EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 200 mg/245 mg, comprimé pelliculé
CIS 60247507
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ANSM - Mis à jour le : 24/09/2021
EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW 200 mg/245 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Emtricitabine........................................................................................................................ 200 mg
Ténofovir disoproxil.............................................................................................................. 245 mg
Equivalent à Fumarate de ténofovir disoproxil........................................................................ 300 mg
Pour un comprimé pelliculé.
Excipient à effet notoire :
Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg de lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé ovale de couleur bleue, de 19,1 mm x 8,6 mm de dimensions, portant linscription « EMT » gravée sur une face et aucune inscription sur lautre face.
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement de linfection par le VIH-1 :
EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW est indiqué en association avec dautres antirétroviraux pour le traitement des adultes infectés par le VIH-1 (voir rubrique 5.1).
EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW est également indiqué pour le traitement des adolescents infectés par le VIH-1, présentant une résistance ou des toxicités aux INTI empêchant lutilisation des agents de première intention (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
Prophylaxie pré-exposition (PrEP) :
EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW, associé à des pratiques sexuelles à moindre risque, est indiqué en prophylaxie pré-exposition pour réduire le risque dinfection par le VIH-1 par voie sexuelle chez les adultes et les adolescents à haut risque de contamination (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).
4.2. Posologie et mode d'administration
EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de linfection par le VIH.
Posologie
Traitement de linfection par le VIH chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg : un comprimé, une fois par jour.
Prévention de linfection par le VIH chez les adultes et les adolescents de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg : un comprimé, une fois par jour.
Des formulations distinctes demtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles pour le traitement de linfection par le VIH-1 sil devient nécessaire darrêter ladministration ou de modifier la dose de lun des composants de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments.
Si une dose de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil est oubliée dans les 12 heures suivant lheure de prise habituelle, lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil doit être prise dès que possible et le traitement doit être poursuivi normalement. Si une dose de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil est oubliée et que plus de 12 heures se sont écoulées, et si lheure de la dose suivante est proche, la dose oubliée ne doit pas être prise et le traitement doit être poursuivi normalement.
En cas de vomissements dans lheure suivant la prise de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil, le patient doit prendre un autre comprimé. En cas de vomissements plus dune heure après la prise de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil, une autre dose ne doit pas être prise.
Populations particulières
Personnes âgées : Aucune adaptation de la dose nest nécessaire (voir rubrique 5.2).
Insuffisance rénale : Lemtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et lexposition à lemtricitabine et au ténofovir augmente chez les sujets insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Adultes insuffisants rénaux :
Chez les sujets présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 80 ml/min, lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil devra être utilisée uniquement sil est jugé que les bénéfices potentiels dépassent les risques potentiels. Voir tableau 1.
Tableau 1 : Recommandations de posologie chez les adultes insuffisants rénaux
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Traitement de linfection par le VIH-1 |
Prophylaxie pré-exposition |
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Insuffisance rénale légère (ClCr de 50 à 80 ml/min) |
Des données limitées issues détudes cliniques sont en faveur dune administration une fois par jour (voir rubrique 4.4). |
Des données limitées issues détudes cliniques sont en faveur dune administration une fois par jour chez les personnes non infectées par le VIH-1 ayant une ClCr de 60 à 80 ml/min. Utilisation non recommandée chez les personnes non infectées par le VIH-1 ayant une ClCr < 60 ml/min car elle na pas été étudiée dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). |
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Insuffisance rénale modérée (ClCr de 30 à 49 ml/min) |
Administration recommandée toutes les 48 heures en se fondant sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues pour lemtricitabine et le ténofovir disoproxil après administration dune dose unique chez des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés dinsuffisance rénale (voir rubrique 4.4). |
Utilisation non recommandée dans cette population. |
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Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) et patients hémodialysés |
Non recommandé car les réductions de doses nécessaires ne peuvent être obtenues avec lassociation fixe. |
Utilisation non recommandée dans cette population. |
Patients pédiatriques insuffisants rénaux :
Utilisation non recommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans et insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique : Aucune adaptation de la dose nest nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Population pédiatrique :
La sécurité et lefficacité de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 12 ans nont pas été établies (voir rubrique 5.2).
Mode dadministration
Voie orale. Il est préférable que lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil soit prise avec de la nourriture.
Le comprimé pelliculé peut être délité dans environ 100 ml deau, de jus dorange ou de jus de raisin et administré immédiatement après.
· Hypersensibilité aux substances actives ou à lun des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Utilisation en prophylaxie pré-exposition chez les sujets séropositifs au VIH-1 ou de statut virologique VIH-1 inconnu.
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
Transmission du VIH
Bien quil ait été démontré que lefficacité virologique dun traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission du VIH par des sujets infectés.
Patients porteurs de souches du VIH-1 présentant des mutations
Lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil doit être évitée chez les patients prétraités par antirétroviraux et porteurs de souches du VIH-1 présentant la mutation K65R (voir rubrique 5.1).
Stratégie globale de prévention de linfection par le VIH-1
Lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil nest pas toujours efficace dans la prévention de lacquisition du VIH-1. Le délai pour que la protection soit efficace après avoir débuté le traitement par lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil nest pas connu.
Lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil doit être utilisée dans la prophylaxie pré-exposition au VIH uniquement dans le cadre dune stratégie globale de prévention de linfection au VIH-1, comprenant lutilisation dautres méthodes de prévention du risque dinfection (par exemple : usage correct et systématique de préservatifs, connaissance du statut sérologique du VIH-1, dépistage régulier des autres infections sexuellement transmissibles).
Risque de résistance en cas dinfection par le VIH-1 non détectée :
Lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil doit être utilisée pour réduire le risque dacquisition du VIH-1 uniquement chez des sujets dont le statut sérologique du VIH est contrôlé négatif (voir rubrique 4.3). Pendant la prise de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil dans la prophylaxie pré-exposition, le statut sérologique du VIH de ces sujets doit être contrôlé de nouveau à intervalles réguliers (par exemple : au moins tous les trois mois), en utilisant un test combiné antigène/anticorps.
Lutilisation de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil seul ne constitue pas un traitement complet de linfection au VIH-1 et des mutations de résistance au VIH-1 sont apparues chez les sujets prenant de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil seul qui ont une infection au VIH-1 non détectée.
Si des symptômes cliniques compatibles avec une infection virale aiguë sont présents et si lon suspecte des expositions récentes au VIH-1 (< 1 mois), lutilisation de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil doit être retardée dau moins un mois et le statut VIH-1 doit être reconfirmé avant de débuter le traitement par lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil dans la prophylaxie pré-exposition.
Importance de lobservance :
Lefficacité de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil dans la réduction du risque d'acquisition du VIH-1 est fortement corrélée à lobservance comme cela a été démontré par les concentrations sanguines en médicament (voir rubrique 5.1). Il doit être expliqué à intervalles réguliers aux sujets non infectés par le VIH-1 de respecter strictement le schéma posologique quotidien recommandé de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil.
Patients infectés par le virus de lhépatite B ou C
Les patients infectés par le VIH-1 atteints dune hépatite chronique B ou C et traités par association dantirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique de linfection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de lhépatite B (VHB) ou de lhépatite C (VHC).
La tolérance et lefficacité de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil dans la prophylaxie pré-exposition nont pas été établies chez les patients infectés par le VHB ou le VHC.
En cas dadministration concomitante dun traitement antiviral de lhépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Voir également Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir ou le sofosbuvir et le velpatasvir ci-dessous.
Le ténofovir disoproxil est indiqué dans le traitement de linfection par le VHB et lemtricitabine a montré une activité contre le VHB dans les études pharmacodynamiques, mais la tolérance et lefficacité de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil nont pas été spécifiquement établies pour le traitement de linfection chronique à VHB.
Larrêt du traitement par lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de lhépatite. Les patients infectés par le VHB arrêtant le traitement par lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil doivent être étroitement surveillés sur le plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après larrêt du traitement. Si nécessaire, une reprise du traitement contre lhépatite B pourra simposer. Chez les patients atteints dune maladie hépatique avancée ou de cirrhose, larrêt du traitement nest pas recommandé car lexacerbation post-traitement de lhépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
Maladie hépatique
La tolérance et lefficacité de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil nont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique du ténofovir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique et aucune adaptation de la dose nest apparue nécessaire. La pharmacocinétique de lemtricitabine na pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. En raison du faible métabolisme hépatique et de lélimination rénale de lemtricitabine, il est peu probable quune adaptation de la dose de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil soit nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Les patients infectés par le VIH-1 ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours dun traitement par association dantirétroviraux, une fréquence plus élevée danomalies de la fonction hépatique et doivent faire lobjet dune surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas daggravation confirmée de latteinte hépatique, linterruption ou larrêt du traitement devra être envisagé.
Effets sur la fonction rénale et effets osseux chez les adultes
Effets sur la fonction rénale
Lemtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas datteinte rénale, dinsuffisance rénale, daugmentation du taux de créatinine, dhypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).
Surveillance de la fonction rénale
Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les sujets avant linitiation du traitement par lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil dans linfection au VIH-1 ou dans la prophylaxie pré-exposition.
Chez les sujets ne présentant pas de facteurs de risque rénaux, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) après deux à quatre semaines dutilisation, après trois mois dutilisation et tous les trois à six mois par la suite.
Chez les sujets présentant un risque dinsuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
Voir également Co-administration dautres médicaments ci-dessous.
Prise en charge de la fonction rénale chez les patients infectés par le VIH-1
Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient recevant lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil, lévaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Linterruption du traitement par lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil doit être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Linterruption du traitement par lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause na été identifiée.
La tolérance rénale de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil na été étudiée que de façon très limitée chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min). Il est recommandé d'adapter lintervalle entre les administrations chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min (voir rubrique 4.2). Les données limitées issues des études cliniques indiquent que le prolongement de lintervalle entre les administrations nest pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. Par ailleurs, lors dune petite étude clinique, chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à 60 ml/min et ayant reçu du ténofovir disoproxil en association avec lemtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation dun facteur 2 à 4 de lexposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (voir rubrique 5.2). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque est nécessaire lorsque lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil est utilisée chez des patients présentant une clairance de la créatinine < 60 ml/min et leur fonction rénale doit être étroitement surveillée. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil avec un intervalle prolongé entre les administrations. Lutilisation de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil nest pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les patients qui nécessitent une hémodialyse car les réductions de dose demtricitabine et de ténofovir nécessaires chez ces patients ne peuvent être obtenues avec lassociation fixe (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Prise en charge de la fonction rénale en prophylaxie pré-exposition
Lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil na pas été étudié chez les sujets non infectés par le VIH-1 ayant une clairance de la créatinine < 60 ml/min, par conséquent son utilisation nest pas recommandée dans cette population. Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 60 ml/min chez tout patient recevant lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil en prophylaxie pré-exposition, lévaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Linterruption du traitement par lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil doit être envisagée chez les sujets présentant une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Linterruption du traitement par lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause na été identifiée.
Effets osseux
Des anomalies osseuses telles que lostéomalacie pouvant se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou qui saggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).
Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une diminution de la densité minérale osseuse (DMO).
La suspicion ou la détection danomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
Traitement de linfection par le VIH-1
Au cours dune étude clinique contrôlée de 144 semaines (GS-99-903) comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, en association à la lamivudine et à léfavirenz, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, de légères diminutions de la DMO au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. À 144 semaines, les diminutions de la DMO au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à linitiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe ténofovir disoproxil. Les diminutions de la DMO au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusquà 96 semaines. Cependant, le risque de fractures na pas été augmenté et il na pas été constaté danomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude.
Dans dautres études (prospectives et transversales), les diminutions de la DMO les plus prononcées ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre dun schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase potentialisé. Globalement, compte tenu des anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur limpact du ténofovir disoproxil sur létat osseux et le risque de fractures, il convient denvisager dautres schémas thérapeutiques pour les patients atteints dostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.
Prophylaxie pré-exposition
Dans les études cliniques menées chez les sujets non infectés par le VIH-1, de légères diminutions de la DMO ont été observées. Dans une étude menée chez 498 hommes, les variations moyennes de la DMO à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale allaient de -0,4 % à -1,0 % au niveau de la hanche, du rachis, du col du fémur et du trochanter chez les hommes qui ont reçu quotidiennement de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil en prophylaxie (n = 247) par rapport au placebo (n = 251).
Effets sur la fonction rénale et effets osseux dans la population pédiatrique
Il existe des incertitudes quant aux effets sur la fonction rénale et aux effets osseux à long terme du ténofovir disoproxil pendant le traitement de linfection par le VIH-1 dans la population pédiatrique et aux effets à long terme sur la fonction rénale et sur les effets osseux de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil lorsquelle est utilisée en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents non infectés (voir rubrique 5.1). De plus, le caractère réversible de la toxicité rénale après larrêt du ténofovir disoproxil pour le traitement de linfection par le VIH-1 ou après larrêt de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil en prophylaxie pré-exposition ne peut être totalement établi.
Une approche multidisciplinaire est recommandée afin dévaluer le rapport bénéfice/risque de lutilisation de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil pour le traitement de linfection par le VIH-1 ou en prophylaxie pré- exposition, pour décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (notamment la décision darrêter le traitement) et de considérer la nécessité dune supplémentation au cas par cas.
Lors de lutilisation de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil en prophylaxie pré-exposition, les sujets doivent être réévalués à chaque visite afin détablir sils présentent toujours un risque élevé dinfection par le VIH-1. Le risque dinfection par le VIH-1 doit être examiné au regard des potentiels effets à long terme sur la fonction rénale et sur les effets osseux de lutilisation de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil.
Effets sur la fonction rénale
Des effets indésirables rénaux en lien avec une tubulopathie rénale proximale ont été observés chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à 12 ans dans létude clinique GS-US-104-0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).
Surveillance de la fonction rénale
La fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) doit être évaluée avant linitiation de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil pour le traitement de linfection par le VIH-1 ou en prophylaxie pré-exposition, et doit être surveillée pendant lutilisation comme chez les adultes (voir ci-dessus).
Prise en charge de la fonction rénale
Si le taux de phosphate sérique savère être < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) chez tout patient recevant lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil, la fonction rénale doit être réévaluée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie et la glycosurie (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). La détection ou la suspicion danomalies rénales doit imposer une consultation avec un néphrologue afin denvisager une interruption de lutilisation de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil. Linterruption de lutilisation de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause na été identifiée.
Co-administration et risque de toxicité rénale
Les mêmes recommandations que celles chez ladulte sappliquent (voir Co-administration dautres médicaments ci-dessous).
Insuffisance rénale
Lutilisation de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil nest pas recommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil ne doit pas être initié chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale et il doit être arrêté chez ceux qui développent une insuffisance rénale au cours de lutilisation de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil.
Effets osseux
Lutilisation de ténofovir disoproxil peut provoquer une diminution de la DMO. Les effets des variations de la DMO associées au ténofovir disoproxil sur létat osseux à long terme et le risque futur de fractures sont incertains (voir rubrique 5.1).
La détection ou la suspicion danomalies osseuses pendant lutilisation de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil chez tout patient pédiatrique doit imposer une consultation avec un endocrinologue et/ou un néphrologue.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours dun traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas quil existe un effet du traitement antirétroviral, aucun lien nest clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.
Dysfonctionnement mitochondrial à la suite dune exposition in utero
Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, leffet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il sagissait majoritairement dassociations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques dapparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques nest pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères détiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à lutilisation dun traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-ftale du VIH.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de linstauration du traitement par association dantirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association dantirétroviraux. A titre dexemples pertinents on peut noter : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et lhépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre dune restauration immunitaire ; cependant, le délai dapparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après linstauration du traitement.
Infections opportunistes
Chez les patients infectés par le VIH-1, lapparition dinfections opportunistes ou dautres complications liées à lévolution de linfection par le VIH reste possible sous lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil ou tout autre traitement antirétroviral.
Une surveillance clinique adaptée par un médecin expérimenté dans le traitement de linfection par le VIH et les maladies associées demeure donc nécessaire.
Ostéonécrose
Létiologie est considérée comme multifactorielle (incluant lutilisation de corticoïdes, la consommation dalcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas dostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association dantirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical sils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
Co-administration dautres médicaments
Lutilisation de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas dutilisation concomitante ou récente dun médicament néphrotoxique (voir rubrique 4.5). Sil est impossible déviter lutilisation concomitante avec des agents néphrotoxiques, la fonction rénale doit alors être surveillée chaque semaine.
Des cas dinsuffisance rénale aiguë faisant suite à linstauration dun traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH-1 traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque dinsuffisance rénale. Si lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil est administrée avec un AINS, il convient deffectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
Un risque plus élevé dinsuffisance rénale a été rapporté chez des patients infectés par le VIH-1 recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients infectés par le VIH-1 présentant des facteurs de risque rénaux, la co-administration de ténofovir disoproxil avec un inhibiteur de protéase potentialisé doit être soigneusement évaluée.
Lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil ne doit pas être administré conjointement à dautres médicaments contenant de lemtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou dautres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.5). Lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec ladéfovir dipivoxil.
Utilisation avec le lédipasvir et le sofosbuvir, le sofosbuvir et le velpatasvir ou le sofosbuvir, le velpatasvir et le voxilaprévir
Il a été montré que la co-administration de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir augmente les concentrations plasmatiques de ténofovir, en particulier en cas dutilisation concomitante avec un traitement contre le VIH contenant du ténofovir disoproxil et un potentialisateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat).
La sécurité demploi du ténofovir disoproxil dans le cadre dun traitement par lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir en présence dun potentialisateur pharmacocinétique na pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co- administration doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les patients recevant de façon concomitante lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et le ténofovir disoproxil ainsi quun inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil.
Co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine
La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine nest pas recommandée (voir rubrique 4.5).
Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique
Des taux élevés déchec virologique et démergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce chez des patients infectés par le VIH-1 lorsque le ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à labacavir, ainsi quà la lamivudine et à la didanosine selon un schéma posologique en une prise par jour. La lamivudine et lemtricitabine étant deux agents structurellement proches et ayant une pharmacocinétique et une pharmacodynamie similaires, le même type de problèmes peut être attendu si lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil est administrée avec un troisième analogue nucléosidique.
Personnes âgées
Lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil na pas été étudié chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Les sujets âgés de plus de 65 ans sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. Ladministration de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil à des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.
Excipients
Lactose :
Les patients présentant des problèmes héréditaires rares dintolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase, ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium :
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, cest-à-dire quil est essentiellement « sans sodium ».
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Les études dinteraction nont été réalisées que chez ladulte.
Étant donné que lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil contient de lemtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produire avec lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil. Les études dinteraction nont été réalisées que chez ladulte.
Lors de ladministration concomitante de ces deux molécules, les paramètres pharmacocinétiques de lemtricitabine et du ténofovir disoproxil à létat déquilibre nont pas été modifiés par rapport à ceux obtenus avec les agents utilisés séparément.
Des études in vitro et des études dinteractions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel dinteractions médiées par le CYP450 impliquant lemtricitabine ou le ténofovir disoproxil et dautres médicaments est faible.
Utilisation concomitante non recommandée
Lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administrée avec dautres médicaments contenant de lemtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide ou dautres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir rubrique 4.4). Lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administrée avec ladéfovir dipivoxil.
Didanosine : La co-administration de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil avec la didanosine nest pas recommandée (voir rubrique 4.4 et tableau 2).
Médicaments éliminés par voie rénale : Lemtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la co-administration de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique de lemtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.
Lutilisation de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas dutilisation concomitante ou récente dun médicament néphrotoxique. Il peut sagir par exemple, mais pas exclusivement, daminosides, damphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou dinterleukine-2 (voir rubrique 4.4).
Autres interactions
Les interactions entre lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil ou ses composants individuels et dautres médicaments sont listées dans le tableau 2 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » labsence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour). Sils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90 % sont indiqués entre parenthèses.
Tableau 2 : Interactions entre lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil ou ses composants individuels et dautres médicaments
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Médicament par classes thérapeutiques |
Effets sur les concentrations de médicament Pourcentage moyen de variation de lASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90 % si disponibles (mécanisme) |
Recommandation concernant la co-administration avec lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil (emtricitabine 200 mg, ténofovir disoproxil 245 mg) |
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ANTI-INFECTIEUX |
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Antiviraux contre le VIH |
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Inhibiteurs de protéase |
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Atazanavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.) |
Atazanavir : ASC : ↓ 25 % (↓ 42 à ↓ 3) Cmax : ↓ 28 % (↓ 50 à ↑ 5) Cmin : ↓ 26 % (↓ 46 à ↑ 10)
Ténofovir : ASC : ↑ 37 % Cmax : ↑ 34 % Cmin : ↑ 29 %
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Aucune adaptation de la posologie nest recommandée. Lexposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). |
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Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine |
Interaction non étudiée. |
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Darunavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./ 245 mg q.d.) |
Darunavir : ASC : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 22 % Cmin : ↑ 37 %
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Aucune adaptation de la posologie nest recommandée. Lexposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). |
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Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine |
Interaction non étudiée. |
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Lopinavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil fumarate (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d/245 mg q.d.) |
Lopinavir/Ritonavir : ASC: ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 32 % (↑ 25 to ↑ 38) Cmax : ↔ Cmin : ↑ 51 % (↑ 37 to ↑ 66)
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Aucune adaptation de la posologie nest recommandée. Lexposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). |
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Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine |
Interaction non étudiée. |
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INTI |
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Didanosine/Ténofovir disoproxil
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La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60 % de lexposition systémique de la didanosine.
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La co-administration de lassociation emtricitabine et de ténofovir disoproxil avec la didanosine nest pas recommandée (voir rubrique 4.4).
Laugmentation de lexposition systémique à la didanosine peut augmenter le risque deffets indésirables liés à la didanosine. Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. La co-administration du ténofovir disoproxil avec la didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet daugmenter les taux de didanosine phosphorylée (cest-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de linfection par le VIH-1, la co-administration dun plus faible dosage de didanosine à 250 mg avec le ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés déchec virologique.
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Didanosine/Emtricitabine |
Interaction non étudiée. |
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Lamivudine/Ténofovir disoproxil
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Lamivudine : ASC : ↓ 3 % (↓ 8% to ↑ 15) Cmax : ↓ 24% (↓ 44 to ↓ 12) Cmin : NC
Ténofovir : ASC : ↓ 4 % (↓ 15 to ↑ 8) Cmax : ↑ 102 % (↓ 96 to ↑ 108) Cmin : NC
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La lamivudine et lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil ne doivent pas être co-administrés (voir rubrique 4.4). |
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Efavirenz/Tenofovir disoproxil
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Efavirenz : ASC : ↓ 4 % (↓ 7 to ↓ 1) Cmax : ↓ 4 % (↓ 9 to ↑ 2) Cmin : NC
Ténofovir : ASC : ↓ 1 % (↓ 8 to ↑ 6) Cmax : ↑ 7 % (↓ 6 to ↑ 22) Cmin : NC
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Aucune adaptation de la posologie de léfavirenz nest nécessaire. |
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ANTI-INFECTIEUX |
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Agents antiviraux contre le virus de lhépatite B (VHB) |
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Adéfovir dipivoxil /Ténofovir disoproxil |
Adéfovir dipivoxil : ASC : ↓ 11 % (↓ 14 to ↓ 7) Cmax : ↓ 7 % (↓ 13 to ↓ 0) Cmin : NC
Ténofovir : ASC : ↓ 2 % (↓ 5 to ↑ 0) Cmax : ↓ 1 % (↓ 7 to ↑ 6) Cmin : NC
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Ladéfovir dipivoxil et lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil ne doivent pas être co-administrés (voir rubrique 4.4). |
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Agents antiviraux contre le virus de lhépatite C (VHC) |
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Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245mg q.d.)1 |
Lédipasvir : ASC : ↑ 96 % (↑ 74 à ↑ 121) Cmax : ↑ 68 % (↑ 54 à ↑ 84) Cmin : ↑ 118 % (↑ 91 à ↑ 150)
Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔
GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 42 % (↑ 34 à ↑ 49)
Atazanavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 63 % (↑ 45 à ↑ 84)
Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 45 % (↑ 27 à ↑ 64)
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 47 % (↑ 37 à ↑ 58) Cmin : ↑ 47 % (↑ 38 à ↑ 57)
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Laugmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la co-administration de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et datazanavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité demploi du ténofovir disoproxil utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) na pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, lorsquil nexiste aucune autre alternative thérapeutique (voir rubrique 4.4). |
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Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 |
Lédipasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Sofosbuvir : ASC : ↓ 27 % (↓ 35 to ↓ 18) Cmax : ↓ 37 % (↓ 48 to ↓ 25)
GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Darunavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 48 % (↑ 34 to ↑ 63)
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 50 % (↑ 42 to ↑ 59) Cmax : ↑ 64 % (↑ 54 to ↑ 74) Cmin : ↑ 59 % (↑ 49 to ↑ 70)
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Laugmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la co-administration de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et datazanavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité demploi du ténofovir disoproxil utilisé avec lédipasvir/sofosbuvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) na pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, lorsquil nexiste aucune autre alternative thérapeutique (voir rubrique 4.4). |
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Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) |
Lédipasvir : ASC : ↓ 34 % (↓ 41 to ↓ 25) Cmax : ↓ 34 % (↓ 41 to ↑ 25) Cmin : ↓ 34 % (↓ 43 to ↑ 24)
Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔
GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 98 % (↑ 77 to ↑ 123) Cmax : ↑ 79 % (↑ 56 to ↑ 104) Cmin : ↑ 163 % (↑ 137 to ↑ 197)
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Aucune adaptation de la posologie nest recommandée. Lexposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). |
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Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/ Ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) |
Lédipasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔
GS-33100722 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Rilpivirine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 40 % (↑ 31 to ↑ 50) Cmax : ↔ Cmin : ↑ 91 % (↑ 74 to ↑ 110)
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Aucune adaptation de la posologie nest recommandée. Lexposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). |
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Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir (50 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil fumarate (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔
GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Lédipasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Dolutégravir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 65 % (↑ 59 to ↑ 71) Cmax : ↑ 61 % (↑ 51 to ↑ 72) Cmin : ↑ 115 % (↑ 105 to ↑ 126)
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Aucune adaptation de la posologie nest recommandée. Lexposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). |
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Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔
GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 42 % (↑ 37 to ↑ 49)
Velpatasvir : ASC : ↑ 142 % (↑ 123 to ↑ 164) Cmax : ↑ 55 % (↑ 41 to ↑ 71) Cmin : ↑ 301 % (↑ 257 to ↑ 350)
Atazanavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 39 % (↑ 20 to ↑ 61)
Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 29 % (↑ 15 to ↑ 44)
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 55 % (↑ 43 to ↑ 68) Cmin : ↑ 39 % (↑ 31 to ↑ 48)
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Laugmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la co-administration de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et datazanavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité demploi du ténofovir disoproxil utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) na pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale (voir rubrique 4.4). |
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Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir : ASC : ↓ 28 % (↓ 34 to ↓ 20) Cmax : ↓ 38 % (↓ 46 to ↓ 29)
GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 24 % (↓ 35 to ↓ 11) Cmin : ↔
Darunavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 39 % (↑ 33 to ↑ 44) Cmax : ↑ 55 % (↑ 45 to ↑ 66) Cmin : ↑ 52 % (↑ 45 to ↑ 59)
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Laugmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la co-administration de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de darunavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité demploi de ténofovir disoproxil utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) na pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale (voir rubrique 4.4). |
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Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir : ASC : ↓ 29 % (↓ 36 to ↓ 22) Cmax : ↓ 41 % (↓ 51 to ↓ 29)
GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 30 % (↓ 41 to ↓ 17) Cmin : ↑ 63 % (↑ 43 to ↑ 85)
Lopinavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Tenofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 42 % (↑ 27 to ↑ 57) Cmin : ↔
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Laugmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la co-administration de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de lopinavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité demploi du ténofovir disoproxil utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) na pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale (voir rubrique 4.4). |
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Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltégravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245mg q.d.) |
Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔
GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Raltegravir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 21 % (↓ 58 to ↑ 48)
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Tenofovir : ASC : ↑ 40 % (↑ 34 to ↑ 45) Cmax : ↑ 46 % (↑ 39 to ↑ 54) Cmin : ↑ 70 % (↑ 61 to ↑ 79)
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Aucune adaptation de la posologie nest recommandée. Lexposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). |
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Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245mg q.d.) |
Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 38 % (↑ 14 to ↑ 67)
GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Velpatasvir : ASC : ↓ 53 % (↓ 61 to ↓ 43) Cmax : ↓ 47 % (↓ 57 to ↓ 36) Cmin : ↓ 57 % (↓ 64 to ↓ 48)
Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Tenofovir : ASC : ↑ 81 % (↑ 68 to ↑ 94) Cmax : ↑ 77 % (↑ 53 to ↑ 104) Cmin : ↑ 121 % (↑ 100 to ↑ 143)
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Ladministration concomitante de sofosbuvir/velpatasvir et défavirenz pourrait diminuer la concentration plasmatique de velpatasvir. La co-administration de sofosbuvir/velpatasvir avec des associations contenant de léfavirenz nest pas recommandée. |
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Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/Ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/245mg q.d.) |
Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔
GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Rilpivirine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 40 % (↑ 34 to ↑ 46) Cmax : ↑ 44 % (↑ 33 to ↑ 55) Cmin : ↑ 84 % (↑ 76 to ↑ 92)
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Aucune adaptation de la posologie nest recommandée. Lexposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4). |
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Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprévir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 30 % Cmin : N/A
GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : N/A
Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Voxilaprevir : ASC : ↑ 143 % Cmax : ↑ 72 % Cmin : ↑ 300 %
Darunavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 34 %
Ritonavir : ASC : ↑ 45 % Cmax : ↑ 60 % Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Ténofovir : ASC : ↑ 39 % Cmax : ↑ 48 % Cmin : ↑ 47 %
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Laugmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de la co-administration de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir/voxila prévir et de darunavir/ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La sécurité demploi du ténofovir disoproxil utilisé avec sofosbuvir/velpatasvir/voxila prévir et un potentialisateur pharmacocinétique (p. ex., ritonavir ou cobicistat) na pas été établie. Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).
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Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) |
Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 19 % (↓ 40 to ↑ 10)
GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↓ 23 % (↓ 30 to ↑ 16)
Efavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔
Tenofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 25 % (↑ 8 to ↑ 45) Cmin : ↔
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Aucune adaptation de la posologie nest nécessaire.
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Ribavirine/Ténofovir disoproxil
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Ribavirine : ASC : ↑ 26 % (↑ 20 to ↑ 32) Cmax : ↓ 5 % (↓ 11 to ↑ 1) Cmin : NC
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Aucune adaptation de la posologie de la ribavirine nest nécessaire. |
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Agents antiviraux contre le virus de lherpès |
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Famciclovir/Emtricitabine |
Famciclovir : ASC : ↓ 9 % (↓ 16 to ↓ 1) Cmax : ↓ 7 % (↓ 22 to ↑ 11) Cmin : NC
Emtricitabine : ASC : ↓ 7 % (↓ 13 to ↓ 1) Cmax : ↓ 11 % (↓ 20 to ↑ 1) Cmin : NC
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Aucune adaptation de la posologie du famciclovir nest nécessaire. |
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Antimycobactériens |
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Rifampicin/Ténofovir disoproxil
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Ténofovir : ASC : ↓ 12 % (↓ 16 to ↓ 8) Cmax : ↓ 16% (↓ 22 to ↓ 10) Cmin : ↓ 15 % (↓ 12 to ↓ 9)
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Aucune adaptation de la posologie nest nécessaire. |
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CONTRACEPTIFS ORAUX |
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Norgestimate/Éthinylestradiol/Ténofovir disoproxil
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Norgestimate : ASC : ↓ 4 % (↓ 32 to ↑ 34) Cmax : ↓ 5 % (↓ 27 to ↑ 24) Cmin : NC
Éthinylestradiol : ASC : ↓ 4 % (↓ 9 to ↑ 0) Cmax : ↓ 6 % (↓ 13 to ↑ 0) Cmin : ↓ 2 % (↓ 9 to ↑ 6)
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Aucune adaptation de la posologie du norgestimate/éthinylestradiol nest nécessaire. |
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IMMUNOSUPPRESSEURS |
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Tacrolimus/Ténofovir disoproxil /Emtricitabine |
Tacrolimus : ASC : ↑ 4 % (↓ 3 to ↑ 11) Cmax : ↑ 3 % (↓ 3 to ↑ 9) Cmin : NC
Emtricitabine : ASC : ↓ 5 % (↓ 9 to ↓ 1) Cmax : ↓ 11 % (↓ 17 to ↓ 5) Cmin : NC
Ténofovir : ASC : ↑ 6 % (↓ 1 to ↑ 13) Cmax : ↑13 % (↑ 1 to ↑ 27) Cmin : NC
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Aucune adaptation de la posologie du tacrolimus nest nécessaire. |
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ANTALGIQUES OPIOÏDES |
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Méthadone/Ténofovir disoproxil
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Méthadone : ASC : ↑ 5 % (↓ 2 to ↑ 13) Cmax : ↑ 5 % (↓ 3 to ↑ 14) Cmin : NC
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Aucune adaptation de la posologie de la méthadone nest nécessaire. |
NC = non calculée.
NA = non applicable.
1 Données obtenues après co-administration avec lédipasvir/sofosbuvir. Une administration espacée (12 heures dintervalle) a donné des résultats similaires.
2 Principal métabolite circulant du sofosbuvir.
3 Étude menée avec 100 mg de voxilaprévir supplémentaires afin dobtenir des expositions au voxilaprévir attendues chez les patients infectés par le VHC.
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le ftus ou le nouveau-né associé à lemtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez lanimal sur lemtricitabine et le ténofovir disoproxil nont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, la prescription de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.
Dans la littérature, il a été montré que lexposition au ténofovir disoproxil pendant le troisième trimestre de la grossesse réduisait le risque de transmission du VHB de la mère au nourrisson si le ténofovir disoproxil était administré aux mères, en plus de limmunoglobuline de lhépatite B et du vaccin contre lhépatite B chez les nourrissons.
Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection chronique au VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28 à 32 de gestation jusquà 1 à 2 mois postpartum ; les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusquà 12 mois après laccouchement. Aucun signal de sécurité nest ressorti de ces données.
Il a été montré que lemtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il nexiste pas de données suffisantes sur les effets de lemtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil ne doit pas être utilisé pendant lallaitement.
En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH dallaiter leur enfant quelles que soient les circonstances, de manière à éviter la transmission du virus au nouveau-né.
Fertilité
Aucune donnée relative à leffet de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil sur la fertilité chez lêtre humain nest actuellement disponible. Les études effectuées chez lanimal nont pas mis en évidence deffets délétères de lemtricitabine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Résumé du profil de sécurité demploi
Infection par le VIH-1 : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par lemtricitabine et/ou le ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (12 %) et des diarrhées (7 %) dans une étude clinique randomisée ouverte réalisée chez des adultes (GS-01-934, voir rubrique 5.1). Dans cette étude, le profil de sécurité demploi de lemtricitabine et du ténofovir disoproxil était comparable à celui qui a été observé lorsque chaque produit était administré avec dautres agents antirétroviraux.
Prophylaxie pré-exposition : Aucun nouvel effet indésirable lié à lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil na été identifié dans les deux études randomisées contrôlées versus placebo (iPrEX, Partners PrEP) au cours desquelles 2 830 adultes non infectés par le VIH-1 ont reçu de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil une fois par jour en prophylaxie pré-exposition. Les patients ont été suivis pendant une durée médiane de 71 semaines et de 87 semaines respectivement. Leffet indésirable le plus fréquemment rapporté dans le bras lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil de létude iPrEX a été les céphalées (1 %).
Tableau récapitulatif des effets indésirables
Les effets indésirables dont la relation au traitement par les composants de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil a été considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leur commercialisation chez les patients infectés par le VIH-1 sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous par classe dorgane et en fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés ≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ou rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Tableau 3 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés aux composants individuels de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil sur la base de lexpérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisation
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Fréquence |
Emtricitabine |
Ténofovir disoproxil |
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Affections hématologiques et du système lymphatique : |
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Fréquent : |
neutropénie |
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Peu fréquent : |
anémie² |
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Affections du système immunitaire : |
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Fréquent : |
réaction allergique |
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Troubles du métabolisme et de la nutrition : |
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Très fréquent : |
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hypophosphatémie1 |
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Fréquent : |
hyperglycémie, hypertriglycéridémie |
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Peu fréquent : |
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hypokaliémie1 |
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Rare : |
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acidose lactique |
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Affections psychiatriques : |
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Fréquent : |
insomnie, rêves anormaux |
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Troubles du système nerveux : |
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Très fréquent : |
céphalées |
vertiges |
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Fréquent : |
vertiges |
céphalées |
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Affections gastro-intestinales : |
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Très fréquent : |
diarrhée, nausées |
diarrhée, vomissements, nausées |
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Fréquent : |
élévation de lamylase, y compris de lamylase pancréatique, élévation des lipases sériques, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie |
douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences |
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Peu fréquent : |
|
pancréatite |
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|
Affections hépatobiliaires : |
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Fréquent : |
augmentation du taux sérique dASAT et/ou augmentation du taux sérique dALAT, hyperbilirubinémie |
augmentation des transaminases |
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Rare : |
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stéatose hépatique, hépatite |
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Affections de la peau et du tissu sous-cutané : |
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Très fréquent : |
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rash |
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Fréquent : |
éruption vésiculo-bulleuse, éruption pustuleuse, éruption maculopapuleuse, rash, prurit, urticaire, dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation)² |
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Peu fréquent : |
angidème3 |
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Rare : |
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angidème |
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Affections musculo-squelettiques et systémiques : |
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Très fréquent : |
élévation de la créatine kinase |
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Peu fréquent : |
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rhabdomyolyse1, faiblesse musculaire1 |
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Rare : |
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ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)1,3, myopathie1 |
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Affections du rein et des voies urinaires : |
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Peu fréquent : |
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augmentation de la créatinine, protéinurie, tubulopathie rénale proximale, y compris syndrome de Fanconi |
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Rare : |
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insuffisance rénale (aiguë et chronique), nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë)3, diabète insipide néphrogénique |
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Troubles généraux et anomalies au site dadministration : |
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Très fréquent : |
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asthénie |
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Fréquent : |
douleur, asthénie |
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1 Cet effet indésirable peut survenir à la suite dune tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il nest pas considéré comme étant associé de manière causale au ténofovir disoproxil.
2 Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors de ladministration demtricitabine à des patients pédiatriques.
3 Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais na pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des études cliniques chez des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur lemtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme daccès étendu au ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée daprès un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à lemtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou au ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme daccès étendu (n = 7 319).
Description de certains effets indésirables particuliers
VIH-1 et hépatite B :
Insuffisance rénale : Lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubrique 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité demploi). La tubulopathie rénale proximale sest généralement résolue ou améliorée après larrêt du ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients infectés par le VIH-1, la diminution de la clairance de la créatinine ne sest pas totalement résolue malgré larrêt du ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque dinsuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré larrêt du ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).
Acidose lactique : Des cas dacidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec dautres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels que les patients atteints dune maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitement concomitant connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère au cours dun traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
VIH-1 :
Paramètres métaboliques : Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).
Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de linstauration du traitement par une association dantirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et lhépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai dapparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après linstauration du traitement (voir rubrique 4.4).
Ostéonécrose : Des cas dostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association dantirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue nest pas connue (voir rubrique 4.4).
Population pédiatrique
Lévaluation des effets indésirables associés à lemtricitabine est basée sur les résultats de trois études pédiatriques (n = 169) réalisées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois à 18 ans traités par lemtricitabine en association avec dautres agents antirétroviraux, naïfs de tout traitement (n = 123) ou ayant reçu un traitement antérieur (n = 46). En plus des effets indésirables observés chez les adultes, une anémie (9,5 %) et une dyschromie cutanée (31,8 %) ont été observées plus fréquemment dans les études cliniques réalisées chez les patients pédiatriques que chez les adultes (voir rubrique 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables).
Lévaluation des effets indésirables associés au ténofovir disoproxil est basée sur deux études randomisées (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) réalisées chez 184 patients pédiatriques (âgés de 2 à 18 ans) infectés par le VIH-1, ayant reçu pendant 48 semaines en association avec dautres antirétroviraux, un traitement comprenant le ténofovir disoproxil (n = 93) ou un placebo/comparateur actif (n = 91) (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les patients pédiatriques ayant reçu le traitement par le ténofovir disoproxil étaient comparables à ceux observés dans les études cliniques avec le ténofovir disoproxil chez ladulte (voir rubriques 4.8, Tableau récapitulatif des effets indésirables, et 5.1).
Des diminutions de la DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à moins de 18 ans), les Z-scores de la DMO observés chez les sujets ayant reçu du ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à 15 ans), les Z-scores de la DMO observés chez les sujets dont le traitement a été changé pour le ténofovir disoproxil étaient plus bas que ceux observés chez les sujets qui ont poursuivi leur traitement par stavudine ou zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Dans létude GS-US-104-0352, 89 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 avec un âge médian de 7 ans (intervalle : 2 à 15 ans) ont été exposés au ténofovir disoproxil pendant une durée médiane de 331 semaines. Huit des 89 patients (9,0 %) ont arrêté le médicament de létude en raison dévénements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices dune tubulopathie rénale proximale, 4 dentre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil. Sept patients ont présenté des valeurs du débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé comprises entre 70 et 90 ml/min/1,73 m2. Parmi eux, 3 patients ont présenté une diminution cliniquement significative du DFG estimé au cours du traitement qui sest améliorée après larrêt du traitement par le ténofovir disoproxil.
Autres populations particulières
Sujets présentant une insuffisance rénale : Le ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les adultes présentant une insuffisance rénale recevant de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). Lutilisation de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil nest pas recommandée chez les sujets âgés de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC : Le profil des effets indésirables de lemtricitabine et du ténofovir disoproxil chez un nombre limité de patients VIH co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dans létude GS-01-934 était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des taux dASAT et dALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.
Exacerbation de lhépatite après larrêt du traitement : Chez les patients infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de lhépatite ont été observées après larrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.
En cas de surdosage, le sujet devra être surveillé pour rechercher déventuels signes de toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en uvre.
On peut éliminer jusquà 30 % de la dose demtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si lemtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Mécanisme daction
Lemtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de ladénosine monophosphate. Lemtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés dune activité spécifique sur le virus de limmunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de lhépatite B.
Lemtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement lemtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que lemtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur association au sein des cellules. Lemtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à larrêt de lélongation de la chaîne dADN.
Lemtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale na été observé in vitro et in vivo.
Activité antivirale in vitro
Une activité antivirale synergique a été observée avec lassociation de lemtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets additifs à synergiques ont été observés lors détudes ayant associé lemtricitabine ou le ténofovir à des inhibiteurs de protéase, et à des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.
Résistance
In vitro : Une résistance a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 à la suite de la survenue de la mutation M184V/I lors dun traitement par emtricitabine ou de la mutation K65R lors dun traitement par ténofovir. Les virus résistants à lemtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par labacavir ou la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces agents et à la lamivudine, à lemtricitabine et au ténofovir. Le ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à labacavir, à lemtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.
In vivo - traitement du VIH-1 : Au cours dune étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934) portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 supérieur à 400 copies/ml confirmé aux semaines 48, 96 ou 144, ou au moment de larrêt du médicament en cas de sortie détude précoce. Au cours des 144 semaines :
· la mutation M184V/I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5 %) analysés provenant de patients du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et dans 10 isolats sur 29 (34,5 %) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/éfavirenz (p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil au groupe lamivudine/zidovudine parmi tous les patients) ;
· aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E ;
· une résistance génotypique à léfavirenz, de façon prédominante la mutation K103N, sest développée chez les virus de 13 patients sur 19 (68 %) du groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil/éfavirenz, et chez les virus de 21 patients sur 29 (72 %) du groupe de comparaison.
In vivo prophylaxie pré-exposition : Des échantillons de plasma de sujets non infectés par le VIH-1 provenant des deux études cliniques, iPrEX et Partners PrEP, ont été analysés pour 4 variants du VIH-1 présentant des substitutions dacides aminés (cest-à-dire, K65R, K70E, M184V et M184I) qui peuvent potentiellement conférer une résistance au ténofovir ou à lemtricitabine. Dans létude clinique iPrEX, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I na été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 après leur inclusion dans létude.
Chez 3 des 10 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH au moment de linclusion dans létude, les mutations M184I et M184V du VIH ont été détectées chez les 2 sujets du bras emtricitabine/ténofovir disoproxil et chez 1 des 8 sujets du bras placebo.
Dans létude clinique Partners PrEP, aucun variant du VIH-1 exprimant K65R, K70E, M184V ou M184I na été détecté au moment de la séroconversion chez les sujets qui ont été infectés par le VIH-1 au cours de létude. Chez 2 des 14 sujets qui présentaient une infection aiguë par le VIH lors de linclusion dans létude, la mutation K65R du VIH a été détectée chez 1 sujet sur 5 dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg et la mutation M184V du VIH (associée à une résistance à lemtricitabine) a été détectée chez 1 sujet sur 3 dans le bras emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Données cliniques
Traitement de linfection par le VIH-1 : Au cours dune étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934), des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités soit selon un schéma posologique en une prise par jour par lemtricitabine, le ténofovir disoproxil et léfavirenz (n = 255), soit par une combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine administrée deux fois par jour, et défavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine et ténofovir disoproxil ont reçu de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil et de léfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de lentrée dans létude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes dARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire defficacité de cette étude était lobtention et le maintien de la charge virale dARN-VIH-1 < 400 copies/ml pendant 48 semaines. Lanalyse secondaire des critères defficacité sur 144 semaines portait sur la proportion des patients présentant des charges virales dARN-VIH-1 < 400 ou < 50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à lentrée dans létude.
Les données du critère primaire à 48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de la combinaison emtricitabine, ténofovir disoproxil et éfavirenz à celle de la combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine associée à de léfavirenz, voir tableau 4. Les données des critères secondaires à 144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 4.
Tableau 4 : Données defficacité à 48 et 144 semaines issues de létude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de lemtricitabine, du ténofovir disoproxil et de léfavirenz
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GS-01-934 Traitement pendant 48 semaines |
GS-01-934 Traitement pendant 144 semaines |
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Emtricitabine+ ténofovir disoproxil+éfavirenzz |
Lamivudine+ zidovudine+ éfavirenz |
Emtricitabine+ ténofovir disoproxil+éfavirenz* |
Lamivudine+ Zidovudine+ éfavirenz |
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ARN VIH-1 < 400 copies/ml (TLOVR) |
84 % (206/244) |
73 % (177/243) |
71 % (161/227) |
58 % (133/229) |
|
p |
0,002** |
0,004** |
||
|
Différence (%) (IC 95 %) |
11 % (4 % à 19 %) |
13 % (4 % à 22 %) |
||
|
ARN VIH-1 < 50 copies/ml (TLOVR) |
80 % (194/244) |
70 % (171/243) |
64 % (146/227) |
56 % (130/231) |
|
p |
0,021** |
0,082** |
||
|
Différence (%) (IC 95 %) |
9 % (2 % à 17 %) |
8 % (-1 % à 17 %) |
||
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Variation moyenne de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à lentrée dans létude (cellules/mm3) |
+190 |
+158 |
+312 |
+271 |
|
p |
0,002a |
0,089a |
||
|
Différence (IC 95 %) |
32 (9 à 55) |
41 (4 à 79) |
||
* Les patients recevant de lemtricitabine, du ténofovir disoproxil et de léfavirenz ont reçu de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil et de léfavirenz de la semaine 96 à 144.
** p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 à lentrée dans létude TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (Délai jusquà la Perte de la Réponse Virologique)
a : Test Van Elteren
Dans une étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités une fois par jour par lemtricitabine et le ténofovir disoproxil en association au lopinavir/ritonavir administré une fois versus deux fois par jour. À 48 semaines, les proportions de patients présentant un taux dARN du VIH-1 < 50 copies/ml étaient de 70 % et 64 % respectivement. Les variations moyennes de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à lentrée dans létude ont été de +185 et +196 cellules/mm3 respectivement.
Lexpérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par emtricitabine ou ténofovir disoproxil dans le cadre dune association antirétrovirale ayant pour objectif le contrôle de linfection par le VIH résulte en une réduction du taux dADN du VHB (réductions respectives de 3 log10et 4 à 5 log10) (voir rubrique 4.4).
Prophylaxie pré-exposition : Létude iPrEX (CO-US-104-0288) a comparé ladministration de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil ou dun placebo chez 2 499 hommes (ou femmes transgenres) non infectés par le VIH ayant des relations sexuelles avec des hommes et qui ont été considérés comme présentant un haut risque dacquisition du VIH. Les sujets ont été suivis pendant 4 237 personnes-années. Les caractéristiques à linclusion sont résumées dans le tableau 5.
Tableau 5 : Population de létude CO-US-104-0288 (iPrEX)
|
|
Placebo (n = 1 248) |
Association emtricitabine/ ténofovir disoproxil (n = 1 251) |
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Âge (années), moyenne (ET) |
27 (8,5) |
27 (8,6) |
|
Groupe ethnique, N (%) |
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Noirs/Afro-américains |
97 (8) |
117 (9) |
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Blancs |
208 (17) |
223 (18) |
|
Métis/Autres |
878 (70) |
849 (68) |
|
Asiatiques |
65 (5) |
62 (5) |
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Hispaniques/Latino-américains, N (%) |
906 (73) |
900 (72) |
|
Facteurs de risque sexuels lors de la sélection |
||
|
Nombre de partenaires au cours des 12 semaines précédentes, moyenne (ET) |
18 (43) |
18 (35) |
|
RARNP au cours des 12 semaines précédentes, N (%) |
753 (60) |
732 (59) |
|
RARNP avec partenaires VIH+ (ou statut inconnu) au cours des 6 mois précédents, N (%) |
1009 (81) |
992 (79) |
|
Ayant eu des rapports sexuels tarifés au cours des 6 mois précédents, N (%) |
510 (41) |
517 (41) |
|
Partenaire VIH+ connu au cours des 6 mois précédents, N (%) |
32 (3) |
23 (2) |
|
Séroréactivité pour la syphilis, N (%) |
162/1 239 (13) |
164/1 240 (13) |
|
Infection sérique par le virus Herpes simplex de type 2, N (%) |
430/1 243 (35) |
458/1 241 (37) |
|
Leucocyte estérase positive dans les urines, N (%) |
22 (2) |
23 (2) |
RARNP = rapport anal réceptif non protégé
Les incidences de séroconversion pour le VIH dans la population totale de létude et dans le sous-groupe rapportant des rapports anaux réceptifs non protégés sont présentées dans le tableau 6. Lefficacité a été fortement corrélée à lobservance telle quévaluée dans une étude cas-témoins par la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament (tableau 7).
Tableau 6 : Efficacité dans létude CO-US-104-0288 (iPrEX)
|
|
Placebo |
Association emtricitabine/ténofovir disoproxil |
Valeur de pa,b |
|
Analyse ITTm |
|||
|
Séroconversions/N |
83/1 217 |
48/1 224 |
0,002 |
|
Réduction du risque relatif (IC à 95 %)b |
42 % (18 % ; 60 %) |
||
|
RARNP dans les 12 mois précédant la sélection, analyse ITTm |
|||
|
Séroconversions/N |
72/753 |
34/732 |
0,0349 |
|
Réduction du risque relatif (IC à 95 %)b |
52 % (28 % ; 68 %) |
||
aValeurs de p par test du log-rank. Les valeurs de p pour les RARNP se réfèrent à lhypothèse nulle selon laquelle lefficacité différait entre les catégories de sous-groupes (RARNP, non-RARNP).
bRéduction du risque relatif calculé pour la population ITTm daprès la séroconversion incidente, c.-à-d. survenant après linclusion et jusquà la première visite post-traitement (environ 1 mois après la dernière dispensation de médicament de létude).
Tableau 7 : Efficacité et observance dans létude CO-US-104-0288 (iPrEX, analyse cas-témoins appariés)
|
Cohorte |
Médicament détecté |
Médicament non détecté |
Réduction du risque relatif (IC bilatéral à 95 %)a |
|
Sujets positifs pour le VIH |
4 (8 %) |
44 (92 %) |
94 % (78 % ; 99 %) |
|
Témoins appariés négatifs pour le VIH |
63 (44 %) |
81 (56 %) |
|
aRéduction du risque relatif calculé sur la séroconversion incidente (après linclusion) à partir de la période de traitement en double aveugle et jusquà la fin de la période de suivi de 8 semaines. Les concentrations plasmatiques ou intracellulaires détectables de ténofovir disoproxil-DP ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés dans le groupe emtricitabine/ténofovir disoproxil.
Létude clinique Partners PrEP (CO-US-104-0380) a comparé ladministration de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil, du ténofovir disoproxil 245 mg ou dun placebo au sein de couples hétérosexuels sérodiscordants chez 4 758 sujets non infectés par le VIH provenant du Kenya et de lOuganda. Les sujets ont été suivis pendant 7 830 personnes-années. Les caractéristiques lors de linclusion sont résumées dans le tableau 8.
Tableau 8 : Population de létude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
|
|
Placebo (n = 1 584) |
Ténofovir disoproxil 245 mg (n = 1 584) |
Association emtricitabine/ténofovir disoproxil (n = 1 579) |
|
Âge (années), médiane (Q1, Q3) |
34 (28 ; 40) |
33 (28 ; 39) |
33 (28 ; 40) |
|
Sexe, N (%) |
|||
|
Hommes |
963 (61) |
986 (62) |
1 013 (64) |
|
Femmes |
621 (39) |
598 (38) |
566 (36) |
|
Caractéristiques principales du couple, N (%) ou médiane (Q1, Q3) |
|||
|
Sujet marié à son/sa partenaire |
1 552 (98) |
1 543 (97) |
1 540 (98) |
|
Nombre dannées de vie commune |
7,1 (3,0 ; 14,0) |
7,0 (3,0 ; 13,5) |
7,1 (3,0 ; 14,0) |
|
Nombre dannées depuis la connaissance du statut discordant |
0,4 (0,1 ; 2,0) |
0,5 (0,1 ; 2,0) |
0,4 (0,1 ; 2,0) |
Lincidence de séroconversion pour le VIH est présentée dans le tableau 9. Le taux de séroconversion pour le VIH-1 était de 0,24/100 personnes-années dexposition à lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les hommes et de 0,95/100 personnes-années dexposition à lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les femmes. Lefficacité a été fortement corrélée à lobservance telle quévaluée par la détection des concentrations plasmatiques ou intracellulaires de médicament et a été plus élevée chez les participants de la sous-étude qui ont reçu un accompagnement actif en matière dobservance et comme démontré dans le tableau 10.
Tableau 9 : Efficacité dans létude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
|
|
Placebo |
Ténofovir disoproxil 245 mg |
Association emtricitabine/ ténofovir disoproxil |
|
Séroconversions/Na |
52/1 578 |
17/1 579 |
13/1 576 |
|
Incidence pour 100 personnes-années (IC à 95 %) |
1,99 (1,49 ; 2,62) |
0,65 (0,38 ; 1,05) |
0,50 (0,27 ; 0,85) |
|
Réduction du risque relatif (IC à 95 %) |
|
67 % (44 % ; 81 %) |
75 % (55 % ; 87 %) |
aRéduction du risque relatif calculé pour la cohorte ITTm daprès la séroconversion incidente (après linclusion). Les comparaisons des groupes recevant le médicament actif sont faites par rapport au placebo.
Tableau 10 : Efficacité et observance dans létude CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
|
Quantification du médicament à létude |
Nombre déchantillons avec ténofovir détecté/nombre total (%) |
Risque estimé pour la protection contre le VIH-1 : Détection versus Pas de détection du ténofovir |
||
|
Cas |
Cohorte |
Réduction du risque relatif (IC à 95 %) |
Valeur de p |
|
|
Groupe FTC/ténofovir disoproxila |
3/12 (25 %) |
375/465 (81 %) |
90 % (56 % ; 98 %) |
0,002 |
|
Groupe ténofovir disoproxila |
6/17 (35 %) |
363/437 (83 %) |
86 % (67 % ; 95 %) |
< 0,001 |
|
Sous-étude sur lobservance |
Participants à la sous-étude sur lobservanceb |
Réduction du risque relatif (IC à 95 %) |
Valeur de p |
|
|
Placebo |
Ténofovir disoproxil 245 mg + association emtricitabine/ténofovir disoproxil |
|||
|
Séroconversions/Nb |
14/404 (3,5 %) |
0/745 (0 %) |
100 % (87 % ; 100 %) |
< 0,001 |
a « Cas » = séroconvertis pour le VIH ; « Cohorte » = 100 sujets sélectionnés aléatoirement dans chacun des groupes ténofovir disoproxil 245 mg et emtricitabine/ténofovir disoproxil. Les concentrations plasmatiques détectables de ténofovir ont été évaluées uniquement dans les prélèvements des sujets randomisés au ténofovir disoproxil 245 mg ou à lassociation emtricitabine/ténofovir disoproxil.
b Les participants à la sous-étude ont bénéficié dun accompagnement en matière dobservance, par ex. des visites à domicile non annoncées et une comptabilisation des comprimés, ainsi quun accompagnement pour améliorer lobservance du traitement à létude.
Population pédiatrique
La sécurité et lefficacité de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 12 ans nont pas été établies.
Traitement de linfection par le VIH-1 dans la population pédiatrique
Aucune étude clinique na été réalisée avec lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil dans la population pédiatrique infectée par le VIH-1.
La sécurité et l'efficacité de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil ont été établies à partir d'études réalisées avec l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil administrés seuls.
Études avec l'emtricitabine
Chez les nourrissons et les enfants âgés de plus de 4 mois, la majorité des patients prenant de l'emtricitabine ont atteint ou ont maintenu une suppression virologique complète pendant 48 semaines (89 % ont atteint un taux ≤ 400 copies/ml de l'ARN du VIH 1 et 77 % ont atteint un taux ≤ 50 copies/ml de l'ARN du VIH 1).
Études avec le ténofovir disoproxil
Dans létude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association avec un traitement de base optimisé. En raison des limitations de létude, le bénéfice du ténofovir disoproxil par rapport au placebo na pas été démontré sur la base des taux plasmatiques dARN du VIH-1 à la semaine 24. Un bénéfice est toutefois attendu chez les adolescents sur la base de lextrapolation des données obtenues chez ladulte et des données pharmacocinétiques comparatives (voir rubrique 5.2).
Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou le placebo, le Z-score moyen de densité minérale osseuse (DMO) était, à linitiation du traitement, respectivement de -1,004 et -0,809 au niveau du rachis lombaire et de -0,866 et -0,584 pour lensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase en double-aveugle) étaient de -0,215 et -0,165 au niveau du rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour lensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et placebo. Le taux moyen de gain de DMO était plus faible dans le groupe ténofovir disoproxil que dans le groupe placebo. A la semaine 48, six adolescents du groupe ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte significative de DMO (définie par une perte > 4 %). Parmi les 28 patients recevant un traitement par ténofovir disoproxil pendant 96 semaines, les Z-scores de DMO ont diminué de -0,341 au niveau du rachis lombaire et de -0,458 pour lensemble du corps.
Dans létude GS-US-104-0352, 97 patients prétraités âgés de 2 à < 12 ans présentant une suppression virale stable avec des protocoles de traitement contenant de la stavudine ou de la zidovudine ont été randomisés de manière à soit recevoir du ténofovir disoproxil à la place de la stavudine ou de la zidovudine (n = 48), soit poursuivre le protocole de traitement initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 92 % des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux dARN du VIH-1 < 400 copies/ml. La différence observée en termes de proportion de patients ayant conservé un ARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus élevé darrêts de traitement dans le groupe recevant le ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91 % des patients du groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et 94% des patients du groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine présentaient des taux dARN du VIH-1 < 400 copies/ml à la semaine 48.
Des diminutions de DMO ont été observées chez les patients pédiatriques. Chez les patients traités par le ténofovir disoproxil ou par la stavudine ou la zidovudine, le Z-score moyen de DMO était, à linitiation du traitement, respectivement de -1,034 et -0,498 au niveau du rachis lombaire et de -0,471 et -0,386 pour lensemble du corps. Les variations moyennes du Z-score de DMO à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient de 0,032 et 0,087 au niveau du rachis lombaire et de -0,184 et -0,027 pour lensemble du corps, respectivement pour les groupes ténofovir disoproxil et stavudine ou zidovudine. Le taux moyen de gain de DMO au niveau du rachis lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil et le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. Le gain total pour lensemble du corps était plus faible dans le groupe de traitement par le ténofovir disoproxil que dans le groupe de traitement par la stavudine ou la zidovudine. À la semaine 48, un patient traité par le ténofovir disoproxil et aucun des patients traités par la stavudine ou la zidovudine présentait une perte significative (> 4 %) de DMO au niveau du rachis lombaire. Les Z-scores de DMO ont diminué de -0,012 au niveau du rachis lombaire et de -0,338 pour lensemble du corps chez les 64 patients ayant été traités par le ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Les Z-scores de DMO nont pas été ajustés en fonction de la taille et du poids.
Dans létude GS-US-104-0352, 8 sur 89 des patients pédiatriques (9,0 %) exposés au ténofovir disoproxil ont arrêté le médicament de létude en raison dévénements indésirables rénaux. Cinq patients (5,6 %) ont présenté des analyses biologiques cliniquement évocatrices dune tubulopathie rénale proximale, 4 dentre eux ont arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil (exposition médiane au ténofovir disoproxil : 331 semaines).
Prophylaxie pré-exposition dans la population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents respectant le schéma posologique quotidien devraient être comparables à celles observées chez les adultes au même degré dobservance. Les effets potentiels sur la fonction rénale et les effets osseux potentiels de lutilisation à long terme de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil en prophylaxie pré-exposition chez les adolescents sont incertains (voir rubrique 4.4).
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
La bioéquivalence dun comprimé pelliculé de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil et dune gélule demtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg a été établie après administration dune dose unique à des sujets sains à jeun. Après administration orale de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil à des sujets sains, lemtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été rapidement absorbés et le ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir. Les concentrations sériques en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à 3,0 h après une prise à jeun. Ladministration de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil au cours dun repas riche ou léger en lipides a retardé denviron trois quarts dheure lobtention de la concentration maximale en ténofovir et provoqué laugmentation de lASC et de la Cmax du ténofovir denviron 35 % et 15 % respectivement par rapport à une administration à jeun. Afin doptimiser labsorption du ténofovir, il est recommandé de prendre de préférence lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil avec de la nourriture.
Distribution
Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de lemtricitabine et du ténofovir à létat déquilibre sont estimés à environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale demtricitabine ou de ténofovir disoproxil, lemtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de lemtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % et indépendante de la concentration sur lintervalle 0,02-200 µg/ml. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à 0,7 et 7,2 % respectivement, dans lintervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.
Biotransformation
Le métabolisme de lemtricitabine est limité. La biotransformation de lemtricitabine comporte loxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et conjugaison avec lacide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4 % de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Lemtricitabine et le ténofovir nont pas entraîné in vitro linhibition des médicaments métabolisés par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain, impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. Lemtricitabine na pas non plus inhibé luridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase (UDP-GT), lenzyme responsable de la glucuronidation.
Élimination
Lemtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose demtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de lemtricitabine a été en moyenne de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie délimination de lemtricitabine est denviron 10 heures.
Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans lurine après administration intraveineuse. La clairance apparente a été estimée à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de lélimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie délimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.
Personnes âgées
Aucune étude de pharmacocinétique na été réalisée avec lemtricitabine ou le ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) chez les patients âgés (de plus de 65 ans).
Sexe
Les paramètres pharmacocinétiques de lemtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe.
Origine ethnique
Aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante due à lorigine ethnique na été identifiée pour lemtricitabine. La pharmacocinétique du ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) na pas été spécifiquement étudiée chez les différents groupes ethniques.
Population pédiatrique
Aucune étude de pharmacocinétique na été réalisée avec lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans). La pharmacocinétique du ténofovir à létat déquilibre a été évaluée chez 8 adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à < 18 ans) pesant ≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à < 12 ans. Lexposition au ténofovir obtenue chez ces patients pédiatriques recevant des doses orales quotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil ou de 6,5 mg/kg de poids corporel de ténofovir disoproxil jusquà une dose maximale de 245 mg était similaire aux expositions obtenues chez les adultes recevant des doses de 245 mg de ténofovir disoproxil une fois par jour. Aucune étude pharmacocinétique na été réalisée avec le ténofovir disoproxil chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Dune manière générale, la pharmacocinétique de lemtricitabine chez lenfant et ladolescent (âgé de 4 mois à 18 ans) a été comparable à celle observée chez ladulte.
Il est attendu que les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) soient comparables chez les adolescents infectés par le VIH-1 et chez les adolescents non infectés étant donné que les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir sont comparables chez les adolescents et les adultes infectés par le VIH-1, et les expositions à l'emtricitabine et au ténofovir sont comparables chez les adultes infectés par le VIH-1 et chez les adultes non infectés.
Insuffisance rénale
Les données pharmacocinétiques sont limitées concernant la co-administration demtricitabine et de ténofovir en formulations distinctes ou de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil chez des patients présentant une insuffisance rénale. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration dune dose unique de 200 mg demtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH et présentant divers degrés dinsuffisance rénale. Le degré dinsuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale : ClCr > 80 ml/min ; insuffisance rénale légère : ClCr = 50-79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : ClCr = 30-49 ml/min et sévère quand ClCr = 10-29 ml/min).
Lexposition moyenne (% CV) à lemtricitabine a augmenté de 12 (25 %) µgh/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 20 (6 %) µgh/ml, 25 (23 %) µgh/ml et 34 (6 %) µgh/ml chez les sujets atteints dinsuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère. Lexposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ngh/ml chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 3 064 (30 %) ngh/ml, 6 009 (42 %) ngh /ml et 15 985 (45 %) ngh/ml chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.
Laugmentation de lintervalle dadministration de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale modérée peut entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Chez des sujets à un stade dinsuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse, lexposition moyenne à lemtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur 72 heures atteignant 53 (19 %) µgh/ml demtricitabine et sur 48 heures atteignant 42 857 (29 %) ngh/ml de ténofovir.
Une petite étude clinique a été menée afin dévaluer la tolérance, lactivité antivirale et la pharmacocinétique du ténofovir disoproxil en association avec lemtricitabine chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale. Chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine initiale de 50 à 60 ml/min et ayant reçu une dose quotidienne unique, une augmentation dun facteur 2 à 4 de lexposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées.
La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir (administré sous forme de ténofovir disoproxil) chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale n'a pas été étudiée. Aucune donnée permettant de faire des recommandations posologiques nest disponible (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de lassociation demtricitabine et de ténofovir disoproxil na pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique.
La pharmacocinétique de lemtricitabine na pas été étudiée chez des sujets non infectés par le VHB présentant divers degrés dinsuffisance hépatique. Dune manière générale, la pharmacocinétique de lemtricitabine chez les sujets infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.
Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés dinsuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir na pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant quil nest pas nécessaire dadapter la posologie chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) de la Cmax et de lASC0-∞ du ténofovir ont été respectivement de 223 (34,8 %) ng/ml et 2 050 (50,8 %) ngh/ml chez les sujets normaux contre respectivement 289 (46,0 %) ng/ml et 2 310 (43,5 %) ngh/ml chez les sujets ayant une insuffisance hépatique modérée et 305 (24,8 %) ng/ml et 2 740 (44,0 %) ngh/ml chez ceux ayant une insuffisance hépatique sévère.
5.3. Données de sécurité préclinique
Emtricitabine : Pour lemtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, nont pas révélé de risque particulier pour lhomme.
Ténofovir disoproxil : Pour le ténofovir disoproxil, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité nont pas révélé de risque particulier pour lhomme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des expositions supérieures ou égales à celles de lhomme et susceptibles davoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la DMO (rats et chiens). Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à lexposition atteinte chez les patients, enfants ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous- cutané (au moins 40 fois supérieures à lexposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-dépendante de labsorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.
Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro, des résultats équivoques avec lune des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats faiblement positifs lors dun test de synthèse non programmée de lADN sur les hépatocytes primaires de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo.
Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne semblent pas être cliniquement pertinentes chez lhomme.
Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin nont montré aucun effet sur les indices daccouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au ftus. Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit lindice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans une étude de toxicité péri- et postnatale à des doses toxiques pour la mère.
Association demtricitabine et de ténofovir disoproxil : Les études de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée dun mois ou moins avec lassociation de ces deux composants nont pas montré dexacerbation des effets toxiques par rapport aux études sur les composants administrés séparément.
Pelliculage : Aquarius® BT17188 bleu (hypromellose 2910 (6 cps), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171), laque aluminique dindigotine (E132), triacétine).
2 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL ARROW est disponible sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium) avec un revêtement de laque thermoscellable ou en flacon PEHD rond blanc opaque fermé muni dun bouchon à vis en polypropylène opaque blanc (pourvu dun filetage continu) et dun opercule scellé par induction. Chaque flacon PEHD contient un dessicant (gel de silice).
Plaquette : 30, 50, 90 ou 100 comprimés pelliculés
Flacon PEHD : 30 ou 90 comprimés pelliculés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6. Précautions particulières délimination et de manipulation
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
26 AVENUE TONY GARNIER
69007 LYON
8. NUMERO(S) DAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
· 34009 301 986 6 7 : 30 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium).
· 34009 301 986 7 4 : 30 comprimés en flacon (PEHD).
· 34009 550 709 0 0 : 90 comprimés sous plaquettes (Polyamide/Aluminium/PVC-Aluminium).
· 34009 550 709 1 7 : 90 comprimés en flacon (PEHD).
9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE LAUTORISATION
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE
[à compléter ultérieurement par le titulaire]
Sans objet.
12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES
Liste I.
Médicaments liés cités dans ce texte
- LAMIVUDINE ARROW 100 mg, comprimé pelliculé
- EFAVIRENZ ARROW 600 mg, comprimé pelliculé
- RETROVIR 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion
- ABACAVIR ARROW 300 mg, comprimé pelliculé sécable
- CYMEVAN 500 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
- VANCOMYCINE HIKMA 1 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion
- DARUNAVIR ACCORD 400 mg, comprimé pelliculé
- ATAZANAVIR ARROW 200 mg, gélule
- COPEGUS 200 mg, comprimé pelliculé
- ORAVIR 125 mg, comprimé pelliculé
- ADOPORT 0,5 mg, gélule
- CHLORHYDRATE DE METHADONE ASSISTANCE PUBLIQUE-HOPITAUX DE PARIS 10 mg/7,5 ml, sirop en récipient unidose
- ARTELAC 1,6 mg/0,5 mL, collyre en récipient unidose
Liens ajoutés automatiquement par justelesRCP d'après les noms de médicaments et de substances cités ci-dessus ; ils ne font pas partie du texte officiel de l'ANSM.