ATORVASTATINE ZENTIVA 20 mg, comprimé pelliculé

CIS 61482159

Informations à jour au 16 février 2022.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 16/02/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ATORVASTATINE ZENTIVA 20 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Atorvastatine (sous forme d’atorvastine calcique trihydratée).................................................... 20 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire: chaque comprimé pelliculé contient 23,980 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé, jaunâtre, rond, biconvexe.

Le diamètre du comprimé est d’environ 8 mm.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Hypercholestérolémie

ATORVASTATINE ZENTIVA est indiquée en complément d'un régime alimentaire adapté dans la réduction des taux de cholestérol total, du LDL-cholestérol, de l’apolipoprotéine B et des triglycérides chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant de plus de 10 ans présentant une hypercholestérolémie primaire familiale (hétérozygote) ou mixte (types IIa et IIb de la classification de Fredrickson), lorsque la réponse au régime alimentaire et aux autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.

ATORVASTATINE ZENTIVA est également indiquée dans la réduction des taux de cholestérol total et LDL-Cholestérol chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d’autres traitements hypolipémiants (notamment aphérèse des LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Prévention des évènements cardiovasculaires chez les patients considérés à haut risque de survenue d'un premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction des autres facteurs de risque.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard avant la prise d’ATORVASTATINE ZENTIVA et doit le poursuivre pendant toute la durée du traitement.

La posologie devra être adaptée en fonction du taux initial de LDL-cholestérol (LDL-C), de l'objectif thérapeutique et de la réponse au traitement du patient.

La dose usuelle initiale est de 10 mg une fois par jour. L'ajustement de la posologie se fera à intervalles d’au moins 4 semaines. La posologie maximale est de 80 mg une fois par jour.

Hypercholestérolémie primaire et hypercholestérolémie mixte

Une dose d’ATORVASTATINE ZENTIVA 10 mg, une fois par jour permet un contrôle satisfaisant chez la majorité des patients. La réponse thérapeutique s’observe en deux semaines et est habituellement maximale après 4 semaines. Elle se maintient pendant le traitement chronique.

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

La dose initiale est de 10 mg une fois par jour. La dose sera individualisée et adaptée à intervalles de 4 semaines jusqu’à la dose de 40 mg par jour. Ensuite, la dose pourra être augmentée jusqu’à un maximum de 80 mg/jour. Un chélateur des acides biliaires peut être également prescrit en association tout en maintenant une posologie de 40 mg d'atorvastatine par jour.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Il existe peu de données disponibles (voir rubrique 5.1).

Dans l’hypercholestérolémie familiale homozygote, la dose d’atorvastatine est comprise entre 10 mg et 80 mg par jour (voir rubrique 5.1).

Chez ces patients, l’atorvastatine doit être administrée en complément d’autres traitements hypolipémiants (notamment l’aphérèse des LDL) ou lorsque de tels traitements ne sont pas disponibles.

Prévention des maladies cardiovasculaires

Dans les études de prévention primaire, la posologie utilisée était de 10 mg par jour. Des posologies plus élevées peuvent s'avérer nécessaires afin d'atteindre les objectifs de LDL-C fixés par les recommandations en vigueur.

Posologie chez les patients insuffisants rénaux.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Posologie chez les patients insuffisants hépatiques

ATORVASTATINE ZENTIVA doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

ATORVASTATINE ZENTIVA est contre-indiquée chez les patients présentant une affection hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Personnes âgées

Chez les patients âgés de plus de 70 ans traités aux doses recommandées, l'efficacité et la sécurité d'emploi sont similaires à celles observées dans la population générale.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie :

L'utilisation de l’atorvastatine chez l’enfant doit être mise en œuvre uniquement par des médecins expérimentés dans le traitement de l’hyperlipidémie pédiatrique et la réponse au traitement doit être régulièrement réévaluée.

Pour les patients atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 10 ans et plus, la dose initiale recommandée d’atorvastatine est de 10 mg par jour (voir rubrique 5.1). La dose peut être augmentée jusqu’à 80 mg par jour, en fonction de la réponse et de la tolérance. Les doses doivent être individualisées selon l’objectif thérapeutique recommandé. Des ajustements doivent être effectués à un intervalle d’au moins 4 semaines. L’augmentation de la dose jusqu’à 80 mg par jour est étayée par des données d’études effectuées chez l’adulte et par des données cliniques limitées d’études menées chez l’enfant atteint d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (voir rubriques 4.8 et 5.1).Les données de tolérance et d’efficacité disponibles chez les enfants atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 6 à 10 ans sont limitées et proviennent d’études en ouvert. L’atorvastatine n’est pas indiquée dans le traitement de patients âgés de moins de 10 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

D’autres formes pharmaceutiques /dosages peuvent être plus appropriés pour cette population.

Mode d’administration

ATORVASTATINE ZENTIVA est destiné à la voie orale. La prise d'atorvastatine se fera en une seule prise, quel que soit le moment de la journée, pendant ou en dehors des repas.

Co-administration avec d’autres médicaments

Chez les patients prenant les médicaments antiviraux contre l’hépatite C elbasvir/grazoprévir ou létermovir en prophylaxie d’une infection au cytomégalovirus de façon concomitante avec l’atorvastatine, la dose d’atorvastatine ne doit pas dépasser 20 mg/jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients prenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.3. Contre-indications  

ATORVASTATINE ZENTIVA est contre-indiquée chez les patients présentant :

· une hypersensibilité à l’atorvastatine ou à l'un des excipients du médicament listés à la rubrique 6.1.

· une affection hépatique évolutive ou une augmentation persistante et inexpliquée des transaminases sériques dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale.

· les femmes enceintes, allaitantes ou n’utilisant pas de méthodes contraceptives fiables (voir rubrique 4.6).

· traités par les antiviraux contre l’hépatite C glécaprévir/pibrentasvir

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Insuffisance hépatique

Des tests hépatiques doivent être réalisés avant le début du traitement, puis régulièrement après l’instauration de celui-ci, ainsi qu’en cas de signes ou de symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique.

Les patients présentant une augmentation du taux sérique des transaminases doivent être surveillés jusqu’à normalisation.

En cas d'élévation persistante des transaminases au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la réduction des doses, voire l’arrêt du traitement est recommandé (voir rubrique 4.8.).

ATORVASTATINE ZENTIVA doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d’affection hépatique.

Prévention des AVC par diminution agressive des taux de cholestérol (Etude SPARCL)

Dans une analyse a posteriori réalisée dans des sous-groupes de patients ayant fait un AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) récent, mais ne présentant pas d’insuffisance coronarienne, une fréquence plus élevée d'AVC hémorragique a été observée chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par rapport aux patients recevant un placebo.

Ce risque élevé est particulièrement observé chez des patients ayant déjà fait un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire à l’inclusion dans l'étude.

Chez les patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique ou d'infarctus lacunaire, la balance bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg n’est pas établie. De ce fait, le risque potentiel de survenue d'AVC hémorragique devra être soigneusement évalué avant toute initiation de traitement (Voir rubrique 5.1).

Effets sur les muscles squelettiques

L'atorvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peut, dans de rares cas affecter les muscles squelettiques et entraîner des myalgies, des myosites et des myopathies qui peuvent, dans de rares cas, évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement fatale, caractérisée par des taux élevés de créatinine phosphokinase (CPK) (> 10 fois la LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant évoluer vers une insuffisance rénale potentiellement grave.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. L’IMNM est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale persistante et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine, un anticorps anti-HMG CoA réductase positif et une amélioration par des agents immunosuppresseurs..

Avant initiation du traitement

L’atorvastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse. Avant de débuter le traitement, le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être contrôlé dans les situations suivantes:

· Insuffisance rénale,

· Hypothyroïdie,

· Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires,

· Antécédents personnels de toxicité musculaire lors d'un traitement par une statine ou un fibrate,

· Antécédents d'affections hépatiques et/ou en cas de consommation excessive d'alcool,

· Chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité de contrôle du taux de CPK sera évaluée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse.

· Dans les situations pouvant s’accompagner d’une augmentation du taux plasmatique du produit, telles que les interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5), et certaines sous-populations possédant des marqueurs génétiques particuliers (voir rubrique 5.2).

Dans ces situations, une évaluation du bénéfice/risque du traitement, ainsi qu’une surveillance clinique régulière sont recommandées.

Si le taux initial de CPK est significativement élevé (> 5 fois LSN), le traitement ne doit pas être initié.

Mesure de la créatine phosphokinase

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être mesurée après un exercice physique important ni en présence d’autres facteurs susceptibles d'en augmenter le taux car cela rendrait difficile l'interprétation des résultats.

En cas d'élévation significative de la CPK (> 5 LSN) avant traitement, un contrôle sera effectué systématiquement 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats.

Pendant le traitement

· Il faut demander aux patients de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elles s'accompagnent de malaise ou de fièvre.

· Si ces symptômes apparaissent sous atorvastatine, un dosage des CPK doit être effectué. Si le taux de CPK est significativement élevé (> 5 fois LSN), le traitement doit être interrompu.

· Si ces symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement devra être envisagé même si le taux de CPK ≤ 5 fois la LSN.

· Si les symptômes disparaissent et le taux de CPK se normalise, la réintroduction du traitement par l’atorvastatine ou une autre statine à la dose la plus faible peut être envisagée sous surveillance étroite.

· Le traitement par atorvastatine doit être interrompue en cas d'augmentation cliniquement significative des taux de CPK (> 10 fois la LSN), ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.

Association avec d’autres traitements médicamenteux

Le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque l'atorvastatine est administrée en association avec des médicaments qui peuvent augmenter la concentration plasmatique d'atorvastatine tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des transport protéique (par exemple : ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole, létermovir et les inhibiteurs de la protéase du VIH, incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). Le risque de myopathie peut être également augmenté en cas d’association avec le gemfibrozil et les autres fibrates, les antiviraux utilisés dans le traitement de l’hépatite C (VHC) (par ex. boceprevir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir, ledipasvir/sofosbuvir), l’érythromycine, la niacine, ou.

Dans la mesure du possible, des alternatives thérapeutiques ne présentant pas ces interactions devront être envisagées.

Dans les cas où l'association à ces médicaments s'avère nécessaire, le bénéfice/risque des traitements concomitants devra être soigneusement évalué.

Une dose maximale plus faible est recommandée chez les patients recevant des médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. De plus dans le cas d’utilisation de puissants inhibiteurs du CYP3A4, une dose initiale plus faible d’atorvastatine doit être envisagée et un monitoring clinique approprié de ces patients est recommandé (voir rubrique 4.5).

L’atorvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l’acide fusidique sous forme systémique et jusque dans les 7 jours suivant l'arrêt d’un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l’utilisation d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant l'acide fusidique et une statine en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s’ils présentent des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d’acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d'infections sévères, la nécessité d’une co-administration de ce médicament et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu’au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Population pédiatrique

Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ans basée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids (voir rubrique 4.8).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapporté avec des statines, en particulier en cas de traitement à long terme, pouvant s'accompagner des symptômes suivants: dyspnée, toux non productive et altération de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre) (voir rubrique 4.8).

En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle, le traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA doit être interrompu.

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe thérapeutique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, déficit en lactase totale ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

+ Effets de certains médicaments sur la concentration plasmatique de l’atorvastatine

L’atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat du transporteur d’efflux P-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine (voir rubrique 5.2).L’administration concomitante de médicaments inhibant le CYP3A4 ou le transporteur protéique est susceptible d’entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine et d’accroître le risque de myopathie. Ce risque sera également augmenté lors de l’association de l’atorvastatine avec des produits pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l’ézetimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraînent une augmentation importante des concentrations plasmatiques de l’atorvastatine (voir Tableau 1). L’administration concomitante de ATORVASTATINE ZENTIVA et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que la ciclosporine, la télithromycine, la clarithromycine, la delavirdine, le stiripentol, le kétoconazole, le voriconazole, l’itraconazole, le posaconazole, certains antiviraux utilisés dans le traitement du VHC (par ex., elbasvir/grazoprévir) et les inhibiteurs de la protéase du VIH, incluant le ritonavir, le lopinavir, l’atazanavir, l’indinavir et le darunavir) doit être évitée dans la mesure du possible. Lorsque cette association ne peut être évitée, une dose initiale plus faible et une dose maximale plus faible d’atorvastatine doivent être utilisées et une surveillance clinique des patients est recommandée (voir Tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (tels que l’érythromycine, le diltiazem, le vérapamil et le fluconazole) peuvent également entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques d’atorvastatine (voir tableau 1). Une augmentation du risque de myopathie a été observée lors de l’association de l’érythromycine avec les statines.

Il n’existe pas, à ce jour, d’études d’interaction évaluant les effets de l’amiodarone et du vérapamil sur l’atorvastatine. Ces deux produits sont connus comme étant des inhibiteurs du CYP3A4, et leur association avec l’atorvastatine peut entrainer une augmentation de l’exposition à l’atorvastatine. Par conséquent, une dose maximale plus faible d’atorvastatine doit être utilisée et une surveillance clinique des patients est recommandée lorsque l’atorvastatine est utilisée avec des inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4.

Une surveillance clinique est recommandée après introduction de ces inhibiteurs modérés du cytochrome P450 3A4 ou après adaptation de leur posologie.

Inducteurs du cytochrome P450 3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inducteurs du cytochrome P450 3A4 (tels que l’efavirenz, la rifampicine, le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine.

En raison du double mécanisme d’interaction de la rifampicine (induction du CYP3A4 et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B), l’administration simultanée d’atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration décalée dans le temps de l’atorvastatine et de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d’atorvastatine.

L’effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d’atorvastatine est toutefois inconnu. Si l’association s’avère nécessaire, l’efficacité doit être particulièrement surveillée.

Toutefois, les effets de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires de l’atorvastatine ne sont pas connus et si l’administration concomitante ne peut être évitée, l’efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

Inhibiteurs des transporteurs

Les inhibiteurs du transport protéique peuvent augmenter l’exposition systémique à l’atorvastatine. La ciclosporine et le létermovir sont tous deux des inhibiteurs des transporteurs impliqués dans l'élimination de l'atorvastatine, tels que OATP1B1/1B3, P-gp et BCRP, ce qui entraîne une exposition systémique accrue à l'atorvastatine (voir tableau 1). Les effets de l’inhibition des transporteurs hépatiques d’absorption sur l’exposition à l’atorvastatine dans les cellules ne sont pas connus. Dans le cas où l’administration concomitante des deux produits ne peut être évitée, une diminution de dose et un monitoring clinique de l’efficacité sont recommandés (voir tableau 1).

L'utilisation d’atorvastatine n'est pas recommandée chez les patients prenant du létermovir co-administré avec de la ciclosporine (voir rubrique 4.4).

Gemfibrozil / fibrates

L’utilisation des fibrates seuls est occasionnellement associée à des effets secondaires musculaires, incluant une rhabdomyolyse. La probabilité de survenue de ces effets musculaires est susceptible d’augmenter en cas d’utilisation concomitante d’un fibrate et d’atorvastatine. Si une telle association ne peut être évitée, la plus faible dose d’atorvastatine permettant d’atteindre l’objectif thérapeutique doit être utilisée et les patients doivent être soumis à une surveillance appropriée (voir rubrique 4.4)

Ezétimibe

L'utilisation de l'ézétimibe seule peut entraîner des effets musculaires à type de rabdomyolyse.

Le risque de myopathie est donc augmenté en cas d'utilisation concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine. Un suivi clinique de ces patients est recommandé.

Colestipol

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont diminuées (ratio de la concentration en atorvastatine : 0,74) lorsque le colestipol est administré avec l’atorvastatine. Cependant, les effets hypolipémiants sont plus prononcés lorsque les deux produits sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée de chacun de ces médicaments.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par la co-administration d’acide fusidique systémique et de statine. Le mécanisme de cette interaction (qu’elle soit pharmacodynamique, pharmacocinétique ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant cette association.

Si le traitement par acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par atorvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Colchicine

Les études d’interaction entre l’atorvastatine et la colchicine n’ont pas été réalisées. Des cas de myopathie ont été rapportés après administration concomitante d’atorvastatine et de colchicine. Un monitoring clinique étroit est recommandé en cas d’association de ces deux produits.

+ Effets de l’atorvastatine sur les médicaments administrés en association

Digoxine

Lors de l’administration concomitante de doses répétées de digoxine et d’atorvastatine 10 mg, les concentrations plasmatiques de digoxine à l’état d’équilibre sont légèrement augmentées. Un suivi étroit des patients doit être réalisé en cas d’association d’atorvastatine et de digoxine.

Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d’ATORVASTATINE ZENTIVA et d'un contraceptif oral entraîne une augmentation des concentrations plasmiques de noréthindrone et d'éthinylestradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l’administration concomitante de 80 mg par jour d’atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d’environ 1,7 seconde, du temps de prothrombine (TP) au cours des 4 premiers jours du traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine.

Bien que les cas d’interactions cliniquement significative entre l’atorvastatine et les anticoagulants soit très faible, le TP doit être déterminé avant de débuter l’association entre atorvastatine et anticoagulants coumariniques, puis à une fréquence suffisante pour s’assurer qu’aucune modification significative du TP n’apparaît.

Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le TP pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d’atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu, la même procédure doit être répétée.

Le traitement par atorvastatine n’a jamais été associé à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d’anticoagulant.

+ Population pédiatrique

Les études d’interactions médicamenteuses ont été réalisées uniquement chez l’adulte. L’étendu des interactions chez l’enfant n’est pas connue.

Les interactions décrites ci-dessus ainsi que les mises en garde et précautions d’emploi doivent être prises en compte pour les enfants (voir rubrique 4.4).

Tableau 1 : Effets des médicaments co-administrés sur les paramètres pharmacocinétiques de l’atorvastatine.

⁽¹⁾ les données représentées par un facteur X représentent un simple rapport entre l’AUC de l’atorvastatine co-administrée et l’atorvastatine administrée seule. Les données représentées en % représentent la différence relative, en %, par rapport à l’AUC de l’atorvastatine administrée seule (0% = aucun changement).

⁽²⁾ Voir (rubriques 4.4 et 4.5).

⁽³⁾ Contient un ou plusieurs composés inhibant le CYP3A4 et susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par cet iso-enzyme. La prise de 240 ml de jus de pamplemousse induit également une diminution de 20,4% de l’AUC du métabolite actif de l’atorvastatine. La prise de très larges quantités de jus de pamplemousse (> 1,2 litre par jour pendant 5 jours) augmente l’AUC de l’atorvastatine d’un facteur 2,5 mais également l’AUC des formes actives (atorvastatine et métabolites)

** Ratio basé sur un seul échantillon prélevé entre 8 et 16h après la prise de la dose.1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour ; 3x/jour = trois fois par jour ; 4x/jour = quatre fois par jour.

Tableau 2 : Effets de l’Atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés.

⁽¹⁾ Représente le ratio des traitements (médicament co-administré plus atorvastatine versus atorvastatine seule).

⁽²⁾ L’administration concomitante de doses répétées d’atorvastatine et de phénazone n’a exercé que peu ou pas d’effet détectable sur la clairance de la phénazone.

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2x/jour = deux fois par jour.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge d’avoir des enfants

Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent utiliser des mesures de contraception fiables pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse

ATORVASTATINE ZENTIVA est contre-indiqué pendant la grossesse.

La sécurité d'emploi de l'atorvastatine n’a pas été établie chez la femme enceinte. Aucun essai clinique contrôlé avec l’atorvastatine n’a été réalisé chez la femme enceinte. De rares cas d’anomalies congénitales après exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l’HMGCoA réductase ont été rapportés (voir rubrique 4.3).

Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le traitement de la mère par atorvastatine est susceptible de réduire les taux fœtal de mévalonate, précurseur dans la biosynthèse du cholestérol. L’athérosclérose est une maladie lente et progressive et, habituellement, l’arrêt du traitement hypocholestérolémiant pendant la période de grossesse n’aura pas de répercussions sur le risque à long terme associé à une hypercholestérolémie primaire.

Pour ces raisons, ATORVASTATINE ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée.

Le traitement par ATORVASTATINE ZENTIVA doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu’à la certitude d’absence de grossesse.

Allaitement

On ignore si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Chez le rat, les concentrations plasmatiques d’atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait (voir rubrique 5.3).

En raison de la possibilité d’effets indésirables graves, les femmes traitées par ATORVASTATINE ZENTIVA ne doivent pas allaiter leur nourrisson (voir rubrique 4.3). L’atorvastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Aucun effet de l’atorvastatine sur la fertilité n’a été mis en évidence lors d’études conduites chez l’animal mâle ou femelle (voir rubrique 5.3).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

ATORVASTATINE ZENTIVA n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Les essais cliniques contrôlés ayant comparé l’effet de l’atorvastatine à un placebo chez 16.066 patients (8755 patients traités par atorvastatine versus 7311 patients recevant un placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, 5,2% des patients traités par atorvastatine ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables, contre 4,0% des patients recevant un placebo.

Les effets indésirables avec l’atorvastatine, présentés ci-dessous ont été observés lors des essais cliniques et depuis la mise sur le marché.

Les effets indésirables sont listés selon la classification MedDRA par système-organe et par ordre de fréquence selon la convention suivante : fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rares (≤ 1/10 000) ; inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquents : rhinopharyngite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rares : thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquents : réactions allergiques.

Très rares : anaphylaxie (hypersensibilité).

Affections du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hyperglycémie.

Peu fréquents : hypoglycémie, prise de poids, anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquents : cauchemar, insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquents : céphalées.

Peu fréquents : vertiges, paresthésie, hypoesthésie, amnésie, dysgueusie.

Rares : neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Peu fréquents : vision trouble.

Rares : troubles visuels.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquents : acouphènes.

Très rares : perte d'audition.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Fréquents : douleurs laryngo-pharyngées, épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Fréquents : constipation, flatulence, dyspepsie, nausée, diarrhée.

Peu fréquents : vomissements, douleurs abdominales hautes et basses, éructation, pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquents : hépatite.

Rares : cholestase.

Très rares : insuffisance hépatique.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Peu fréquents : urticaire, éruption cutanée, prurit, alopécie.

Rares : œdème angioneurotique, dermatite bulleux dont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrose épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents : myalgie, arthralgie, douleur des extrémités, spasmes musculaires, douleur dorsale, œdème des articulations.

Peu fréquents : douleur cervicale, fatigue musculaire.

Rares : myopathie, myosite, rhabdomyolyse, déchirure musculaire, tendinopathies parfois compliquées de rupture.

Très rare : Syndrome lupique

Inconnu : myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir rubrique 4.4).

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rares : gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquents : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, fièvre.

Investigations

Fréquents : modifications des tests hépatiques, augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase (voir rubrique 4.4).

Peu fréquents : leucocyturie.

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMGCoA réductase, des augmentations des taux de transaminases sériques ont été rapportées chez des patients traités par l’atorvastatine. Ces augmentations étaient généralement légères et transitoires, et ne nécessitaient pas l’interruption du traitement. Des augmentations des transaminases sériques cliniquement significatives (> 3 fois la limite supérieure de la normale) ont été observées chez 0,8% des patients traités par atorvastatine. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.

Des taux sériques élevés de créatine phosphokinase (CPK) de plus de trois fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 2,5% des patients traités par atorvastatine, proportion similaire à celle observée avec d’autres inhibiteurs de l’HMGCoA rédustase lors d’essais cliniques. Des taux 10 fois supérieurs à la limite ont été rapportés chez 0,4% des patients traités par atorvastatine (voir rubrique 4.4).

Population Pédiatrique

Des enfants âgés de 10 à 17 ans traités par atorvastatine ont un profil d’effets indésirables généralement similaire à celui des patients traités par placebo ; les effets indésirables le plus fréquemment observés dans les deux groupes étaient des infections, indépendamment de l’évaluation de la causalité. Aucun effet cliniquement significatif sur la croissance et la maturation sexuelle n’a été observé au cours d’une étude de 3 ans basée sur l’évaluation de la maturation et du développement globaux, l’évaluation selon la classification de Tanner et la mesure de la taille et du poids. Le profil de sécurité et de tolérance chez les patients pédiatriques était similaire au profil de sécurité connu de l’atorvastatine chez les patients adultes.

La base de données clinique de pharmacovigilance comprend des données de sécurité pour 520 patients pédiatriques ayant reçu de l’atorvastatine, parmi lesquels 7 patients étaient âgés de moins de 6 ans, 121 patients étaient dans une tranche d’âge de 6 à 9 ans, et 392 patients étaient dans une tranche d’âge de 10 à 17 ans. Sur la base des données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des réactions indésirables sont similaires chez l’enfant et l’adulte.

Les évènements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :

· Troubles sexuels.

· Dépression

· Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors des traitements de longue durée ont également été observés (voir rubrique 4.4).

· Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’existe pas de traitement spécifique d’un surdosage en atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique : des mesures d’accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les besoins.

La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importante liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Hypolipémiants, Inhibiteurs de HMG-CoA réductase, code ATC : C10AA05

L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, enzyme responsable du contrôle du taux de biotransformation de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur des stérols et en particulier le cholestérol.

Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés aux lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et sont libérés dans le plasma pour atteindre les tissus périphériques.

Les lipoprotéines de basse densité (LDL) se forment à partir des VLDL et sont essentiellement catabolisées au niveau des récepteurs de haute affinité pour les LDL (récepteurs LDL).

L’atorvastatine abaisse la cholestérolémie et les taux plasmatiques de lipoprotéines par le biais d’une inhibition de la HMG-CoA réductase et de la biosynthèse hépatique du cholestérol. Elle accroît le nombre des récepteurs des LDL à la surface des hépatocytes, amplifiant ainsi le captage et le catabolisme des LDL.

L'atorvastatine diminue la synthèse des LDL et le nombre de particules de LDL. Elle entraîne une augmentation importante et prolongée de l'activité des récepteurs des LDL ainsi qu’une amélioration qualitative des particules de LDL circulantes.

L’atorvastatine est efficace pour réduire le taux de LDL-C chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, population habituellement résistante aux traitements hypolipémiants.

Une étude de dose-réponse a montré que l’atorvastatine réduit les concentrations de cholestérol total (de 30 à 46%) du LDL-C (de 41 à 61%), d’apolipoprotéine B (de 34 à 50 %) et des triglycérides (de 14 à 33%) et augmentait celles du HDL-C et de l’apolipoprotéine A1. Ces résultats sont également observés en cas d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, d'hypercholestérolémie non familiale, ou d'hyperlipidémie mixte, ainsi que chez les patients présentant un diabète non insulinodépendant.

Il a été démontré que des diminutions du cholestérol total, du LDL-C et de l'apolipoprotéine B diminuaient le risque d’évènements cardiovasculaires et de décès d’origine cardiaque.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude compassionnelle, multicentrique ouverte de 8 semaines, comprenant une phase facultative d’extension de durée a inclus 335 patients dont 89 étaient atteints d’une Hypercholestérolémie Familiale Homozygote. Chez ces 89 patients, la réduction moyenne du LDL-C a été de 20%. Les doses d’atorvastatine administrées allaient jusqu’à 80 mg par jour.

Athérosclérose

L’étude REVERSAL (Reversing Atherosceloris with Aggressive Lipid-Lowering Sudy), a étudié l’effet sur l’athérosclérose coronaire d’un traitement hypolipémiant intensif par 80 mg d’atorvastatine à celui d’un traitement hypolipémiant standard par 40 mg de pravastatine évaluée par échographie intravasculaire (IVUS) réalisée au cours d’une angiographie chez des patients atteints de coronaropathie.

Dans cette étude clinique multicentrique contrôlée, randomisée et en double-aveugle, une angiographie ultrasonique intravasculaire a été réalisée chez 502 patients à l’état initial et après 18 mois de traitement. Aucune progression de l’athérosclérose n’a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).

Le pourcentage moyen de changement du volume total de l’athérome (critère principal de l’étude), par rapport aux valeurs initiales, était de -0,4% (p=0,98) dans le groupe atorvastatine et de +2,7% (p=0,001) dans le groupe pravastatine (n=249). En comparaison à la pravastatine, les effets de l’atorvastatine étaient statistiquement significatifs (p=0,02). Les effets de la diminution intensive des lipides sur les critères d’évaluation cardiovasculaires (tels que la nécessité de revascularisation, l’infarctus du myocarde non fatal, le décès d’origine coronaire) n’ont pas été évalués dans cette étude.

Dans le groupe atorvastatine, le LDL-C a été réduit à un taux moyen de 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) par rapport aux valeurs initiales de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) ; dans le groupe pravastatine, le LDL-C a été réduit à un taux moyen de 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) par rapport aux valeurs initiales de 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) (p<0,0001). L’atorvastatine a également significativement réduit les taux moyens de cholestérol total de 34,1% (pravastatine : -18,4%, p<0,0001), les taux moyens de triglycérides de 20% (pravastatine : - 6,8%, p<0,0009), et les taux moyens d’apolipoprotéines B de 39,1% (pravastatine : -22,0%, p<0,0001). L’atorvastatine a augmenté le taux moyen de HDL-C de 2,9% (pravastatine : +5,6%, p=NS). Une réduction moyenne de 36,4% de CRP a été observée dans le groupe atorvastatine, comparativement à une réduction de 5,2% dans le groupe pravastatine (p<0,0001).

Les résultats de cette étude ont été obtenus avec le dosage 80 mg. Ils ne peuvent donc pas être extrapolés aux dosages plus faibles.

Les profils de sécurité et de tolérance dans les deux groupes de traitement étaient comparables.

Cette étude n’avait pas pour objectif d’évaluer l’effet d’un traitement hypolipémiant intensif sur la survenue des évènements cardiovasculaires majeurs. La relation entre les résultats d’imagerie obtenus dans cette étude et l’efficacité clinique en termes de prévention primaire et secondaire des évènements cardiovasculaires n’est pas établie.

Syndrome coronaire aigu

Dans l’étude MIRACL une dose de 80 mg d’atorvastatine a été évaluée chez 3086 patients (1538 dans le groupe atorvastatine ; 1548 patients dans le groupe placebo) présentant un syndrome coronaire aigu (angor ou infarctus du myocarde sans onde Q). Le traitement a été instauré au cours de la phase aiguë après hospitalisation et a été poursuivi pendant 16 semaines.

Le traitement par Atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le temps de survenue du critère composite principal, qui combinait la survenue d’un décès de toute cause d’un infarctus du myocarde non fatal, d’un arrêt cardiaque réanimé ou d’un angor avec signes d’ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation. La réduction du risque a été de 16% (p=0,048). Ceci a été principalement dû à une réduction de 26% des réhospitalisations pour angor avec signes d’ischémie myocardique avérée (p=0,018). Les différences observées pour les critères secondaires n’étaient pas statistiquement significatives (placebo 22,2 % ; Atorvastatine : 22,4%)

Le profil de la sécurité d’emploi de l’atorvastatine au cours de l’étude MIRACL est en accord avec les effets décrits en section 4.8.

Prévention des maladies cardiovasculaires

L’effet de l’atorvastatine sur les événements coronaires mortels et non mortels a été évalué dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, l’étude Anglo-Scandinave Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d’infarctus du myocarde ni d’angor traité, et avec des taux de Cholestérol Total ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).

Tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque cardiovasculaire prédéfinis suivants : sexe masculin, âge ≥ 55 ans, tabagisme, diabète, antécédent de coronaropathie chez un parent du premier degré, rapport CT/HDL-C ≥ 6, artériopathie périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédent d’accident vasculaire cérébral, anomalie électrocardiographique spécifique, protéinurie / albuminurie.

Tous les patients n’étaient pas considérés comme ayant un risque élevé de premier évènement cardiovasculaire.

Les patients recevaient un traitement antihypertenseur (à base d’amlodipine ou d’aténolol) associé soit à de l’atorvastatine 10 mg/jour (n=5,168), soit à un placebo (n=5,137).

L’effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

⁽¹⁾ sur la base de la différence des taux d'évènements survenus après une durée moyenne de suivi de 3,3 ans.

⁽²⁾ IDM : Infarctus du myocarde.

La réduction de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire n'était pas significative (185 versus 212 évènements, p=0,17 et 74 versus 82 évènements, p=0,51).

Des analyses en sous-groupes en fonction du sexe (81% d'hommes, 19% de femmes) ont montré un bénéfice de l'atorvastatine chez les hommes mais pas chez les femmes; ceci pouvant être expliqué peut être par le faible nombre d'évènement dans le groupe des femmes.

La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire étaient numériquement plus élevées dans le groupe des femmes (38 versus 30 et 17 versus 12), mais sans atteindre la significativité statistique.

Une interaction significative en fonction du traitement antihypertenseur initial a été observée.

L'atorvastatine a réduit significativement le nombre de « décès d'origine coronaire et IDM non fatal » (critère principal) chez les patients traités par amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008), contrairement à ceux traités par aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287).

L’effet de l’atorvastatine a également été évalué sur les évènements cardiovasculaires mortels et non mortels dans l’étude Collaborative Atorvastatin Diabètes Study (CARDS). Il s’agit d’une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée versus placebo réalisée chez des patients atteins de diabète de type 2, âgés de 40 à 75 ans, sans antécedents de maladies cardiovasculaires, présentant un taux de LDL ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et de TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl).

Tous les patients avaient au moins 1 des facteurs de risque cardiovasculaire suivants : hypertension, tabagisme, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie.

Les patients recevaient soit 10 mg d'atorvastatine par jour (n=1 428) soit un placebo (n=1 410) durant une période moyenne de 3,9 ans.

L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque relatif et absolu a été :

(*) critère composite associant l’infarctus du myocarde sévère mortel et non mortel, l’infarctus du myocarde asymptomatique, la mort d’origine coronaire aiguë, l’angor instable, le pontage coronarien par greffe, l’angioplastie transluminale percutanée, la revascularisation et l’AVC)

(**) basé sur la différence des taux d’évènements survenus pendant une période de suivi de 3,9 ans.

IDM : Infarctus du myocarde - AVC : Accident Vasculaire Cérébral.

Aucune différence d’efficacité n’a été observée en fonction du sexe, de l’âge ou du taux initial de LDL-cholestérol. Une tendance en faveur d’Atorvastatine est observée concernant le taux de mortalité (82 décès dans le groupe placebo versus 61 décès dans le groupe Atorvastatine ; p=0,0592).

Récidive des Accidents Vasculaires Cérébraux

Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) l’effet de 80 mg d’atorvastatine ou d’un placebo sur la récidive des AVC a été évalué chez 4 731 patients ayant présenté un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours de 6 mois précédents et sans antécédents de cardiopathie coronarienne. 60% des patients étaient des hommes, âgés de 21 à 92 ans (âge moyen: 63 ans) ayant des taux initiaux de LDL cholestérol de 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Le taux moyen de LDL-C était de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) sous atorvastatine et de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) dans le groupe placebo. La durée moyenne du suivi a été de 4,9 ans.

En comparaison à un placebo, atorvastatine, à la posologie de 80 mg/j, a diminué de 15% le risque de survenue d'Accident Vasculaire Cérébral mortel ou non mortel (critère principal), soit un risque relatif de 0,85 (Intervalle de confiance (IC) à 95%: 0,72-1,00; p=0,05) ou de 0,84 (IC à 95%: 0,71-0,99; p=0,03) après ajustement en fonction des valeurs initiales.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) a été de 9,1% (216/2 365) chez les patients traités par atorvastatine versus 8,9% (211/2 366) chez les patients recevant le placebo.

Une analyse réalisée a postériori a montré que 80 mg d'atorvastatine diminuait la fréquence des accidents ischémiques de 9% (218/2365) versus 11.6 % (274/2366) sous placebo (p=0,01), et augmentait la fréquence des AVC hémorragiques de 2.3 % (55/2365) versus 1.4 % (33/2366) sous placebo (p=0,02).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'AVC hémorragiques (7/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 4,06 (IC 95%: 0,84-19,57). Le risque d'AVC ischémique était similaire dans les deux groupes (3/45 sous atorvastatine versus 2/48 sous placebo), soit un risque relatif de 1,64 (IC95 %: 0,27-9,82).

· Le risque d'AVC hémorragique était plus élevé chez les patients inclus ayant des antécédents d'infarctus lacunaire (20/708 sous atorvastatine versus 4/701 sous placebo), soit un risque relatif de 4.99 (IC 95 %: 1,71-14,61).

· Le risque d'AVC ischémique était plus faible chez ces patients (79/708 sous atorvastatine versus 102/701 sous placebo); soit un risque relatif de 0,76 (IC 95%: 0,57-1,02).

Il est possible que le risque absolu d'AVC soit plus élevé chez les patients traités par 80 mg d'atorvastatine par jour ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Le taux de mortalité (toutes causes confondues) était de 15,6% (7/45) sous atorvastatine versus 10,4% (5/48) dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'AVC hémorragique; ce taux était de 10,9% (77/708) sous atorvastatine versus 9,1% (64/701) sous placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.

Population pédiatrique

Hypercholestérolémie familiale homozygote chez les patients âgés de 6 à 17 ans

Une étude ouverte de 8 semaines visant à étudier la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité d’emploi et la tolérance de l’atorvastatine a été réalisée chez 39 enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote confirmée (LDL-C > 4 mmol/l), âgés entre 6 et 17 ans.

Un premier groupe (Cohorte A) de 15 patients, âgés de 6 à 12 ans (stade 1 de Tanner) a reçu une dose initiale d’atorvastatine de 5 mg/jour.

Un second groupe (Cohorte B) de 24 patients, âgés de 10 à 17 ans (stade 2 de Tanner) a reçu une dose initiale d’atorvastatine de 10 mg/jour.

La dose initiale d’atorvastatine était de 5 mg par jour sous forme de comprimé à croquer dans la Cohorte A et de 10 mg par jour sous forme de comprimé dans la cohorte B. La dose d’atorvastatine pouvait être doublée si le sujet n’atteignait pas le taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/l à la semaine 4 et si l’atorvastatine était bien tolérée.

Les valeurs moyennes de LDL-C, cholestérol total, VLDL-C et Apolipoprotéine B étaient diminuées à la semaine 2 chez tous les sujets. Pour les sujets chez qui la dose a été doublée, une diminution supplémentaire a été observée dès 2 semaines, lors de la première mesure suivant l’augmentation de dose. Les pourcentages moyens de diminution des paramètres lipidiques ont été similaires dans les deux cohortes, que les sujets soient restés à leur dose initiale ou qu’ils aient eu leur dose initiale doublée. A la semaine 8, en moyenne, les pourcentages de modification par rapport aux taux initiaux de LDL-C et de Cholestérol total étaient d’environ 40 % et 30 % respectivement, quelle que soit la dose.

Chez tous les patients, les taux de LDL-C, VLDL-C, de cholestérol total et d’apolipoprotéine B ont diminué en deux semaines. Le pourcentage de diminution des paramètres lipidiques a été similaire dans les deux groupes, après ajustement sur la nécessité de doubler la dose initiale. A 8 semaines, les baisses moyennes de LDL-C et de CT ont été respectivement de 40 % et 30% quelle que soit la dose.

Dans une deuxième étude en ouvert, non comparative, 271 garçons et filles atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgés de 6 à 15 ans ont été inclus et traités par atorvastatine pendant trois ans maximum. L’inclusion dans cette étude nécessitait une hypercholestérolémie familiale hétérozygote confirmée et un taux initial de LDL-C ≥ 4 mmol/L (environ 152 mg/dL). L’étude incluait 139 enfants au stade I de développement de Tanner (en général ayant entre 6 et 10 ans). La dose d’atorvastatine (une fois par jour) a débuté à 5 mg (comprimé à croquer) chez les enfants de moins de 10 ans. Les enfants de 10 ans et plus ont débuté à 10 mg d’atorvastatine (1 fois par jour). Tous les enfants pouvaient bénéficier d’une augmentation des doses pour atteindre un taux cible de LDL-C < 3,35 mmol/L. La dose moyenne chez les enfants âgés de 6 à 9 ans était de 19,6 mg et la dose moyenne chez les enfants âgés de 10 ans et plus était de 23,9 mg.

La valeur moyenne initiale (+/- écart-type) de LDL-C était de 6,12 (1,26) mmol/L, ce qui correspond environ à 233 (48) mg/dL. Voir le tableau 3 ci-dessous pour les résultats finaux.

Les données étaient en accord avec l’absence d’effet du médicament sur tous les paramètres de croissance et de développement (tels que taille, poids, IMC, stade de Tanner, rapport de l’investigateur de maturation et développement globaux) chez les sujets pédiatriques et adolescents atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote recevant un traitement par atorvastatine pendant l’étude de 3 ans. Aucun effet du médicament n’a été rapporté dans le rapport de l’investigateur au cours des visites quant à la taille, le poids, l’IMC par âge ou par genre.

Tableau 3 : Effets de l’atorvastatine sur la diminution des lipides chez les adolescents et adolescentes atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (mmol/L)

Hypercholestérolémie familiale homozygote chez les patients âgés de 10 à 17 ans

Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo suivie par une phase en ouvert, de 26 187 garçons et filles post-ménarchie âgés de 10 à 17 ans (moyenne d’âge 14,1 ans) atteints d’une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou d’une hypercholestérolémie sévère ont été randomisés et ont reçu soit de l’atorvastatine (n=140) soit un placebo (n=147) pendant 26 semaines puis ont tous reçu de l’atorvastatine pendant 26 semaines. La dose d’atorvastatine (une fois par jour) de 10 mg/j était maintenue pendant 4 semaines puis augmentée à 20 mg/j si le taux de LDL était > 3,36 mmol/l.

L’atorvastatine a significativement diminué les taux de cholesterol total, de LDL-C, de triglycérides et d’apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. La valeur moyenne de LDL-C était de 3,38 mmol/l (1,81 – 6,26 mmol/l) dans le groupe atorvastatine et de 5,91 mmol/l (3,93 – 9,96 mmol/l) dans le groupe placebo durant la phase en double aveugle de 26 semaines.

Une étude pédiatrique supplémentaire évaluant l’atorvastatine versus colestipol chez des patients atteints d’hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a démontré que l’atorvastatine (n = 25) entraîne une réduction significative des LDL-C à la semaine 26 (p< 0,05) par rapport au colestipol (n = 31)

Une étude compassionnelle chez des patients atteints d’hypercholestérolémie sévère (dont l’hypercholestérolémie familiale homozygote) a inclus 46 patients pédiatriques. La dose d’atorvastatine administrée était ajustée à la réponse au traitement (quelques patients ont reçu 80 mg d’atorvastatine par jour). Les résultats à 3 ans montrent une diminution du LDL-C jusqu’à 36%.

L’efficacité à long terme d’un traitement par atorvastatine pendant l’enfance afin de réduire la morbidité et la mortalité à l’âge adulte n’a pas été établie.

L’Agence Européenne du Médicament a levé l’obligation de soumettre des résultats d’études de l’atorvastatine chez les enfants âgés de 0 à moins de 6 ans atteint d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ainsi que chez les enfants âgés de 0 à 18 ans dans le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, de l’hypercholestérolémie mixte, de l’hyper-cholestérolémie primaire et dans la prévention des évènements cardiovasculaires (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’utilisation chez l’enfant).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, l’atorvastatine est rapidement absorbée, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) étant atteintes en 1 à 2 heures.

L’importance de l’absorption de l’atorvastatine est dose-dépendante. Après administration orale, les comprimés pelliculés d’atorvastatine ont une biodisponibilité de 95% à 99% en comparaison à une solution orale. La biodisponibilité absolue de l’atorvastatine est d’environ 12% et la biodisponibilité systémique de l’inhibition de l’HMGCoA réductase est de l’ordre de 30%. La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et à l’effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98%.

Biotransformation

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. A l’exception d’autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuroconjugaison.

L’inhibition in vitro de l’HMGCoA réductase par les métabolites ortho et para-hydroxylés est similaire à elle de l’atorvastatine. Les métabolites actifs sont responsables d’environ 70% de l’activité inhibitrice de l’HMGCoA réductase circulante.

Élimination

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire, après métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. Cependant, le produit ne semble pas subir un cycle entéro-hépatique significatif.

La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme.

La demi-durée d’inhibiton de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures, en raison de la contribution des métabolites actifs.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine sont des substrats de l’OATP1B1. L’atorvastatine est également identifiée comme étant un substrat des transporteurs d’efflux de type P-glycoprotéine (P-gp) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), ce qui peut limiter l’absorption intestinale et la clairance biliaire de l’atorvastatine.

Populations particulières

Sujets âgés : les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune sain ; les effets sur les paramètres lipidiques étant cependant comparables à ceux observés chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique : Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans), étant au stade 1 de Tanner (n=15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (n=24), atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote et présentant un LDL-C initial ≥ 4 mmol/l, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg une fois par jour d’atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg une fois par jour d’atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé. Le poids corporel a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de l’atorvastatine dans cette population. La clairance apparente après administration orale de l’atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle de l’adulte après mise à l’échelle allométrique par le poids corporel. Une diminution constante du LDL-C et du Cholestérol total a été observée quelle que soit l’exposition à l’atorvastatine et à l’ortho-hydroxyatorvastatine.

Sexe : les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : C_max environ 20% plus élevée et AUC environ 10% plus basse). Ces différences n'ont pas de significativité clinique ; aucune différence cliniquement significative d'effet sur les paramètres lipidiques étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : les concentrations plasmiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la C_max et environ 11 fois pour l'AUC) chez les patients présentant une hépatopathie alcoolique chronique (Classe B de Childs-Pugh).

Polymorphisme SLOC1B1 : le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, dont l’atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients présentant un polymorphisme du gène codant pour le transporteur OATPB1 (SLOC1B c.521CC), il y a un risque de surexposition à l’atorvastatine, qui peut entraîner à une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir rubrique 4.4).

Un polymorphisme au niveau du gène OATPB1 (SLOC1B c.521CC est associé à une exposition à l’atorvastatine 2,4 fois (AUC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT).

Un déficit génétique de captation hépatique de l’atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences sur l’efficacité du médicament ne sont pas connues.

5.3. Données de sécurité préclinique  

L'atorvastatine n’a présenté aucun potentiel mutagène et clastogène dans une série de quatre tests in vitro et un in vivo. L’atorvastatine n’a pas montré d’effet carcinogène chez le rat, mais de fortes doses chez la souris (conduisant à une AUC_0-24h 6 à 11 fois plus élevée que celle atteinte chez l’homme à la dose recommandée la plus élevée) ont été associées à des adénomes hépatocellulaires chez les mâles et à des carcinomes hépatocellulaires chez les femelles.

Des données expérimentales chez l’animal indiquent que les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement de l’embryon ou du fœtus.

Chez le rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a exercé aucun effet sur la fertilité et n’a pas été tératogène mais une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin à des doses toxiques pour les mères. Un retard du développement des portées et une réduction de la survie postnatale ont été observés au cours d’exposition à des doses élevées d’atorvastatine chez la rate. Des données ont indiqué un transfert transplacentaire chez la rate. Les concentrations de l’atorvastatine dans le plasma et le lait ont été similaires chez le rat. On ne sait pas si l’atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau :

Carbonate de calcium, cellulose microcristalline (E460), lactose monohydraté, hydroxypropyl cellulose faiblement substituée, povidone K12, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage :

Hypromellose (E464), Macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de fer jaune (E172), lactose monohydraté.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ou 200 comprimés pelliculés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ZENTIVA FRANCE

35 RUE DU VAL DE MARNE

75013 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 243 2 1 : 10 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 243 3 8 : 14 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 243 4 5 : 15 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 243 5 2 : 28 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 243 6 9 : 30 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 243 7 6 : 50 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 243 8 3 : 56 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 243 9 0 : 60 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 301 244 0 6 : 90 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 550 456 5 6 : 98 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 550 456 6 3 : 100 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

· 34009 550 456 8 7 : 200 comprimés sous plaquettes (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.