clairance du carboplatine.

Linéarité/non-linéarité

A la suite de l’administration de carboplatine chez l’homme, il est observé une relation linéaire entre la dose et les concentrations plasmatiques de platine total et libre ultrafiltrable. La surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps pour le platine total présente également une relation linéaire avec la dose quand la clairance de la créatinine est ≥ 60 ml/min.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Le carboplatine s’est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat. Il est mutagène in vivo et in vitro et bien que le potentiel carcinogène du carboplatine n’ait pas été étudié, la carcinogénicité de composés dont le mécanisme d’action et de potentiel mutagène sont similaires a été rapportée.

Des études toxicologiques ont montré que l'extravasation du carboplatine lors de son injection provoque une nécrose tissulaire.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Eau pour préparations injectables.

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Le carboplatine peut interagir avec l’aluminium et former un précipité noir. Les aiguilles, seringues, cathéters ou kits pour administration IV contenant des parties en aluminium pouvant entrer en contact avec le carboplatine ne doivent pas être utilisés pour la préparation ou l’administration de ce médicament. Une précipitation peut entraîner une réduction de l’activité antinéoplasique.

6.3. Durée de conservation  

Avant ouverture :

2 ans

Après dilution :

La stabilité physico-chimique de la solution diluée dans une solution de glucose à 5% a été démontrée pendant 96 heures entre 2°C et 8°C et entre 20°C et 25 °C.

La stabilité physico-chimique dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C et pendant 8 heures entre 20°C et 25 °C.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C sauf en cas de dilution réalisée dans des conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Avant ouverture : Conserver le flacon à une température inférieure à 25°C, dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Après dilution : Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

5 ml, 15 ml, 45 ml ou 60 ml en flacon (verre incolore de type 1), fermé par un bouchon en caoutchouc (Flurotec) serti d'une capsule (aluminium) flip-off vert (5 ml), bleu (15 ml), rouge (45 ml) ou jaune (60 ml).

Chaque flacon peut être suremballé sous film rétractable et peut être/ne pas être conditionné dans un récipient en plastique.

Boite de 1 flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Ce médicament est destiné à un usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé.

Instruction pour la dilution

Le produit doit être dilué avant perfusion, soit dans une solution de glucose pour perfusion à 5%, soit dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% afin d’obtenir de faibles concentrations de l’ordre de 0,5 mg/ml (500 microgrammes/ml).

La solution doit faire l’objet d’une inspection visuelle avant administration afin de s’assurer de l’absence de particules ou d’un changement de coloration. La solution ne doit être administrée que si elle est limpide et dépourvue de particules.

Instructions pour la manipulation sûre des agents antinéoplasiques :

1 Le carboplatine ne doit être préparé pour administration que par des professionnels expérimentés à l’utilisation sécurisée des agents chimiothérapeutiques.

2 Cette préparation doit être réalisée dans une zone dédiée.

3 Des gants de protection, un masque facial et des vêtements de protection doivent être portés.

4 Des précautions doivent être prises afin d’éviter un contact accidentel du produit avec les yeux. En cas de contact avec les yeux, laver à l'eau et/ou au sérum physiologique.

5 La préparation cytotoxique ne doit pas être manipulée par une femme enceinte.

6 Des soins et précautions adéquats doivent être pris pour l’élimination du matériel (seringues, aiguilles, etc.) utilisé pour la reconstitution de médicaments cytotoxiques. Le matériel supplémentaire et les déchets organiques doivent être éliminés en les plaçant dans des doubles poches scellées en polyéthylène et incinérés à une température de 1 000 °C.

7 La surface de travail doit être recouverte de papier absorbant jetable à revers plastifié.

8 Utiliser des adaptateurs Luer-Lock sur la totalité des seringues et kits. Des aiguilles de gros calibre sont recommandées afin de minimiser la pression et la formation éventuelle d’un aérosol. La formation d’un aérosol peut également être réduite par l’emploi d’une aiguille ventilée.

Contamination

En cas de contact du carboplatine avec les yeux ou la peau, laver abondamment la zone touchée avec de l’eau ou du sérum physiologique. Une crème douce peut être utilisée pour soulager les picotements transitoires de la peau. En cas de contact oculaire, il convient de demander un avis médical.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la règlementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

FRESENIUS KABI FRANCE

5 PLACE DU MARIVEL

92316 SEVRES CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 583 860 1 5 : 5 ml en flacon (verre). Boite de 1 flacon.

· 34009 583 861 8 3 : 15 ml en flacon (verre). Boite de 1 flacon.

· 34009 583 862 4 4 : 45 ml en flacon (verre). Boite de 1 flacon.

· 34009 583 863 0 5 : 60 ml en flacon (verre). Boite de 1 flacon.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.