DEFERASIROX BIOGARAN 360 mg, comprimé pelliculé

CIS 60992006

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ANSM - Mis à jour le : 25/08/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DEFERASIROX BIOGARAN 360 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Déférasirox.......................................................................................................................... 360 mg

Pour un comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé bleu foncé, ovoïde, biconvexe, avec des bords biseautés et gravé « 360 » sur une face et lisse sur l’autre face. Dimensions approximatives du comprimé de 16,6 mm x 6,6 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

DEFERASIROX BIOGARAN est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (≥ 7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires) chez les patients de 6 ans et plus qui présentent une bêta-thalassémie majeure.

DEFERASIROX BIOGARAN est aussi indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines lorsque le traitement par la déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté chez les groupes de patients suivants :

· les patients pédiatriques âgés de 2 à 5 ans présentant une bêta-thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines fréquentes (≥7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires),

· les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant une bêta-thalassémie majeure avec une surcharge en fer chronique secondaire à des transfusions sanguines peu fréquentes (<7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires),

· les patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus présentant d’autres types d’anémies.

DEFERASIROX BIOGARAN est également indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chronique nécessitant un traitement chélateur du fer chez les patients de 10 ans et plus présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions, lorsque le traitement par déféroxamine est contre-indiqué ou inadapté.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Le traitement par DEFERASIROX BIOGARAN doit être initié et conduit par des médecins expérimentés dans le traitement de la surcharge en fer.

Posologie

Surcharge en fer post-transfusionnelle

Il est recommandé que le traitement soit initié après la transfusion d’environ 20 unités de concentrés érythrocytaires (CE) (soit 100 mL/kg) ou lorsque le suivi clinique met en évidence la présence d’une surcharge en fer (par exemple ferritinémie >1 000 μg/L). Les doses (en mg/kg) doivent être calculées et arrondies au comprimé le plus proche.

Les objectifs du traitement chélateur du fer sont d’éliminer le fer apporté par les transfusions et si nécessaire de réduire la surcharge en fer existante.

Une attention particulière doit être appliquée pendant le traitement chélateur du fer pour minimiser le risque de chélation excessive chez tous les patients traités (voir rubrique 4.4).

La forme déférasirox comprimés pelliculés a montré une biodisponibilité plus élevée par rapport à la forme déférasirox comprimés dispersibles (voir rubrique 5.2). En cas de passage de la forme comprimés dispersibles à la forme comprimés pelliculés, la dose de comprimés pelliculés doit être 30 % moins élevée que la dose de comprimés dispersibles, arrondie au dosage le plus proche du comprimé entier disponible.

Les équivalences de doses pour les différentes formulations figurent dans le tableau ci-dessous.

Tableau 1 Doses recommandées en cas de surcharge en fer post-transfusionnelle

Dose initiale

La dose journalière initiale recommandée de DEFERASIROX BIOGARAN, comprimé pelliculé est de 14 mg/kg de poids corporel.

Une dose initiale journalière de 21 mg/kg peut être envisagée pour les patients qui nécessitent une réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent plus de 14 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires (approximativement >4 unités/mois pour un adulte).

Une dose initiale journalière de 7 mg/kg peut être envisagée pour les patients qui ne nécessitent pas de réduction de leur surcharge en fer et qui reçoivent moins de 7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires (approximativement <2 unités/mois pour un adulte). La réponse du patient doit être contrôlée et une augmentation de la dose devra être envisagée si une efficacité suffisante n’est pas obtenue (voir rubrique 5.1).

Chez les patients déjà bien équilibrés avec un traitement par la déféroxamine, une dose initiale de déférasirox comprimés pelliculés correspondant numériquement au tiers de celle de la déféroxamine pourra être envisagée (par exemple le traitement d’un patient par 40 mg/kg/jour de déféroxamine pendant 5 jours par semaine (ou équivalent) pourra être substitué par une dose initiale de déférasirox comprimés pelliculés de 14 mg/kg/jour). Lorsque la dose journalière résultante est de moins de 14 mg/kg/jour, la réponse du patient devra être contrôlée et une augmentation de la dose devra être envisagée si une efficacité suffisante n’a pas été obtenue (voir rubrique 5.1).

Ajustement de la dose

Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois et d’ajuster la dose de déférasirox si nécessaire, tous les 3 à 6 mois en fonction des variations de la ferritinémie. Les ajustements de la dose doivent être réalisés par paliers de 3,5 à 7 mg/kg et doivent être adaptés à la réponse individuelle du patient et aux objectifs thérapeutiques (maintien ou réduction de la surcharge en fer). Chez les patients qui ne sont pas correctement contrôlés à des doses de déférasirox comprimés pelliculés de 21 mg/kg (par exemple ferritinémie persistante au-dessus de 2500 μg/L et n’ayant pas tendance à diminuer avec le temps), des doses allant jusqu’à 28 mg/kg peuvent être envisagées. Les données d’efficacité et de sécurité d’emploi à long terme provenant d'études cliniques menées avec déférasirox comprimés dispersibles à des doses supérieures à 30 mg/kg sont actuellement limitées (264 patients suivis pendant un 1 an en moyenne après augmentation de dose). Si seulement un très faible contrôle de l’hémosidérose à des doses de déférasirox comprimés pelliculés supérieures à 21 mg/kg est atteint, une autre augmentation (jusqu’à un maximum de 28 mg/kg) pourrait ne pas entraîner un contrôle satisfaisant et d’autres options thérapeutiques devront donc être envisagées. Si un contrôle satisfaisant n’est pas atteint à des doses supérieures à 21 mg/kg, un traitement à de telles doses ne devra pas être maintenu et d’autres options thérapeutiques devront être envisagées quand cela sera possible. Les doses supérieures à 28 mg/kg sont déconseillées car l’expérience avec des doses supérieures à cette valeur est limitée (voir rubrique 5.1).

Chez les patients traités à des doses supérieures à 21 mg/kg, des réductions de dose par paliers de 3,5 à 7 mg/kg devront être envisagées quand le contrôle a été atteint (par exemple, ferritinémie persistant au-dessous de 2500 μg/L et ayant tendance à diminuer avec le temps). Chez les patients pour lesquels la ferritinémie a atteint son objectif (habituellement entre 500 et 1000 μg/L), des réductions de dose par paliers de 3,5 à 7 mg/kg devront être envisagées afin de maintenir la ferritinémie dans ces valeurs cibles et de minimiser le risque de chélation excessive. Si la ferritinémie chute de façon persistante en dessous de 500 μg/L, l’interruption du traitement doit être envisagée (voir rubrique 4.4).

Syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions

Le traitement chélateur du fer ne doit être initié que lorsque la présence d'une surcharge en fer a été mise en évidence (concentration hépatique en fer [CHF] ≥5 mg Fe/g de poids sec ou ferritinémie persistante >800 μg/L). La mesure de la CHF est la méthode de choix pour évaluer la surcharge en fer, elle doit être employée lorsqu’elle est disponible. Une attention particulière doit être appliquée pendant le traitement chélateur afin de minimiser le risque de chélation excessive chez tous les patients traités (voir rubrique 4.4).

La forme déférasirox comprimés pelliculés a montré une biodisponibilité plus élevée par rapport à la forme déférasirox comprimés dispersibles (voir rubrique 5.2). En cas de passage de la forme comprimés dispersibles à la forme comprimés pelliculés, la dose de comprimés pelliculés doit être 30 % moins élevée que la dose de comprimés dispersibles arrondie au dosage le plus proche du comprimé entier disponible.

Les équivalences de doses pour les différentes formulations figurent dans le tableau ci-dessous.

Tableau 2 Doses recommandées en cas de syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions

*La CHF est la méthode privilégiée pour la détermination des surcharges en fer.

Dose initiale

La dose journalière initiale recommandée de déférasirox comprimés pelliculés chez les patients présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions est de 7 mg/kg de poids corporel.

Ajustement de la dose

Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois afin d’évaluer la réponse du patient au traitement et de minimiser le risque de chélation excessive (voir rubrique 4.4). Après 3 à 6 mois de traitement, une augmentation de la dose du déférasirox comprimés pelliculés par paliers de 3,5 à 7 mg/kg doit être envisagée si la CHF du patient est ≥7 mg Fe/g de poids sec ou si la ferritinémie est >2000 μg/L de façon persistante et n'a pas tendance à diminuer et si le patient tolère bien le médicament. Les doses supérieures à 14 mg/kg ne sont pas recommandées car il n'y a pas d'expérience à ces doses chez les patients qui présentent des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions.

Chez les patients pour qui la CHF n'a pas été évaluée et pour qui la ferritinémie est ≤2000 μg/L, la dose ne doit pas dépasser 7 mg/kg.

Chez les patients pour qui la dose a été augmentée à plus de 7 mg/kg, une réduction de la dose à 7 mg/kg ou moins est conseillée lorsque la CHF est <7 mg Fe/g de poids sec ou lorsque la ferritinémie est ≤2000 μg/L.

Arrêt du traitement

Lorsqu'une charge corporelle en fer satisfaisante a été obtenue (CHF <3 mg Fe/g de poids sec ou ferritinémie <300 μg/L), le traitement doit être arrêté. Il n’y a pas de données disponibles sur la reprise du traitement chez des patients ayant de nouveau accumulé du fer après avoir atteint une charge corporelle en fer satisfaisante, par conséquent la reprise du traitement ne peut être recommandée.

Populations particulières

Sujets âgés (≥ à 65 ans)

Les recommandations sur la posologie chez le sujet âgé sont les mêmes que celles décrites ci-dessus. Dans les études cliniques, la fréquence des effets indésirables a été plus élevée chez les sujets âgés que chez les sujets plus jeunes (en particulier, les diarrhées). Une surveillance attentive des effets indésirables nécessitant un ajustement de la dose est nécessaire chez ces patients.

Population pédiatrique

Surcharge en fer post-transfusionnelle :

Les recommandations sur la posologie chez l’enfant âgé de 2 à 17 ans présentant une surcharge en fer post transfusionnelle sont les mêmes que chez l’adulte (voir rubrique 4.2). Il est recommandé de contrôler la ferritinémie tous les mois afin d’évaluer la réponse du patient au traitement et de minimiser le risque de chélation excessive (voir rubrique 4.4). L’évolution du poids au cours du temps chez l’enfant doit être prise en considération dans le calcul de la dose.

Chez les enfants âgés de 2 à 5 ans présentant une surcharge en fer post transfusionnelle, l’exposition est plus faible que chez l’adulte (voir rubrique 5.2). Ce groupe d’âge peut nécessiter des doses plus élevées que celles nécessaires chez l’adulte. Toutefois, la dose initiale devra être la même que celle de l’adulte, elle sera adaptée ensuite individuellement.

Syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions :

Chez les enfants présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions, la dose ne doit pas dépasser 7 mg/kg. Chez ces patients, un contrôle plus étroit de la CHF et de la ferritinémie est indispensable pour éviter une chélation excessive (voir rubrique 4.4). En plus des contrôles mensuels de la ferritinémie, la CHF doit être contrôlée tous les trois mois lorsque la ferritine sérique est ≤800 μg/L.

Enfants âgés de 0 à 23 mois :

La sécurité et l’efficacité de déférasirox chez les enfants âgés de 0 à 23 mois n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Patients avec insuffisance rénale

Le déférasirox n’a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance rénale et il est contre-indiqué chez les patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 60 mL/min (voir rubrique 4.3 et 4.4).

Patients avec insuffisance hépatique

Le déférasirox n’est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C). Chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B), la dose doit être considérablement réduite suivie d’une augmentation progressive sans dépasser 50% du dernier palier atteint (voir rubriques 4.4 et 5.2) et le déférasirox doit être utilisé avec précautions chez ces patients. La fonction hépatique devra être contrôlée chez tous les patients avant traitement, toutes les 2 semaines pendant le premier mois, puis tous les mois (voir rubrique 4.4).

Mode d’administration

Par voie orale.

Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec de l’eau. Chez les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés en entier, les comprimés pelliculés peuvent être écrasés et administrés en saupoudrant la dose totale dans une petite quantité de nourriture non solide, telle qu’un yaourt ou une compote de pomme par exemple. La dose doit être prise immédiatement et complètement et ne pas être conservée pour une utilisation ultérieure.

Les comprimés pelliculés doivent être pris une fois par jour, de préférence à la même heure tous les jours, et peuvent être pris à jeun ou avec un repas léger (voir rubriques 4.5 et 5.2).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’association à d’autres traitements chélateurs du fer car la tolérance de ces associations n’a pas été étudiée (voir rubrique 4.5).

Patients présentant une clairance de la créatinine estimée inférieure à 60 mL/min.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Fonction rénale

Le déférasirox a été étudié uniquement chez les patients présentant des valeurs initiales de la créatininémie dans les limites de la normale en fonction de l’âge.

Au cours des études cliniques, des augmentations de plus de 33 % de la créatininémie, obtenues au moins à deux occasions successives, parfois au-dessus de la limite supérieure de la normale, ont été observées chez 36 % des patients. Elles étaient dose-dépendantes. Chez environ deux tiers des patients qui ont eu une augmentation de la créatininémie, un retour à un niveau inférieur à 33 % est observé sans ajustement de la dose. Chez le tiers restant, l’augmentation de la créatininémie n’a pas toujours répondu à une réduction de dose ou à une interruption du traitement. Dans certains cas, seule une stabilisation des valeurs de la créatinine sérique a été observée après une réduction de dose. Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés depuis la commercialisation du déférasirox (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, la détérioration de la fonction rénale a conduit à une insuffisance rénale nécessitant une dialyse temporaire ou permanente.

Les raisons des augmentations de la créatininémie n’ont pas été élucidées. Il faut donc particulièrement faire attention au contrôle de la créatininémie chez les patients qui reçoivent de façon concomitante des médicaments qui altèrent la fonction rénale et chez les patients qui reçoivent de fortes doses de déférasirox et/ou de faibles quantités de transfusions (<7 mL/kg/mois de concentrés érythrocytaires ou <2 unités/mois pour un adulte). Alors que dans les études cliniques, il n’a pas été observé d’augmentation des évènements indésirables rénaux après une augmentation à des doses de déférasirox supérieures à 30 mg/kg (forme comprimé dispersible), une augmentation du risque d’événements indésirables rénaux ne peut être exclue pour la forme comprimés pelliculés avec des doses de déférasirox supérieures à 21 mg/kg.

Il est recommandé de mesurer la créatininémie à deux reprises avant l’initiation du traitement. La créatininémie et la clairance de la créatinine (estimée avec la formule de Cockcroft-Gault ou la formule MDRD chez l’adulte et la formule de Schwartz chez l’enfant) et/ou les taux plasmatiques de cystatine C doivent être contrôlés avant le traitement, chaque semaine le premier mois après initiation ou modification du traitement avec DEFERASIROX BIOGARAN (y compris lors du changement de forme pharmaceutique), puis chaque mois. Les patients présentant des anomalies rénales pré existantes et les patients recevant un traitement médical néphrotoxique peuvent présenter plus de risques de complications. Une attention particulière devra être apportée chez les patients présentant des diarrhées ou des vomissements afin d’assurer une hydratation suffisante.

Des cas d’acidose métabolique survenant pendant le traitement par déférasirox ont été rapportés depuis sa commercialisation. La majorité de ces patients étaient atteints d’insuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou de diarrhées, ou de pathologies ayant pour complication connue un déséquilibre acido-basique. Dans ces populations de patients, l’équilibre acido-basique doit être surveillé en fonction du tableau clinique. L’interruption du traitement par DEFERASIROX BIOGARAN doit être envisagée chez les patients qui développent une acidose métabolique.

Des cas de formes sévères de tubulopathies rénales (telles que le syndrome de Fanconi) et d’insuffisance rénale associées à des modifications de l’état de conscience dans un contexte d’encéphalopathie hyperammoniémique ont été rapportés après la commercialisation chez des patients traités par déférasirox, principalement chez des enfants. Il est recommandé d’envisager l’apparition de cas d’encéphalopathie hyperammoniémique et de réaliser des dosages du taux sérique d’ammoniaque chez les patients qui développent des modifications inexpliquées de leur état mental au cours du traitement par DEFERASIROX BIOGARAN.

Tableau 3 Ajustement de la dose et interruption de traitement pour la surveillance de la fonction rénale

Le traitement peut être réinstauré selon les circonstances cliniques individuelles.

Une réduction de la dose ou une interruption du traitement pourra être aussi envisagée si des anomalies des taux des marqueurs de la fonction tubulaire rénale sont observées et/ou si la situation clinique le justifie :

· Protéinurie (le dosage doit être effectué avant le début du traitement puis chaque mois),

· Glycosurie pour les patients non-diabétiques et les faibles taux de la kaliémie, la phosphatémie, la magnésémie ou l’uricémie, la phosphaturie, l’aminoacidurie (surveillance si nécessaire).

Les cas de tubulopathie rénale ont été principalement observés chez les enfants et les adolescents présentant des bêta-thalassémies traitées par déférasirox.

Les patients doivent être adressés à un néphrologue, et des examens supplémentaires (telle qu’une biopsie rénale) peuvent être envisagés si les signes suivants apparaissent malgré une réduction de la dose ou une interruption du traitement :

· La créatininémie reste significativement élevée et,

· Une anomalie persiste sur d’autres marqueurs de la fonction rénale (par exemple protéinurie, Syndrome de Fanconi).

Fonction hépatique

Des élévations des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des patients traités par déférasirox. Depuis la commercialisation du déférasirox, des cas d’insuffisance hépatique, d’évolution parfois fatale, ont été rapportés. Des formes sévères associées à des modifications de l’état de conscience dans un contexte d’encéphalopathie hyperammoniémique peuvent survenir chez des patients traités par déférasirox, en particulier chez les enfants. Il est recommandé d’envisager une encéphalopathie hyperammoniémique et des dosages du taux sérique d’ammoniaque chez les patients développant des modifications inexpliquées de leur état mental au cours du traitement par DEFERASIROX BIOGARAN. Une attention particulière doit être apportée au maintien d’une hydratation adéquate chez les patients qui présentent des événements de déplétion volémique (tels que diarrhée ou vomissements) notamment chez les enfants présentant une maladie aigüe. Dans la plupart des cas d’insuffisance hépatique, les patients présentaient des comorbidités significatives, notamment des maladies hépatiques chroniques préexistantes (dont cirrhose hépatique et hépatite C) et une défaillance multiviscérale. Le rôle du déférasirox en tant que facteur contributif ou aggravant ne peut être exclu (voir rubrique 4.8).

Il est recommandé de contrôler le taux de transaminases, de bilirubine et de phosphatases alcalines sériques avant le début du traitement, toutes les 2 semaines pendant le 1er mois puis une fois par mois. En cas d’élévation progressive et persistante des transaminases hépatiques ne pouvant être attribuée à d’autres causes, le traitement par DEFERASIROX BIOGARAN doit être arrêté. Lorsque l’origine des anomalies biologiques hépatiques a été clarifiée ou après la normalisation de ces examens une reprise du traitement peut être envisagée avec précaution à une dose plus faible suivie d’une augmentation progressive de dose.

DEFERASIROX BIOGARAN n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubrique 5.2).

Tableau 4 Résumé des recommandations de suivi de la sécurité d’emploi

Chez les patients avec une courte espérance de vie (par exemple, en cas de syndromes myélodysplasiques à risque élevé), particulièrement lorsque des co-morbidités peuvent augmenter le risque des événements indésirables, le bénéfice de DEFERASIROX BIOGARAN peut être limité et se trouver inférieur aux risques. En conséquence, le traitement par DEFERASIROX BIOGARAN chez ces patients est déconseillé.

Des précautions devront être prises chez les patients âgés en raison d’une fréquence d’effets indésirables plus élevée (en particulier, les diarrhées).

Les données chez les enfants présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions sont très limitées (voir rubrique 5.1). Par conséquent, le traitement par DEFERASIROX BIOGARAN doit être surveillé étroitement afin de détecter les effets indésirables et de suivre la surcharge en fer chez les patients pédiatriques. De plus, avant de traiter un enfant atteint de syndrome thalassémique non dépendant des transfusions et présentant une importante surcharge en fer, le médecin doit avoir conscience que les conséquences de l’exposition à long terme au traitement ne sont actuellement pas connues chez ces patients.

Affections gastro-intestinales

Des ulcérations et des hémorragies gastro-intestinales hautes ont été rapportées chez des patients traités par déférasirox, y compris chez des enfants et des adolescents. Des ulcères multiples ont été observés chez certains patients (voir rubrique 4.8). Il y a eu des cas rapportés d’ulcères compliqués avec perforation digestive. Il y a également eu des cas rapportés d’hémorragies gastro-intestinales d’évolution fatale, particulièrement chez des patients âgés qui présentaient des pathologies malignes hématologiques et/ou un faible taux de plaquettes. Les médecins et les patients doivent rester attentifs à tous signes et symptômes d’ulcérations et d’hémorragies gastro-intestinales pendant le traitement par DEFERASIROX BIOGARAN. En cas d’ulcération ou d’hémorragie gastro-intestinale, DEFERASIROX BIOGARAN doit être interrompu et une prise en charge des patients doit être instaurée rapidement. La prudence est requise chez les patients qui reçoivent DEFERASIROX BIOGARAN en association à des substances connues pour leur potentiel ulcérogène, tels que les AINS, les corticoïdes ou les bisphosphonates oraux, chez les patients recevant des anticoagulants et chez les patients avec un taux de plaquettes en dessous de 50000/mm³ (50 x 10⁹/L) (voir rubrique 4.5).

Affections de la peau

Des éruptions cutanées peuvent apparaître au cours du traitement par DEFERASIROX BIOGARAN. Dans la plupart des cas, ces éruptions disparaissent spontanément. Lorsque l’interruption du traitement est nécessaire, il peut être repris après la résolution de l’éruption, à une dose plus faible suivie d’une augmentation progressive de dose. Dans les cas sévères, la reprise du traitement pourra être menée en association avec une corticothérapie de courte durée par voie orale. Des effets indésirables cutanés graves (EICG) incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et des syndromes d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou conduire au décès, ont été rapportés. Si un effet indésirable cutané grave est suspecté, DEFERASIROX BIOGARAN doit être arrêté immédiatement et ne doit pas être réintroduit. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des symptômes des réactions cutanées sévères, et doivent être étroitement surveillés.

Réactions d’hypersensibilité

Des cas de réactions sévères d’hypersensibilité (tels que anaphylaxie et angioedème) ont été rapportés chez des patients traités par déférasirox, le début de ces réactions survenant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent, DEFERASIROX BIOGARAN doit être interrompu et le patient doit faire l’objet d’une prise en charge médicale adaptée. Le déférasirox ne doit pas être réintroduit chez les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité en raison du risque de choc anaphylactique (voir rubrique 4.3).

Troubles de la vision et de l’audition

Des troubles de l’audition (diminution de l’audition) et oculaires (opacification du cristallin) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Un test de l’audition et un examen ophtalmologique (avec examen du fond d’oeil) sont recommandés avant de débuter un traitement par DEFERASIROX BIOGARAN, puis à intervalles réguliers (tous les 12 mois). En cas d’apparition de troubles au cours du traitement, une réduction de dose ou une interruption du traitement peut être envisagée.

Affections hématologiques

Des cas de leucopénie, thrombopénie ou pancytopénie (ou une aggravation de ces cytopénies) et d’anémie aggravée ont été rapportés chez des patients traités par déférasirox après sa commercialisation. La plupart de ces patients présentaient des troubles hématologiques préexistants qui sont fréquemment associés à une insuffisance médullaire. Cependant, un rôle contributif ou aggravant du déférasirox ne peut pas être exclu. Une interruption du traitement doit être envisagée chez les patients qui développent une cytopénie inexpliquée.

Autres précautions

Il est recommandé de contrôler tous les mois la ferritinémie afin d’évaluer la réponse du patient au traitement et d’éviter une chélation excessive (voir rubrique 4.2). Une réduction de la dose ou des contrôles plus rapprochés des fonctions rénale et hépatique et de la ferritinémie sont recommandés pendant les périodes de traitement à forte dose et lorsque la ferritinémie est proche de la valeur cible. Si la ferritinémie chute de façon persistante en dessous de 500 μg/L (en cas de surcharge en fer post-transfusionnelle) ou en dessous de 300 μg/L (dans les syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions), l’interruption du traitement doit être envisagée.

L’évolution des résultats de la créatininémie, de la ferritinémie et des transaminases sériques doit être évaluée régulièrement.

Dans deux études cliniques, la croissance et le développement sexuel des enfants traités jusqu’à 5 ans par déférasirox n’ont pas été altérés (voir rubrique 4.8). Toutefois, par mesure de prudence, dans le cadre de la prise en charge d’enfants avec une surcharge en fer post-transfusionnelle, le poids corporel, la taille et le développement sexuel des enfants doivent être contrôlés avant le traitement et à intervalles réguliers (tous les 12 mois).

Un dysfonctionnement de la fonction cardiaque est l’une des complications connues de la surcharge en fer. La fonction cardiaque doit être contrôlée chez les patients ayant une surcharge en fer sévère au cours des traitements à long terme par DEFERASIROX BIOGARAN.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La tolérance de l’association du déférasirox avec d’autres traitements chélateurs du fer n’a pas été établie. Par conséquent, il ne doit pas être associé avec d’autres traitements chélateurs du fer (voir rubrique 4.3).

Interaction avec la nourriture

La Cmax du déférasirox comprimés pelliculés était augmentée (de 29 %) lors de la prise avec un repas riche en graisses. DEFERASIROX BIOGARAN, comprimé pelliculé peut donc être pris soit à jeun, soit avec un repas léger, de préférence à la même heure tous les jours (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Agents susceptibles de diminuer l’exposition systémique du déférasirox

Le métabolisme du déférasirox dépend des enzymes UGT. Dans une étude menée sur des volontaires sains, l’administration concomitante du déférasirox (dose unique de 30 mg/kg, sous forme de comprimé dispersible) avec un inducteur puissant de l’UGT la rifampicine, (doses répétées de 600 mg/jour) a entraîné une diminution de l’exposition au déférasirox de 44 % (IC à 90 % : 37 % - 51 %). Par conséquent, l’administration concomitante de DEFERASIROX BIOGARAN avec des inducteurs puissants de l’UGT (tels que rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, ritonavir) peut entraîner une diminution de l’efficacité de DEFERASIROX BIOGARAN. La ferritinémie du patient doit être contrôlée au cours et après tout traitement associé, la dose de DEFERASIROX BIOGARAN doit être adaptée si nécessaire.

La cholestyramine a réduit de manière significative l’exposition au déférasirox dans une étude mécanistique déterminant le degré du cycle entéro-hépatique (voir rubrique 5.2).

Interaction avec le midazolam et d’autres agents métabolisés par le CYP3A4

Dans une étude menée chez le volontaire sain, l’administration concomitante de comprimés dispersibles de déférasirox et de midazolam (un substrat du CYP3A4) a entraîné une diminution de l’exposition au midazolam de 17 % (IC à 90 % : 8 % - 26 %). En clinique, cet effet peut être plus prononcé. Par conséquent, en raison d’une diminution possible de l’efficacité, la prudence est requise lors d’une utilisation concomitante du déférasirox avec des substances métabolisées par le CYP3A4 (ciclosporine, simvastatine, médicaments contraceptifs, bépridil, ergotamine).

Interaction avec le répaglinide et d’autres agents métabolisés par le CYP2C8

Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de déférasirox, inhibiteur modéré du CYP2C8 (30 mg/kg/jour, sous forme de comprimé dispersible), avec le répaglinide, un substrat du CYP2C8, administré à une dose unique de 0,5 mg, a augmenté l’ASC du répaglinide d’environ 2,3 fois (IC à 90 % [2,03-2,63]) et sa Cmax d’environ 1,6 fois (IC à 90 % [1,42-1,84]). Etant donné que l’interaction avec des doses supérieures à 0,5 mg de répaglinide n’a pas été étudiée, l’utilisation concomitante de déférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si l’association apparaît nécessaire, une surveillance étroite de l’état clinique et de la glycémie doit être réalisée (voir rubrique 4.4). Une interaction entre le déférasirox et les autres substrats du CYP2C8 tel que le paclitaxel ne peut être exclue.

Interaction avec la théophylline et d’autres agents métabolisés par le CYP1A2

Dans une étude menée chez le volontaire sain, l’administration concomitante du déférasirox, inhibiteur de CYP1A2 (dose répétée de 30 mg/kg/jour, sous forme de comprimé dispersible) et de théophylline, un substrat du CYP1A2 (dose unique de 120 mg) a entrainé une augmentation de l’ASC de la théophylline de 84 % (IC à 90 % : 73 % à 95 %). La Cmax avec une dose unique n’a pas été affectée, mais une augmentation de la Cmax de la théophylline devrait se produire avec une administration chronique. En conséquence, l’utilisation concomitante du déférasirox avec la théophylline n’est pas recommandée. Si le déférasirox et la théophylline sont administrés de façon concomitante, le suivi de la concentration de théophylline et la réduction des doses de théophylline doivent être envisagés. Une interaction entre le déférasirox et d'autres substrats du CYP1A2 ne peut être exclue. Pour les substrats métabolisés de façon prédominante par le CYP1A2 et avec une fenêtre thérapeutique étroite (ex: clozapine, tizanidine), les mêmes recommandations que celles de la théophylline sont à appliquer.

Autres informations

L’administration de déférasirox associée à des antiacides contenant de l’aluminium n’a pas été étudiée. Même si le déférasirox a une plus faible affinité pour l’aluminium que pour le fer, il n’est pas recommandé de prendre des comprimés de déférasirox avec des antiacides contenant de l’aluminium.

L’administration concomitante du déférasirox avec des substances connues pour leur potentiel ulcérogène tels que les AINS (y compris l’acide acétylsalicylique à forte dose), les corticoïdes ou les bisphosphonates oraux peuvent augmenter le risque de toxicité gastro-intestinale (voir rubrique 4.4). L’administration concomitante du déférasirox avec des anticoagulants peut également augmenter le risque d’hémorragie gastro-intestinale. Une surveillance clinique étroite est nécessaire quand le déférasirox est utilisé avec ces substances.

L’administration concomitante du déférasirox et du busulfan a conduit à une augmentation de l’exposition du busulfan (ASC), mais le mécanisme de cette interaction reste encore incertain. Si possible, une évaluation des paramètres pharmacocinétiques (ASC, clairance) d’une dose-test de busulfan doit être effectuée pour permettre un ajustement posologique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Pour le déférasirox, il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

Par précaution, il est recommandé de ne pas utiliser DEFERASIROX BIOGARAN pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

DEFERASIROX BIOGARAN peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.5). Pour les femmes en âge de procréer, il est recommandé d’utiliser des méthodes de contraception non-hormonales supplémentaires ou alternatives lors de l’utilisation de DEFERASIROX BIOGARAN.

Allaitement

Dans les études chez l’animal, le déférasirox est rapidement excrété et en quantité importante dans le lait maternel. Aucun effet n’a cependant été noté chez les descendants. On ne sait pas si le déférasirox est excrété dans le lait maternel de la femme. La prise de DEFERASIROX BIOGARAN au cours de l’allaitement n’est pas recommandée.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n’est disponible chez l’homme. Chez l’animal, aucun effet indésirable n’a été mis en évidence sur la fertilité chez le mâle ou chez la femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

DEFERASIROX BIOGARAN a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients souffrant d’effets indésirables peu fréquents tels que les vertiges doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines (voir rubrique 4.8).

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques, au cours du traitement chronique par déférasirox comprimés dispersibles chez des patients adultes et pédiatriques comprennent les troubles gastro-intestinaux (principalement nausées, vomissements, diarrhées, ou douleurs abdominales) et les éruptions cutanées. Les diarrhées sont rapportées plus fréquemment chez les enfants âgés de 2 à 5 ans que chez les personnes âgées. Ces réactions sont doses-dépendantes, essentiellement légères à modérées, généralement transitoires et pour la plupart résolutives même si le traitement est poursuivi.

Au cours des études cliniques, des augmentations dose-dépendantes de la créatininémie ont été observées chez 36 % des patients, même si la plupart sont restées dans la limite supérieure de la normale. Des diminutions de la moyenne de la clairance de la créatinine ont été observées chez les patients pédiatriques et chez les patients adultes présentant une bêta-thalassémie avec une surcharge en fer durant la première année de traitement, mais il a été mis en évidence qu’il n’y a pas eu davantage de diminution au cours des années suivantes de traitement. Des élévations des transaminases hépatiques ont été rapportées. Des calendriers de surveillance de la sécurité des paramètres rénaux et hépatiques sont recommandés. Les troubles auditifs (diminution de l’audition) et oculaires (opacités du cristallin) sont peu fréquents, et des examens annuels sont également recommandés (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables cutanés graves (EICG) incluant des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés après l’administration de déférasirox (voir rubrique 4.4).

Tableau listant les effets indésirables

Les effets indésirables ci-dessous sont classés en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 5

1 Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation du déférasirox. Il s’agit de notifications spontanées pour lesquelles il est impossible de déterminer la fréquence ou la relation de causalité avec l’exposition au produit.

2 Des formes sévères associées à des modifications de l’état de conscience dans un contexte d’encéphalopathie hyperammoniémique ont été rapportées.

Description des effets indésirables sélectionnés

Des calculs biliaires et des troubles biliaires ont été rapportés chez environ 2 % des patients. Des augmentations des transaminases hépatiques ont été rapportées comme effet indésirable chez 2 % des patients. Des augmentations des transaminases supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale, suggérant une hépatite, ont été peu fréquentes (0,3 %). Depuis la commercialisation du déférasirox, des cas d’insuffisance hépatique, d’évolution parfois fatale, ont été rapportés (voir rubrique 4.4). Des cas d’acidose métabolique ont été rapportés depuis la commercialisation. La majorité de ces patients étaient atteints d’insuffisance rénale, de tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi) ou de diarrhées, ou de pathologies ayant pour complication connue un déséquilibre acido-basique (voir rubrique 4.4). Des cas de pancréatite aiguë sévère ont été observés sans troubles biliaires sous-jacents confirmés. Comme avec les autres traitements chélateurs du fer, une perte d’audition des hautes fréquences et des opacités du cristallin (cataracte précoce) ont été peu fréquemment observées chez les patients traités par déférasirox (voir rubrique 4.4).

Clairance de la créatinine lors d’une surcharge en fer post-transfusionnelle

Dans une méta-analyse rétrospective menée sur 2102 patients bêta-thalassémiques adultes et enfants présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle traités par déférasirox sous forme de comprimé dispersible dans deux études cliniques randomisées et quatre études en ouvert d’une durée pouvant atteindre 5 ans, une diminution moyenne de la clairance de la créatinine de 13,2 % chez les patients adultes (IC à 95 % : -14,4 % à -12,1 % ; n=935) et de 9,9 % chez les enfants (IC à 95 % : -11,1 % à -8,6 % ; n=1142) a été observée durant la première année de traitement. Chez 250 patients ayant été suivis jusqu’à 5 ans, aucune baisse ultérieure de la clairance moyenne de la créatinine n’a été observée.

Etude clinique chez les patients présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions

Au cours d’une étude d’un an chez des patients présentant des syndromes thalassémiques non dépendants des transfusions et une surcharge en fer (traités par les comprimés dispersibles à la posologie de 10 mg/kg/jour), les diarrhées (9,1 %), les éruptions cutanées (9,1 %) et les nausées (7,3 %) ont été les événements indésirables liés à la prise du médicament les plus fréquemment rapportés. Des anomalies des valeurs de la créatininémie et de la clairance de la créatinine ont été rapportées respectivement chez 5,5 % et 1,8 % des patients. Des élévations des transaminases hépatiques supérieures à 2 fois la valeur initiale et à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez 1,8 % des patients.

Population pédiatrique

Dans deux études cliniques, la croissance et le développement sexuel des enfants traités par déférasirox pendant une durée allant jusqu’à 5 ans n’ont pas été altérés (voir rubrique 4.4).

La diarrhée est observée plus fréquemment chez les enfants âgés de 2 à 5 ans que chez les enfants plus âgés.

La tubulopathie rénale a été principalement observée chez les enfants et adolescents atteints de bêta-thalassémie traités par déférasirox. Depuis la mise sur le marché, une proportion élevée de cas d’acidose métabolique sont survenus chez des enfants atteints du syndrome de Fanconi.

Des pancréatites aiguës ont été rapportées, en particulier chez les enfants et les adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Les signes précoces d’un surdosage aigu sont des effets digestifs tels que des douleurs abdominales, des diarrhées, des nausées et des vomissements. Des troubles hépatiques et rénaux ont été rapportés tels qu’une augmentation des enzymes hépatiques et de la créatinine, revenues à la normale après interruption du traitement. Une dose unique de 90 mg/kg, administrée par erreur a entrainé un syndrome de Fanconi, résolu après arrêt du traitement.

Il n’existe aucun antidote spécifique au déférasirox. Des procédures standards de gestion du surdosage peuvent être indiquées ainsi qu’un traitement symptomatique médicalement approprié.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : chélateurs du fer, code ATC : V03AC03

Mécanisme d’action

Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent. Il s’agit d’un ligand tridenté, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2 : 1. Le déférasirox favorise l’excrétion du fer essentiellement par la bile. Le déférasirox a une faible affinité pour le zinc et le cuivre et n’altère pas les faibles taux sériques constants de ces métaux.

Effets pharmacodynamiques

Dans une étude clinique sur le métabolisme de la balance martiale menée chez des patients thalassémiques surchargés en fer, aux doses journalières de 10, 20 et 40 mg/kg, le déférasirox (sous forme de comprimé dispersible) induit une excrétion moyenne nette du fer respectivement de 0,119, 0,329 et 0,445 mg Fe/kg de poids corporel/jour.

Efficacité et sécurité clinique

Les études cliniques d’efficacité ont été conduites avec le déférasirox comprimés dispersibles.

Le déférasirox a été étudié chez 411 adultes (âgés de 16 ans et plus) et chez 292 enfants (âgés de 2 à moins de 16 ans) présentant une surcharge chronique en fer post-transfusionnelle. Parmi les enfants, 52 étaient âgés de 2 à 5 ans. Les pathologies transfusion-dépendantes sont les β-thalassémies, la drépanocytose et d’autres anémies congénitales ou acquises (syndromes myélodysplasiques [SMD], syndrome de Blackfan Diamond, des aplasies médullaires et d’autres anémies très rares).

Chez des patients adultes et enfants atteints d’une β-thalassémie fréquemment transfusés, les doses journalières de traitement par déférasirox sous forme de comprimé dispersible de 20 et 30 mg/kg/jour pendant 1 an ont conduit à une réduction des marqueurs de la charge en fer total de l’organisme ; la concentration hépatique en fer a diminué en moyenne, respectivement, de 0,4 et 8,9 mg Fe/g de poids sec (biopsie hépatique), la ferritinémie a diminué en moyenne, respectivement, de 36 et 926 μg/L. A ces mêmes doses, le ratio excrétion en fer/apport en fer était respectivement de 1,02 (indiquant clairement une balance martiale neutre) et 1,67 (indiquant clairement une élimination du fer). Le déférasirox entraîne des réponses semblables chez des patients atteints d’anémies et présentant une surcharge en fer. Les doses journalières de 10 mg/kg/jour (sous forme de comprimé dispersible) pendant 1 an pourraient permettre de maintenir des taux stables de fer hépatique et de ferritinémie et d’induire une balance martiale neutre chez des patients recevant peu fréquemment des transfusions ou des échanges transfusionnels. La ferritinémie contrôlée tous les mois reflétait les variations de la concentration hépatique en fer, indiquant que l’évolution de la ferritinémie peut être utilisée pour contrôler la réponse au traitement. Des données cliniques limitées (29 patients avec une fonction cardiaque initiale normale) utilisant l’IRM montrent que le traitement par déférasirox aux doses de 10 à 30 mg/kg/jour (sous forme de comprimé dispersible) pendant 1 an peut aussi réduire les taux de fer cardiaque (l’IRM en T2* augmenté de 18,3 à 23,0 millisecondes, en moyenne).

L’analyse principale de l’étude pivotale comparative menée chez 586 patients présentant une β-thalassémie et présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle, n’a pas montré la non-infériorité du déférasirox comprimés dispersibles par rapport à la déféroxamine dans l’analyse sur la population totale. Dans une analyse post-hoc du sous-groupe de patients ayant une concentration hépatique en fer ≥7 mg Fe/g de poids sec traité par déférasirox comprimés dispersibles (à 20 et 30 mg/kg) ou par la déféroxamine (35 à ≥50 mg/kg), le critère de non-infériorité était atteint. Toutefois, chez les patients avec une concentration hépatique en fer <7 mg Fe/g de poids sec traité par déférasirox comprimés dispersibles (5 et 10 mg/kg) ou par la déféroxamine (20 à 35 mg/kg), la non-infériorité n’a pas été établie en raison du déséquilibre des doses de deux chélateurs. Ce déséquilibre s’est produit car les patients qui recevaient un traitement antérieur par la déféroxamine avaient la possibilité de reprendre le schéma thérapeutique avant inclusion dans l’étude et de garder la même dose même si cette dernière était supérieure aux doses recommandées dans le protocole. Cinquante-six patients âgés de moins de 6 ans ont participé à cette étude dont 28 ont reçu du déférasirox comprimés dispersibles.

Il apparaît selon les études précliniques et cliniques que le déférasirox comprimés dispersibles serait aussi actif que la déféroxamine lorsqu’il est administré avec un rapport de dose de 2 : 1 (c’est-à-dire une dose de déférasirox comprimés dispersibles correspondant à la moitié de celle de la déféroxamine). Pour les comprimés pelliculés de déférasirox, un rapport de dose de 3 : 1 peut être pris en compte (c’est-à-dire une dose de déférasirox comprimés pelliculés correspondant au tiers de celle de la déféroxamine). Toutefois, cette recommandation de dose n’a pas été étudiée de manière prospective dans les études cliniques.

De plus, chez des patients avec une concentration hépatique en fer ≥7 mg Fe/g de poids sec et présentant différentes anémies rares ou une drépanocytose, le déférasirox comprimés dispersibles, à la dose de 20 mg/kg jusqu’à 30 mg/kg, induit une diminution de la concentration en fer hépatique et de la ferritinémie comparable à celle obtenue chez des patients β-thalassémiques.

Une étude randomisée versus placebo a été réalisée sur 225 patients présentant un SMD (risque faible/Int-1) et une surcharge en fer post-transfusionnelle. Les résultats de cette étude suggèrent un impact positif du déférasirox sur la survie sans événement (SSE, un des critères d’évaluation incluant les événements cardiaques ou hépatiques non létaux) et sur les taux de ferritine sérique. Le profil de sécurité était concordant avec les études précédentes menées chez les patients SMD adultes.

Au cours d’une étude observationnelle de cinq ans chez 267 enfants âgés de 2 à <6 ans (à l’inclusion) présentant des hémosidéroses transfusionnelles et traités par déférasirox, aucune différence cliniquement significative concernant le profil de sécurité et de tolérance de déférasirox n’a été observée dans la population pédiatrique âgée de 2 à <6 ans comparée à la population adulte globale et pédiatrique de 6 ans ou plus, incluant des augmentations de la créatinémie de >33 % et au-dessus de la limite supérieure de la normale à ≥2 reprises consécutives (3,1 %), et l'élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale (4,3 %). Des évènements isolés d’élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) ont été rapportés respectivement chez 20,0 % et 8,3 %, des 145 patients qui ont terminé l’étude.

173 patients adultes et pédiatriques atteints de thalassémie dépendante des transfusions ou de syndrome myélodysplasique ont été traités pendant 24 semaines dans une étude visant à évaluer les profils de tolérance du déférasirox sous forme de comprimé pelliculé et de comprimé dispersible. Un profil de tolérance comparable a été observé entre les formes comprimés pelliculés et comprimés dispersibles.

Le traitement par déférasirox comprimés dispersibles a été évalué chez des patients présentant un syndrome thalassémique non dépendant des transfusions et une surcharge en fer au cours d’une étude randomisée, en double aveugle versus placebo, d’une durée d’un an. L’étude a comparé l’efficacité de deux protocoles de traitement par déférasirox comprimés dispersibles (dose initiale de 5 ou de 10 mg/kg/jour, 55 patients dans chaque bras), au placebo (56 patients). L’étude a inclus 145 adultes et 21 patients pédiatriques. Le critère principal d’efficacité était la variation de la concentration hépatique en fer (CHF) après 12 mois de traitement par rapport à la valeur de départ. Un des critères secondaires d’efficacité était la variation de la ferritinémie entre la valeur de départ et le quatrième trimestre. A la dose initiale de 10 mg/kg/jour, déférasirox comprimés dispersibles a permis une réduction des indicateurs de la charge en fer corporel totale. En moyenne, la concentration hépatique en fer a diminué de 3,80 mg Fe/g de poids sec chez les patients traités par déférasirox comprimés dispersibles (ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté de 0,38 mg/Fe/g de poids sec chez les patients traités par placebo (p<0,001). En moyenne, la ferritinémie a diminué de 222,0 μg/L chez les patients traités par déférasirox comprimés dispersibles (ayant débuté à la dose de 10 mg/kg/jour) et a augmenté de 115 μg/L chez les patients traités par placebo (p<0,001).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La forme déférasirox comprimés pelliculés a montré une biodisponibilité plus élevée par rapport à la forme déférasirox comprimés dispersibles. Après ajustement de la dose, la forme comprimés pelliculés (dosée à 360 mg) était équivalente à la forme déférasirox comprimés dispersibles (dosée à 500 mg) en termes de moyenne de l'aire sous la courbe (ASC) obtenue dans des conditions de jeûne. La Cmax a été augmentée de 30 % (IC à 90 % : 20,3 % - 40,0 %) ; cependant l’exposition clinique/l’analyse de la réponse n’ont pas démontré d’effets cliniquement pertinents tels qu’une réponse augmentée.

Absorption

Le déférasirox (sous forme de comprimé dispersible) est absorbé après administration par voie orale avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (tmax) allant de 1,5 à 4 heures. La biodisponibilité absolue (ASC) du déférasirox (sous forme de comprimé dispersible) est d’environ 70 % par rapport à une dose intraveineuse. La biodisponibilité absolue de la forme comprimés pelliculés n’a pas été déterminée. La biodisponibilité du déférasirox comprimés pelliculés était supérieure à 36 % par rapport à celle des comprimés dispersibles.

Une étude sur l’effet de la nourriture suite à l'administration des comprimés pelliculés à des volontaires sains dans des conditions de jeûne et avec un repas faible en lipides (teneur en lipides < 10 % de calories) ou riche en lipides (teneur en lipides > 50 % de calories) a démontré que l'ASC et la Cmax ont été légèrement diminuées après un repas faible en lipides (de 11 % et 16 % respectivement). Après un repas riche en lipides, l’ASC et la Cmax ont été augmentées (de 18 % et 29 % respectivement). Les augmentations de la Cmax dues à la modification de la formulation et dues à l'effet d'un repas riche en lipides peuvent s’ajouter et par conséquent, il est recommandé de prendre les comprimés pelliculés soit à jeun soit avec un repas léger.

Distribution

Le déférasirox est fortement lié aux protéines plasmatiques (99 %), presque exclusivement à l’albumine sérique, et présente un faible volume de distribution, approximativement 14 litres chez l’adulte.

Biotransformation

La glucuronidation constitue la voie métabolique principale du déférasirox, suivie d’une excrétion biliaire. Une déconjugaison des glucuronides dans l’intestin avec une réabsorption consécutive (cycle entéro-hépatique) peut probablement se produire : dans une étude chez des volontaires sains, l’administration de cholestyramine après une dose unique de déférasirox a entrainé une diminution de l’exposition au déférasirox de 45 % (ASC).

Le déférasirox est principalement glucuronidé par l’UGT1A1 et dans une moindre mesure par l’UGT1A3. Le métabolisme oxydatif du déférasirox catalysé par le CYP450 semble être mineur chez l’homme (environ 8 %). Aucune inhibition du métabolisme du déférasirox par l’hydroxyurée n’a été observée in vitro.

Elimination

Le déférasirox et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces (84 % de la dose). L’excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8 % de la dose). La demi-vie d’élimination moyenne (t1/2) varie de 8 à 16 heures après administration orale. Les transporteurs MRP2 et MXR (BCRP) sont impliqués dans l’excrétion biliaire du déférasirox.

Linéarité/non-linéarité

La Cmax et l’ASC0-24h du déférasirox augmentent approximativement de façon linéaire en fonction de la dose à l’état d’équilibre. Après l’administration de doses multiples, l’exposition a augmenté par un facteur d’accumulation allant de 1,3 à 2,3.

Populations particulières de patients

Patients pédiatriques

L’exposition totale au déférasirox après l’administration d’une dose unique et de doses répétées était plus faible chez les adolescents (12 à 17 ans au plus) et chez les enfants (2 à moins de 12 ans) que chez l’adulte. Chez l’enfant âgé de moins de 6 ans, l’exposition correspondait environ à 50 % de celle des adultes. L’ajustement de la dose se faisant individuellement en fonction de la réponse thérapeutique, cela ne devrait pas entraîner de conséquences cliniques.

Sexe

Les femmes présentent une clairance apparente modérément plus faible (environ 17,5 %) du déférasirox par rapport aux hommes. L’ajustement de la dose se faisant en fonction de la réponse thérapeutique individuelle, cela ne devrait pas entraîner de conséquences cliniques.

Patients âgés

La pharmacocinétique du déférasirox n’a pas été étudiée chez les patients âgés (âgés de 65 ans et plus).

Insuffisances rénale et hépatique

La pharmacocinétique du déférasirox n’a pas été étudiée chez les patients ayant une insuffisance rénale. La pharmacocinétique du déférasirox n’a pas été influencée par des taux des transaminases hépatiques allant jusqu’à 5 fois la limite supérieure de la normale.

Dans une étude clinique utilisant du déférasirox comprimés dispersibles à la dose unique de 20 mg/kg, l’exposition moyenne a été augmentée de 16 % chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) et de 76 % chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh Classe B) par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. La Cmax moyenne du déférasirox chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique légère à modérée a été augmentée de 22 %. L’exposition a été augmentée de 2,8 fois chez un sujet atteint d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les principaux résultats étaient une toxicité rénale et une opacité du cristallin (cataracte). Des résultats semblables ont été observés chez les animaux nouveau-nés et chez les jeunes animaux. La toxicité rénale est principalement due à la carence en fer provoquée chez des animaux qui n’étaient pas préalablement surchargés en fer.

Les tests de génotoxicité in vitro étaient négatifs (test d’Ames, test d’aberration chromosomique) alors que le déférasirox, aux doses létales, a entraîné la formation de micronuclei in vivo dans la moelle osseuse mais pas dans le foie des rats non surchargés en fer. De tels effets n’ont pas été observés chez des rats ayant été chargés en fer au préalable. Une étude de deux ans chez le rat et une autre étude de six mois chez la souris transgénique hétérozygote p53+/- n’ont pas mis en évidence d’effet carcinogène du déférasirox.

La toxicité potentielle sur la reproduction a été étudiée chez le rat et le lapin. Le déférasirox n’était pas tératogène, mais il a entraîné une augmentation de l’incidence de troubles squelettiques ainsi qu’une augmentation du nombre de mort-nés chez le rat, à de fortes doses entrainant une toxicité sévère, chez des femelles non surchargées en fer. Le déférasirox n’a pas eu d’effet sur la fertilité, ni sur les fonctions de la reproduction.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Crospovidone (E1202), povidone (E1201), cellulose microcristalline (E460), stéarate de magnésium (E470b), poloxamer, silice colloïdale anhydre (E551).

Pelliculage :

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol (E1521), talc (E553b), laque aluminique d’indigotine (E132).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes (PVC/PE/PVDC-Aluminium).

La plaquette est constituée d’un film en PVC/PE/PVDC scellé à une feuille d’aluminium.

Plaquettes contenant 30 comprimés pelliculés.

Plaquettes contenant 90 comprimés pelliculés.

Conditionnements unitaires contenant 30 comprimés pelliculés.

Conditionnements unitaires contenant 90 comprimés pelliculés.

Conditionnement multiple contenant 300 comprimés pelliculés (10 boîtes de 30).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BIOGARAN

15 BOULEVARD CHARLES DE GAULLE

92700 COLOMBES

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 343 9 6 : 30 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 34009 302 344 0 2 : 90 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 34009 302 344 1 9 : 30 x 1 comprimé pelliculé sous plaquette unitaire prédécoupée (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 34009 302 344 2 6 : 90 x 1 comprimé pelliculé sous plaquette unitaire prédécoupée (PVC/PE/PVDC/Aluminium).

· 34009 550 829 4 1 : Conditionnement multiple : 300 comprimés pelliculés sous plaquette (PVC/PE/PVDC/Aluminium). 10 boîtes de 30 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I

Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière semestrielle (les établissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser des médicaments dérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus).

Renouvellement non restreint.

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.