QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable

CIS 61209018

Informations à jour au 3 janvier 2022.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

Consulter le RCP officiel sur le site de l'ANSM →

BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 03/01/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Quinapril base ................................................................................................................................ 20 mg

Sous forme de chlorhydrate de quinapril .................................................................................... 21,7 mg

Hydrochlorothiazide .................................................................................................................... 12,5 mg

Pour un comprimé pelliculé sécable.

Excipient à effet notoire : sodium.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est « essentiellement sans sodium ».

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé sécable.

Le comprimé peut être divisé en doses égales

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable est indiqué chez les adultes dans le traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'une monothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Chaque comprimé contient 20 mg de quinapril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Fonction rénale normale :

La posologie habituelle est d'un comprimé en une prise quotidienne.

Insuffisance rénale :

· Clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min : la posologie initiale habituelle est d'un demi-comprimé en une prise quotidienne.

La baisse physiologique de la fonction rénale due à l'âge doit être prise en compte pour la détermination de la dose initiale.

Chez ces malades, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique.

· Clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min : contre-indication.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 20 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé sécable chez les enfants n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

Quinapril/Hydrochlorothiazide ne doit jamais être utilisé :

· au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6),

· en cas d’hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· en cas d’antécédent d’angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion,

· utilisation concomitante avec un traitement par sacubitril/valsartan. Le traitement par quinapril/hydrochlorothiazide ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

· chez les patients souffrant d’angio-œdème neurotique idiopathique ou héréditaire,

· chez les patients souffrant d’anurie ou d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min).

· chez les patients atteints d’obstruction dynamique à l’éjection ventriculaire gauche,

· en cas d’encéphalopathie hépatique,

l’association de Quinapril/Hydrochlorothiazide à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1),

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde

L’association Quinapril / Hydrochlorothiazide doit être utilisée avec prudence chez les patients souffrant de sténose aortique.

L’association de ce médicament avec les diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium, le sultopride, l'estramustine, le lithium, le racécadotril et l’aliskiren (sauf chez le patient diabétique ou l’insuffisant rénal) est déconseillée (voir rubrique 4.5).

LIEES AU QUINAPRIL

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë).

En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Risque de neutropénie/agranulocytose sur terrain immunodéprimé

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés à doses élevées, chez les patients ayant une hypertension non compliquée, mais plus fréquemment chez des patients insuffisants rénaux en particulier s’ils ont également une pathologie associée à l’utilisation concomitante d’immunosuppresseur ou d’autres agents qui peuvent être associés à une neutropénie / agranulocytose. Les médecins devront préciser aux patients l’importance de rapporter immédiatement tout signe d’infection (mal de gorge, fièvre…) qui pourrait être un signe de neutropénie (voir rubrique 4.5).

Une agranulocytose a rarement été rapportée pendant le traitement par le quinapril. Comme pour les autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion, un suivi des globules blancs doit être envisagé chez les patients atteints de collagénose vasculaire et / ou d’une maladie rénale.

Angio-œdème (œdème de Quincke)

Un angio œdème a été signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Si un stridor laryngé ou un angio-œdème du visage, de la langue ou de la glotte surviennent, le traitement doit être arrêté immédiatement, le patient doit être traité de façon appropriée et surveillé jusqu'à la disparition de l'œdème.

Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients (voir rubrique 4.3).

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), doit être administrée rapidement.

Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'œdème de Quincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème. Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de quinapril/hydrochlorothiazide. Le traitement par quinapril/hydrochlorothiazide ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (p. ex. gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d’un traitement par racécadotril inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et vildagliptine chez un patient prenant déjà un IEC.

Angio-œdème intestinal

Un angio-œdème intestinal a été signalé chez des patients traités par un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC). Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements). Ces cas n’étaient pas toujours précédés d’un angio-œdème de la face et les taux d’estérase C-1 étaient normaux. L’angio-œdème était diagnostiqué par scanner ou échographie abdominale, ou suite à une chirurgie et les symptômes étaient réversibles à l’arrêt du traitement par IEC. L’angio-œdème intestinal doit faire partie du diagnostic différentiel chez les patients traités sous IEC présentant des douleurs abdominales.

Hémodialyse et aphérèse des LDL

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avec dyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile ‘AN69’) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Il est recommandé d'éviter cette association, soit en ayant recours à un autre médicament antihypertenseur, soit en utilisant d’autres membranes pour la dialyse. Des réactions similaires ont été observées pendant l'aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec du dextrane-sulfate. Cette méthode ne devrait donc pas être utilisée chez les patients traités avec des IEC.

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Hyperkaliémie

Les IEC peuvent provoquer une hyperkaliémie car ils inhibent la libération d’aldostérone. Cet effet n’est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant, chez les patients ayant une fonction rénale altérée et/ou prenant des suppléments potassiques (y compris des substituts de sel), des diurétiques épargneurs de potassium, du triméthoprime ou du cotrimoxazole (association triméthoprime/sulfaméthoxazole) et en particulier des antagonistes de l’aldostérone ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, une hyperkaliémie peut survenir. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, et la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées (voir rubrique 4.5).

LIEES A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors de l'utilisation des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8).

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitement est indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Epanchement choroïdien, myopie aigue et glaucome secondaire à angle fermé

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie aiguë transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’une diminution de l’acuité visuelle ou d’une douleur oculaire et se produisent généralement en quelques heures à plusieurs semaines après l’initiation du médicament. Non traité le glaucome aigu à angle fermé peut conduire à une perte de la vision permanente. Le traitement primaire consiste à cesser l’hydrochlorothiazide aussi rapidement que possible. Des traitements médicaux et chirurgicaux devront peut-être être envisagés rapidement si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent comprendre un antécédent d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

LIEES AU QUINAPRIL ET A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité peuvent survenir chez des patients ayant ou non des antécédents d’allergies ou de bronchites asthmatiques, par exemple, purpura, photosensibilité, urticaire, angéite nécrosante, détresse respiratoire, incluant pneumonie et œdème pulmonaire, réactions anaphylactiques.

Précautions d’emploi

LIEES AU QUINAPRIL

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est non-productive, persistante et disparaît à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Enfant

L'efficacité et la tolérance du quinapril chez l'enfant n'ont pas été établies.

Insuffisance cardiaque /cardiopathie

En conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, on peut prévoir des changements dans la fonction rénale chez les sujets prédisposés. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère, dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement avec le quinapril peut être associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et dans de rares cas, à une insuffisance rénale aigue et/ou à un décès.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque de déplétion hydrosodée, etc…)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé) chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route de traitement doit alors être progressive (voir rubrique 4.2).

Hypotension symptomatique

Quinapril/HCTZ peut provoquer une hypotension symptomatique mais en général pas plus fréquemment que l’un ou l’autre médicament utilisé en monothérapie.

L'hypotension symptomatique est rarement observée chez les patients avec une hypertension non compliquée. Chez les patients hypertendus recevant le quinapril, une hypotension est plus susceptible de se produire si le patient présente une hypovolémie (par exemple suite à un traitement diurétique, un régime alimentaire sans sel, une dialyse, une diarrhée ou des vomissements, ou à une hypertension artérielle rénine-dépendante sévère (voir rubriques 4.5 et 4.8)).

Si une hypotension symptomatique survient, le patient doit être placé en position couchée et, si nécessaire, doit recevoir une perfusion intraveineuse de solution saline normale. Une réaction hypotensive transitoire n'est pas une contre-indication aux doses ultérieures, cependant, de faibles doses de quinapril ou tout autre diurétique doit être envisagé si cet événement se produit.

Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, qui présentent un risque d'hypotension excessive, la thérapie par le quinapril doit être débutée à la dose recommandée sous étroite surveillance médicale ; ces patients doivent être suivis de près pendant les deux premières semaines de traitement et chaque fois que le dosage du quinapril est augmenté.

Des considérations similaires s'appliquent aux patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie cérébrovasculaire chez lesquels une baisse excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Sujet âgé

La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du traitement (voir rubrique 4.2). La dose de départ est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale, une surveillance de la fonction rénale au cours du traitement doit être effectuée si cela est nécessaire, bien que dans la majorité des cas, la fonction rénale ne se modifie pas ou peut s’améliorer.

La demi-vie du quinaprilate est prolongée lorsque la clairance de la créatinine diminue. Chez les patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min, le traitement doit être initié à une posologie initiale faible, puis celle-ci est éventuellement ajustée en fonction de la réponse thérapeutique (voir rubrique 4.2). La fonction rénale doit être étroitement surveillée bien que les études initiales n’indiquent pas que le quinapril détériore la fonction rénale.

Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine (voir rubrique 4.2).

En conséquence de l'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, les altérations de la fonction rénale peuvent être anticipées chez les individus prédisposés. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère, dont la fonction rénale peut dépendre de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par le quinapril peut être associé à une oligurie et / ou une azotémie progressive et, rarement, à une insuffisance rénale aiguë et / ou à la mort.

Dans les études cliniques chez des patients hypertendus présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, des augmentations de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique ont été observées chez certains patients après un traitement par IEC. Ces augmentations se sont presque toujours avérées réversibles avec l'arrêt de l'administration de l'IEC et/ou du diurétique. Chez ces patients, la fonction rénale doit être surveillée pendant les premières semaines du traitement.

Certains patients hypertendus ou insuffisants cardiaques sans maladie rénale préexistante apparente ont présenté des augmentations (> 1.25 fois la limite normale supérieure) de l'azote uréique sanguin et de la créatinine sérique, augmentations habituellement mineures et passagères, surtout en cas de prise de quinapril en même temps qu'un diurétique. Des augmentations d’azote uréique et de la créatinine sérique de 2% et 2% respectivement ont été observées chez des patients hypertendus sous quinapril en monothérapie et de 4% et 3% respectivement chez des patients hypertendus sous quinapril/HCTZ.

Ces augmentations sont plus susceptibles d’apparaitre chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. Une diminution de la dose et/ou l'arrêt du diurétique et/ou du quinapril peuvent s'avérer nécessaires.

Il n’y a pas suffisamment de données existantes chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml / min). Le traitement n’est donc pas recommandé chez ces patients.

Affections hépatiques

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatique évolutive, l'association de quinapril avec un diurétique et notamment un diurétique thiazidique doit être réalisée avec précaution en raison de la possible survenue d'altérations de l'équilibre hydroélectrique pouvant aboutir à un coma hépatique. Si des signes de coma hépatique apparaissent, l'arrêt du traitement doit être immédiat.

Le quinapril est rapidement désestérifié en quinaprilate (diacide de quinapril, le principal métabolite) qui, dans les études chez l’humain et l’animal est un puissant inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

Chez les patients atteints d'une cirrhose alcoolique, les concentrations en quinaprilate, métabolite actif du quinapril sont réduites. Le métabolisme du quinapril en quinaprilate est normalement dépendant de l'estérase hépatique et de la désestérification du quinapril. Chez les patients cirrhotiques alcooliques, la désestérification du quinalapril est plus faible.

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant comme un ictère cholestatique et progressant vers une nécrose hépatique fulminante (dans certains cas mortelle). Les patients, qui, au cours d’un traitement par les IEC, présentent un ictère ou des enzymes hépatiques significativement élevées doivent arrêter le quinapril/HCTZ et bénéficier d’un suivi médical approprié.

Sujet ayant une athérosclérose connue

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale en débutant le traitement à faible posologie.

Hypertension rénovasculaire

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

Désensibilisation

Les patients recevant des IEC pendant un traitement de désensibilisation au venin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes menaçant le pronostic vital. Chez les mêmes patients, ces réactions ont été évitées lorsque les IEC ont été temporairement suspendus, mais elles sont réapparues lors de nouvelles expositions par inadvertance.

Autres populations à risque

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie) : l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.

Anémie

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées ; cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.

Intervention chirurgicale / anesthésie

Chez les patients devant subir une intervention chirurgicale majeure ou une anesthésie par des agents provoquant une hypotension, le quinapril peut bloquer la production de l'angiotensine II secondaire à la libération de rénine. Si une hypotension se produit et qu'elle est attribuée à ce mécanisme, elle peut être corrigée par une augmentation de la volémie.

Différences ethniques

Il a été rapporté que les patients noirs recevant un IEC ont une incidence plus élevée d'angio-œdème par rapport aux autres patients. Il convient également de noter que dans les essais cliniques contrôlés, les IEC ont un effet sur la pression artérielle qui est moins important chez les patients noirs.

LIEES A L’HYDROCHLOROTHIAZIDE

Equilibre hydro-électrolytique

· Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9).

· Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de trouble du rythme.

Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale ou médicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales, surtout en présence d'une bradycardie. Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle de potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

· Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souvent transitoire de la calcémie en l’absence d’anomalies connues du métabolisme calcique.

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypercalcémie et il ne doit être administré qu’après correction de toute hypercalcémie préexistante. QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN doit être interrompu en cas de survenue d’une hypercalcémie lors du traitement. La calcémie doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par les diurétiques thiazidiques.

Une hypercalcémie marquée peut être le signe d’une hyperparathyroïdie méconnue. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie et lipidémie

L'effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés est modeste. Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doit être systématique. Les diurétiques thiazidiques peuvent également augmenter les taux sériques de cholestérol et triglycérides.

Uricémie

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduit l'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera alors adaptée en fonction des concentrations d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (évaluée par exemple par le calcul de la clairance de la créatinine à partir de la créatininémie).

Chez le patient âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft *, par exemple :

*Cl_cr = (140 - âge) x poids/0.814 x créatininémie.

Avec :

· l'âge exprimé en années,

· le poids en kg,

· la créatininémie en micromol/l.

Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Hypotension

QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN doit être administré avec prudence chez les patients recevant un traitement concomitant avec d’autres antihypertenseurs. L’hydrochlorothiazide contenu dans QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN peut potentialiser l’action d’autres médicaments anti-hypertenseurs, particulièrement les inhibiteurs adrénergiques ganglionaires ou périphériques.

Pathologie hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une atteinte hépatique évolutive, la prescription de quinapril et d’hydrochlorothiazide, de par la présence d’hydrochlorothiazide, doit être réalisée avec précaution en raison de la survenue possible d'altérations de l'équilibre hydroélectrique pouvant aboutir à un coma hépatique. Si des signes de coma hépatique apparaissent, l'arrêt du traitement doit être immédiat.

Sportifs

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Hydrochlorothiazide

Cancer de la peau non mélanome

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles, telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate, devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë

De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’œdème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, QUINAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.

LIEES AU QUINAPRIL ET A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Insuffisance rénale fonctionnelle

Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique

Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront systématiquement recherchés.

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez ces patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite de traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

Kaliémie

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétique hypokaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué.

LIEES AUX EXCIPIENTS

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

LIEES AU QUINAPRIL

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations contre-indiquées

+ Aliskiren (chez le patient diabétique ou insuffisant rénal) (TFG <60 ml/min/1,73 m²)

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de la morbi-mortalité cardiovasculaire.

+ Sacubitril

Augmentation du risque d’angio-œdème.

+ + Sacubitril/valsartan

L’utilisation concomitante d’IEC avec l’association sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’angio-oedème (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Le traitement par sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de la dernière dose de quinapril/hydrochlorothiazide. Le traitement par quinapril/hydrochlorothiazide ne doit être initié que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Associations déconseillées

+ Racécadotril

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angioneurotique (angio-œdème).

+ Aliskiren sauf chez le patient insuffisant rénal ou diabétique (voir « associations contre-indiquées »)

Risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale, d’augmentation de la morbi-mortalité cardiovasculaire.

+ Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

Sauf pour l’éplérénone et la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg/jour dans le traitement de l’insuffisance cardiaque, ainsi qu’en cas d’hypokaliémie :

Risque d’hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Si l’association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique (angio-œdème).

+ Potassium

Hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout lors d’une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Association déconseillée sauf s’il existe une hypokaliémie.

+ L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus,évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angiooedème (voir rubrique 4.4).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antidiabétiques (sulfamides hypoglycémiants et insuline)

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline ou en sulfamides hypoglycémiants).

Renforcer l’autosurveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

+ Agents inhibiteurs de la mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteur de la mTOR (par exemple sirolimus, éverolimus, temsirolimus) ou par inhibiteur de la DPP-IV (par exemple vildagliptine) ou inhibiteur de l’endopeptidase neutre peuvent présenter un risque accru d’angio-œdème (voir rubrique 4.4). La prudence est recommandée lorsqu’un traitement par inhibiteur de la mTOR, de la DPP-IV ou de l’endopeptidase neutre est initié chez un patient déjà traité par un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC).

+ Eplérénone

Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.

Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendant l’association.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses faibles d’inhibiteur d’enzyme de conversion. Dans le traitement de l’insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d’éjection <35% et préalablement traitée par l’association inhibiteur de conversion + diurétique de l’anse.

Risque d’hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l’absence d’hyperkaliémie et d’insuffisance rénale.

Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (une fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

Associations à prendre en compte

+ Gliptines

Majoration du risque de la survenue d’angio-oedèmes, par réduction de l’activité de l’enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine, chez les patients traités par inhibiteur de l’enzyme de conversion (voir rubrique 4.4).

+ Or

Avec les sels d’or administrés par voie IV : risque de réaction « nitritoïde » à l’introduction de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Dans les indications où cette association est possible, risque accru de dégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, et majoration de l’hyperkaliémie, ainsi que de l’hypotension et des syncopes.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Associations déconseillées

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Antidiabétiques (hypoglycémiants oraux et insuline)

L’hyperglycémie induite par les thiazidiques peut compromettre le contrôle de la glycémie. La déplétion potassique augmente l’intolérance au glucose.

Une surveillance de la glycémie et une supplémentation potassique doivent être envisagées si besoin, afin de maintenir des concentrations sériques de potassium adéquates et adapter le traitement antidiabétique selon le besoin (voir rubrique 4.4).

+ Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitement par un antagoniste de l’angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l’antagoniste de l’angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

· soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste de l’angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l’antagoniste de l’angiotensine II.

+ Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l’augmentation de la posologie d’un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

· soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement;

· soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

+ Autres hypokaliémiants

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

+ Digoxine

Les perturbations électrolytiques induites par les thiazidiques, telles que l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie, augmentent le risque de toxicité de la digoxine, ce qui peut conduire à des événements arythmiques mortels.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisante rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/litre (135 micromoles/litre) chez l'homme et 12 mg/litre (110 micromoles/litre) chez la femme.

+ Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire et notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d’administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

Surveillance clinique, biologique et électrocardiographique.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lors d'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts de sel contenant du potassium

Bien que la kaliémie demeure habituellement dans les limites de la normale, une hyperkaliémie peut survenir chez certains patients traités par quinapril/hctz. Les diurétiques épargneurs de potassium (p. ex. spironolactone, triamtérène ou amiloride), les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium peuvent entraîner des augmentations significatives de la kaliémie. Il convient également de faire preuve de prudence lors de l’administration de quinapril/hctz avec d’autres médicaments hyperkaliémiants, tels que le triméthoprime et le cotrimoxazole (triméthoprime/sulfaméthoxazole) car le triméthoprime agit comme un diurétique épargneur de potassium tel que l’amiloride. Par conséquent, l’association du quinapril/hctz avec les médicaments susmentionnés n’est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est indiquée, elle doit se faire avec précaution et être accompagnée d’une surveillance fréquente de la kaliémie.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des concentrations sanguines de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée. Egalement, risque d’hyperuricémie et de complications comme la goutte.

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de la ciclosporine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée.

+ Héparine

Une hyperkaliémie peut survenir lors de l’utilisation concomitante d’IEC avec de l’héparine. Une surveillance de la kaliémie est recommandée

Associations à prendre en compte

+ Calcium

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

+ Autres médicaments hyponatrémiants

Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenue d’une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, les antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine et l’oxcarbazépine. L’association de ces médicaments majore le risque d’hyponatrémie.

LIEES A L'ASSOCIATION

Associations déconseillées

+ Lithium

Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques avec signes de surdosage du lithium, comme lors d’un régime désodé (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Une augmentation de la lithémie et des symptômes de toxicité associés ont été rapportés chez les patients recevant du lithium en association avec des IEC en raison de la diminution du sodium entraînée par ces agents.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie du lithium.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d’acide acétylsalicylique (≥1 g par prise et/ou ≥3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3g par jour) : Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté par diminution de la filtration glomérulaire, secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté, sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.

Associations à prendre en compte

+ Médicaments augmentant le risque d’angio-oedème

L’utilisation concomitante d’IEC avec le racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (p. ex. sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et la vildagliptine peut entraîner un risque accru d’angio-oedème (voir rubrique 4.4)

+ Hyperkaliémiants

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime. L’association de ces médicaments majore le risque d’hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu’ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l’association d’un IEC et d’un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l’instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l’objet d’interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu’ils sont associés à d’autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

+ Alphabloquants à visée urologique

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments à l’origine d’une hypotension orthostatique

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Médicaments anti-goutteux

Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des médicaments anti-goutte car l’hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d’acide urique.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

EFFETS LIES AU QUINAPRIL

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mères traitées par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

EFFETS LIES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Il y a peu de données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse surtout pendant le premier trimestre. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorothiazide traverse le placenta. En prenant en compte le mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation pendant le deuxième et le troisième trimestre de grossesse peut diminuer la perfusion fœto‑placentaire et pourrait provoquer au niveau fœtal et néonatal des évènements de type ictère, troubles électrolytiques et une thrombocytopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie à cause du risque de diminution du volume plasmatique et d’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez la femme enceinte à l’exception des rares situations où aucune autre alternative thérapeutique ne peut être envisagée.

Allaitement

EFFETS LIES AU QUINAPRIL

Des données limitées de pharmacocinétique montrent des concentrations très faibles dans le lait maternel. Même si ces concentrations paraissent non significatives du point de vue clinique, l’utilisation du quinapril/hydrochlorothiazide pendant l’allaitement n’est pas recommandée chez les nouveau-nés prématurés et pendant les premières semaines post accouchement, à cause du risque hypothétique d’évènements cardiovasculaires et rénaux et parce que l'expérience clinique est insuffisante.

Concernant les nouveaux nés plus âgés, l'utilisation de quinapril/hydrochlorothiazide chez la femme allaitante peut être envisagée si le traitement est nécessaire à la mère et que l'enfant est surveillé par rapport aux événements indésirables.

EFFETS LIES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faibles quantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante, peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de quinapril/hydrochlorothiazide durant l’allaitement n’est pas recommandée. Si Quinapril Hydrochlorothiazide Mylan est utilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges, particulièrement en début de traitement.

4.8. Effets indésirables  

Au plan clinique :

Les effets indésirables du tableau suivant ont été observés et rapportés pendant un traitement avec le quinapril/HCTZ, avec les catégories de fréquences suivantes : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

*De telles augmentations sont plus susceptibles de survenir chez les patients recevant un traitement diurétique concomitant comparé à ceux qui sont sous quinapril seulement. Ces augmentations observées sont souvent réversibles lors d’un traitement en continu.

^# Effets indésirables associés au quinapril, fréquences observées sous traitement par quinapril/HCTZ.

^## Effets indésirables associés au quinapril, fréquences observées sous traitement par quinapril, effets indésirables non associés à l’association quinapril/HCTZ.

^∞ Chez les patients atteints d’un déficit en G-6-PD congénital, des cas individuels d'anémie hémolytique ont été rapportés.

Au plan biologique :

Electrolytes du sérum : voir rubrique 4.4.

Acide urique, glucose, magnésium, tests de la fonction parathyroïdienne, calcium : voir rubrique 4.4.

Tests hématologiques : voir rubrique 4.4.

Description de certains effets indésirables

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucune donnée n’est disponible sur un surdosage avec l’association quinapril hydrochlorothiazide chez l'homme.

La manifestation clinique la plus probable serait les symptômes attribuables à un surdosage, avec le quinapril utilisé en monothérapie, tels qu’une hypotension.

Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en decubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.

Si un digitalique est également administré, l’hypokaliémie peut aggraver une arythmie cardiaque.

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement d’un surdosage par l’association quinapril/hydrochlorothiazide.

L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ont peu d'effet sur l'élimination du quinapril et du quinaprilate. Le traitement est symptomatique et de soutien, en accord avec les pratiques médicales établies.

Les signes et symptômes les plus fréquents observés en cas de surdosage durant un traitement en monothérapie avec l'hydrochlorothiazide sont ceux qui sont causés par une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie et par une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine associé à un diurétique du segment cortical de dilution, code ATC : C09BA06.

Mécanisme d'action

LIE AU QUINAPRIL

Le quinapril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion de d'aldostérone par le cortex surrénalien.

Cette inhibition porte sur l'enzyme de conversion plasmatique et sur les enzymes de conversion tissulaires aortique et cardiaque.

Il en résulte :

· une diminution de la sécrétion d'aldostérone,

· une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,

· une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive du quinapril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le quinapril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le quinaprilate, les autres métabolites étant inactifs.

LIE A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Cancer de la peau non mélanome : D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

Caractéristiques de l'activité antihypertensive

LIEES AU QUINAPRIL

Le quinapril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive après une prise unique se manifeste dès la 1^ère heure, est maximum entre 2 et 4 heures et se maintient pendant 24 heures.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures se situe aux environs de 80 %.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique (ou apparenté) entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par un IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.

L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateau au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, et souvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.

LIEES A L'ASSOCIATION

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de quinapril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administrés seul.

L'administration de quinapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

LIEES AU QUINAPRIL

Absorption

Par voie orale, le quinapril est rapidement absorbé.

La quantité biodisponible représente 60 % de la dose administrée et n'est pas influencée par la prise d'aliments.

Il est hydrolysé en quinaprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Le pic de concentrations plasmatiques du quinaprilate est atteint en 2 heures.

Distribution

Le quinaprilate est lié à 97 % aux protéines plasmatiques.

Après administration répétée de quinapril en prise unique quotidienne, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de quinaprilate est atteint en 2 jours en moyenne. La demi-vie effective d'accumulation du quinaprilate est de 2 heures.

Elimination

La 1/2 vie d'élimination du quinaprilate est biphasique de 2 heures et de 26 heures pour la phase terminale.

Le quinapril et son métabolite actif sont éliminés aux 2/3 par le rein. Ils sont faiblement dialysables.

Chez l'insuffisant rénal ayant une clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min, les concentrations plasmatiques de quinaprilate et la demi-vie augmentent. Le quinapril et le quinaprilate sont très peu dialysables (5,4% de la dose administrée retrouvée dans le dialysat d'hémodialyse, moins de 5 % dans le dialysat de dialyse péritonéale).

L'élimination est également ralentie chez le sujet âgé, ce qui correspond à la baisse physiologique de la fonction rénale chez ce type de patients.

Chez le cirrhotique, le défaut d'hydrolyse du quinapril conduit à des concentrations moindres de quinaprilate.

Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le placenta.

Allaitement :

Après administration d’une dose orale unique de 20 mg de quinapril chez six femmes qui allaitent, le L/P (ratio lait/plasma) du quinapril s’élevait à 0,12. Le quinapril n’a pas été décelé dans le lait 4 heures après la dose. Les taux de quinalaprilate dans le lait étaient indécelables (<5 μg/L) à n’importe quel moment. Il a été estimé qu’un nouveau-né nourri au lait maternel reçoit environ 1,6 % de la dose maternelle de quinapril adaptée à son poids.

LIEES A L'HYDROCHLOROROTHIAZIDE

Absorption

La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (T_max) varie entre 1.5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.

La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre : elle est comprise entre 6 et 25 heures.

Élimination

La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale.

Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de 95 %.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de la concentration plasmatique maximale.

Par défaut d'hydrolyse du quinapril, les concentrations du quinaprilate sont diminuées chez les patients souffrant de cirrhose alcoolique.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Hydrogénophosphate de calcium anhydre, carbonate de magnésium lourd, croscarmellose sodique, amidon prégélatinisé, stéarate de magnésium.

Pelliculage : OPADRY rose : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, hydroxypropylcellulose, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas +25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

28, 84 ou 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/Aluminium) ou en flacon (polypropylène) fermé par un bouchon (polyéthylène) muni d'un dessicant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières pour élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN S.A.S.

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 386 989 1 6 : 28 comprimés sous plaquettes (Aluminium/ Aluminium).

· 34009 386 991 6 6 : 28 comprimés en flacon (polypropylène) fermé par un bouchon (polyéthylène).

· 34009 388 035 5 6 : 84 comprimés sous plaquettes (Aluminium/ Aluminium).

· 34009 388 036 1 7 : 84 comprimés en flacon (polypropylène) fermé par un bouchon (polyéthylène).

· 34009 388 037 8 5 : 90 comprimés sous plaquettes (Aluminium/ Aluminium).

· 34009 388 038 4 6 : 90 comprimés en flacon (polypropylène) fermé par un bouchon (polyéthylène).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.