Traitement du syndrome hépatorénal de type 1, caractérisé par une insuffisance rénale aiguë et spontanée, chez les malades atteints d’une cirrhose sévère, avec ascite (cf. rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration

Posologie

GLYPRESSINE est administrée par voie intraveineuse :

1) Dans les ruptures de varices œsophagiennes :

· Un bolus de 2 mg, toutes les 4 heures, jusqu’au contrôle initial du saignement et pendant 48 heures maximum ; ce bolus sera réduit à 1 mg pour les sujets de poids inférieur à 50 kg ;

· Suivi éventuellement d’un bolus de 1 mg, toutes les 4 heures, pendant 3 jours au maximum.

La durée de traitement ne doit pas excéder 5 jours.

2) Dans le syndrome hépato-rénal de type 1 :

· GLYPRESSINE est généralement initiée à une dose de 1 mg d’acétate de terlipressine toutes les 4 à 6 heures. La dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 12 mg par jour, ou 2 mg toutes les 4 à 6 heures, si les taux de créatinine sérique n’ont pas diminué d’au moins 25% après 2 jours de traitement. Le traitement est maintenu jusqu’à ce que les taux de créatinine sérique aient diminué à une valeur <133 μmol/L (<1,5 mg/dL).

· Pour les patients présentant une réponse partielle (c’est-à-dire que les taux de créatinine sérique ne diminuent pas à une valeur <133 μmol/L), ou pour les patients sans réponse (c’est-à-dire aucune réduction des taux de créatinine sérique), le traitement doit être interrompu dans les 14 jours.

Mode d’administration :

Comme alternative à l'injection en bolus, la terlipressine peut être administrée en perfusion intraveineuse (IV) continue avec une dose initiale de 2 mg d'acétate de terlipressine/24 heures et augmentée jusqu'à un maximum de 12 mg d'acétate de terlipressine/24 heures. L'administration de terlipressine en perfusion IV continue peut-être associée à des fréquences d'effets indésirables sévères plus faibles qu'avec l'administration par bolus IV (voir rubrique 5.1).

Populations particulières

Syndrome hépatorénal de type 1

Insuffisance rénale

La terlipressine doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée, c'est-à-dire une créatininémie initiale ≥ 442 µmol/L (5,0 mg/dL), sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

La terlipressine doit être évitée chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère définie comme une décompensation aigüe sur cirrhose (ACLF) de grade 3 et/ou un score MELD (Model for End-stage Liver Disease / Modèle pour hépatite avancée) ≥ 39, sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

Syndrome hépatorénal de type 1 : injection en bolus IV ou perfusion IV

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Choc d'origine septique.

Grossesse (cf. rubrique 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Ce médicament est généralement déconseillé dans les cas suivants :

· Syndrome coronarien aigu, insuffisance coronaire ou antécédent d'infarctus du myocarde récent.

· Troubles du rythme cardiaque.

· Hypertension artérielle non contrôlée.

· Insuffisance vasculaire cérébrale et accident vasculaire cérébral d’origine ischémique.

· Artériopathie oblitérante des membres inférieurs.

· Asthme, insuffisance respiratoire.

· Insuffisance rénale chronique sévère.

· Age supérieur à 70 ans.

L'évolution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle doit être contrôlée au cours du traitement.

Une surveillance de la diurèse et du ionogramme sanguin doit être pratiquée dans le cas d'un traitement se prolongeant durant plusieurs jours.

Avant d’initier un traitement par la terlipressine dans le SHR de type I, les éléments suivants devront être pris en compte, pour éliminer en particulier un diagnostic de nécrose tubulaire :

· Diminution de la filtration glomérulaire indiquée par une clairance de la créatinine inférieure à 40 mL/min ou une créatininémie supérieure à 130 µmol/L,

· Absence de choc, d’infection bactérienne en cours, de traitement récent ou actuel par des médicaments néphrotoxiques, ou de perte liquidienne gastro-intestinale (perte de poids supérieure à 500 g/jour pendant plusieurs jours chez les malades avec ascite sans œdème périphérique, ou supérieure à 1 000 g/jour chez les patients avec des œdèmes périphériques),

· Pas d’amélioration de la fonction rénale (chute de la créatininémie inférieure à 130 µmol/L ou augmentation de la clairance de la créatinine supérieure à 40 mL/min) à la suite d’un arrêt du traitement diurétique et d’un remplissage vasculaire avec 1,5 L de sérum salé isotonique ou de 60 à 80 g/jour d’albumine,

· Protéinurie inférieure à 0,5 g/L et absence de maladie rénale obstructive sur une échographie.

Torsade de pointes

Lors d'essais cliniques et d'après des données cliniques obtenues après l'autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires y compris des « torsades de pointes » ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Dans la plupart des cas, les patients présentaient des facteurs de prédisposition comme par exemple un allongement basal de l'intervalle QT, des anomalies des électrolytes (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou prenaient des médicaments à effet concomitant sur l'allongement de l'intervalle QT. Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients ayant des antécédents d'allongement de l'intervalle QT ou d’anomalies des électrolytes, ou prenant des médicaments concomitants qui peuvent prolonger l'intervalle QT (voir rubrique 4.5).

Syndrome hépatorénal de type 1

Insuffisance rénale

La terlipressine doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale avancée, c'est-à-dire une créatinine sérique initiale ≥ 442 µmol/L (5,0 mg/dL), lorsqu'ils sont traités par la terlipressine pour le syndrome hépatorénal de type 1, sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques. Une efficacité réduite dans la réversion du syndrome hépatorénal, un risque accru d'effets indésirables et une augmentation de la mortalité dans ce groupe de patients ont été observés dans les essais cliniques (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La terlipressine doit être évitée chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère définie comme une décompensation aigüe sur cirrhose (ACLF ou Acute on Chronic Liver Failure) de grade 3 et/ou un score MELD (Model for End-stage Liver Disease) ≥ 39, lorsqu'ils sont traités par la terlipressine pour un syndrome hépatorénal de type 1, sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques. Une efficacité réduite dans la réversion du syndrome hépatorénal, un risque accru d'insuffisance respiratoire et une augmentation de la mortalité dans ce groupe de patients ont été observés dans les essais cliniques (voir rubrique 4.2).

Événements respiratoires

Des cas mortels d'insuffisance respiratoire, y compris une insuffisance respiratoire due à une surcharge liquidienne, ont été rapportés chez des patients traités par la terlipressine pour un syndrome hépatorénal de type 1.

Les patients présentant une nouvelle apparition de troubles respiratoires ou une aggravation d’une maladie respiratoire doivent être stabilisés avant de recevoir leur première dose de terlipressine.

La prudence s'impose lorsque la terlipressine est administrée avec de l'albumine humaine dans le cadre du traitement standard du syndrome hépatorénal de type 1. En cas de signes ou de symptômes d'insuffisance respiratoire ou de surcharge liquidienne, une réduction de la dose d'albumine humaine doit être envisagée. Si les symptômes respiratoires sont sévères ou ne disparaissent pas, le traitement par la terlipressine doit être interrompu.

Sepsis /choc septique

Des cas de sepsis/choc septique, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients traités par la terlipressine pour un syndrome hépatorénal de type 1. Les patients doivent être surveillés quotidiennement afin de détecter tout signe ou symptôme suggérant une infection.

Toutes indications

Surveillance pendant le traitement

Pendant le traitement, une surveillance régulière de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque, de la saturation en oxygène, des taux sériques de sodium et de potassium, ainsi que de l'équilibre liquidien est nécessaire. Une attention particulière est requise dans la prise en charge des patients atteints de maladies cardiovasculaires ou pulmonaires car la terlipressine peut induire une ischémie et une congestion vasculaire pulmonaire.

Réaction au site d’injection

La terlipressine doit être administrée par voie intraveineuse stricte. En effet, le passage extraveineux du produit est susceptible de provoquer une nécrose cutanée.

Nécrose cutanée

Au cours de l’expérience post-commercialisation avec la terlipressine, plusieurs cas d’ischémie cutanée et de nécrose non liés au site d’injection ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients atteints de diabète sucré et d’obésité semblent avoir une susceptibilité accrue à présenter ce type de réaction. Par conséquent, il convient de faire preuve de prudence lors de l’administration de terlipressine chez ces patients.

Le bénéfice de la terlipressine sur la survie des patients présentant un syndrome hépatorénal de type 1, n’a pas à ce jour été validé.

Enfants et personnes âgées : une attention particulière doit être apportée lors du traitement des enfants et des personnes âgées, car l’expérience est limitée dans cette population. Il n’y a pas de données disponibles concernant la posologie recommandée dans cette population.

Ce médicament contient du sodium (17,7 mg soit 0,77 mmol par ampoule de solvant). Le taux de sodium est inférieur à 1 mmol par dose de 1 mg de terlipressine administré c'est-à-dire « sans sodium ». Cependant si la dose de terlipressine est de 2 mg, il sera nécessaire de le prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L'effet hypotenseur des bêta-bloquants non-sélectifs sur la veine porte est augmenté avec la terlipressine. Un traitement concomitant avec des médicaments ayant un effet bradycardisant connu (par exemple le propofol, sufentanil) peut abaisser la fréquence et le débit cardiaque. Ces effets sont dus à l'inhibition réflexogène de l'activité cardiaque par l'intermédiaire du nerf vague en raison de l’élévation de la pression artérielle.

La terlipressine peut provoquer des « torsades de pointes » (voir rubriques 4.4 et 4.8). Par conséquent, une attention toute particulière doit être portée lors de l'utilisation de la terlipressine chez les patients prenant un traitement concomitant pouvant prolonger l'intervalle QT, comme par exemple les antiarythmiques de classes IA et III, l'érythromycine, certains antihistaminiques et certains antidépresseurs tricycliques ou des médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (ex. certains diurétiques).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation de GLYPRESSINE est contre-indiquée au cours de la grossesse quel qu’en soit le terme.

En effet, les données cliniques sont insuffisantes et les données animales ont mis en évidence un effet malformatif (cf. rubriques 4.3 et 5.3).

Il a été montré que GLYPRESSINE provoque des contractions utérines et augmente la pression intra-utérine à un stade précoce de la grossesse et peut diminuer le débit sanguin utérin. GLYPRESSINE peut avoir des effets nocifs sur la grossesse et le fœtus.

L’avortement spontané et des malformations ont été démontrés chez le lapin après traitement par la terlipressine.

Allaitement

On ne sait pas si la terlipressine est excrété dans le lait maternel humain. L'excrétion de la terlipressine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision de continuer ou interrompre l'allaitement ou de continuer ou interrompre le traitement par terlipressine doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement par la terlipressine pour la mère.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude n’a été faite concernant les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (>1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Résumé du profil de sécurité :

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques sont douleur abdominale, nausée, diarrhée, pâleur, dyspnée (pour le SHR de type 1), insuffisance respiratoire (pour le SHR de type 1), vomissements et bradycardie.

L'effet antidiurétique de la terlipressine peut provoquer une hyponatrémie en absence d’équilibre des apports liquidiens

Certains effets indésirables apparaissent deux fois dans le tableau, car les fréquences estimées diffèrent selon les indications.

Classification MedDRA Système Organes Classe (SCO)	Très fréquent	Fréquent	Peu fréquent	Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hyponatrémie
Affections du système nerveux		Céphalées
Affections cardiaques		Douleurs thoraciques bradycardie tachycardie	Fibrillation auriculaire infarctus du myocarde Torsade de pointe Insuffisance cardiaque extrasystoles ventriculaires^c
Affections vasculaires		vasoconstriction ischémie périphérique pâleur hypertension cyanose	Bouffée de chaleur
Affections respiratoires, thoraciques et mediastinales	Insuffisance respiratoire^a dyspnée^a	Œdème pulmonaire détresse respiratoire^a dyspnée^e	Insuffisance respiratoire^b détresse respiratoire^b
Affections gastro-intestinales	Douleur abdominale	Diarrhées nausées vomissements	Ischémie intestinale
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales				Hypertonie utérine
Affections de la peau et du tissu sous-cutané			Nécrose de la peau (sans rapport avec le site d’administration)^{c, d}
Affections des organes de reproduction et du sein				Ischémie utérine
Troubles généraux et anomalies au site d’administration			Nécrose au site d’injection
Infections et infestations		Sepsis/choc septique^a

^aApplicable au syndrome hépatorénal de type 1. Les fréquences sont calculées sur la base de la population de sécurité regroupée dans les essais cliniques OT-0401, REVERSE et CONFIRM.

^bApplicable aux ruptures de varices œsophagiennes

^cLes effets indésirables identifiés à partir de sources post-commercialisation sont présentés par catégorie de fréquence en fonction d’une fréquence calculée théoriquement si elle n’a pas été observée dans les essais cliniques

^dVoir section 4.4 pour plus d’information

^e Applicable au traitement des saignements gastro-intestinaux dus à la rupture des varices œsophagiennes

Sécurité liée au mode d'administration

D'après les résultats d'un essai multicentrique contrôlé randomisé dédiée l'administration de terlipressine en perfusion IV continue peut-être associée à des fréquences plus faibles d'effets indésirables sévères qu’avec l'administration en bolus IV (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : https://signalement.social-sante.gouv.fr/

4.9. Surdosage

En cas de poussée hypertensive sévère, un traitement par vasodilatateur de type alpha-bloquant pourra être instauré.

La dose recommandée (2 mg/4 heures) ne doit pas être dépassée car le risque d’effets indésirables circulatoires graves est dose-dépendant.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : HORMONE DE LA POST-HYPOPHYSE, code ATC : H01BA04 (H : hormones systémiques, hormones sexuelles exclues).

La terlipressine est une hormone de synthèse qui diminue la pression portale chez les malades atteints d'hypertension portale : cette réduction résulte d'une vasoconstriction dans le territoire portal.

Efficacité et sécurité cliniques

Perfusion intraveineuse continue versus bolus intraveineux dans le traitement du syndrome hépatorénal de type 1 chez les patients atteints de cirrhose

La sécurité d'une perfusion intraveineuse continue de terlipressine a été comparée à un bolus intraveineux dans un essai multicentrique contrôlé randomisé en ouvert. Soixante-dix-huit patients atteints du syndrome hépatorénal de type 1 ont été randomisés pour recevoir soit une perfusion intraveineuse continue d’acétate de terlipressine à la dose initiale de 2 mg/jour, soit des bolus intraveineux d’acétate de terlipressine à la dose initiale de 0,5 mg toutes les 4 heures. En cas de non-réponse, la dose a été progressivement augmentée jusqu'à une dose finale de 12 mg/jour dans les deux groupes. L'albumine a été administrée à la même dose dans les deux groupes. Le critère principal a été défini comme la fréquence des effets indésirables (EI) liés au traitement dans les deux groupes. Le taux total d'EI liés au traitement ainsi que les EI graves liés au traitement étaient plus faibles dans le groupe perfusion continue que dans le groupe bolus (tous les EI liés au traitement : 12/34 patients (35 %) vs 23/37 patients (62 %), p<0,025. EI sévères liés au traitement : 7/34 patients (21 %) vs 16/37 patients (43 %) ; p<0,05). Le taux de réponse à la terlipressine n'était pas statistiquement significativement différent entre les groupes perfusion continue et bolus (76 % vs 65 %). La probabilité de survie sans greffe à 90 jours n'était pas significativement différente entre le groupe perfusion continue et le groupe bolus (53 % vs 69 %).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

La demi-vie plasmatique de distribution de la terlipressine est égale en moyenne à 9 minutes ; sa demi-vie d'élimination est égale en moyenne à 55 minutes.

Sous l'action des endopeptidases plasmatiques et tissulaires, la terlipressine est progressivement métabolisée en lysine-vasopressine qui est l'hormone biologiquement active. Celle-ci apparaît dans le plasma entre 40 et 60 minutes après l'injection de la terlipressine et sa concentration maximale est observée au bout de 120 minutes. La libération de la lysine-vasopressine persiste pendant au moins 180 minutes.

Un pourcentage très faible de la dose administrée est retrouvé dans les urines : environ 1 % sous forme de terlipressine et 10 fois moins sous forme de lysine-vasopressine.

5.3. Données de sécurité préclinique

Données de reprotoxicité : chez le lapin, l’administration de terlipressine à la dose de 0,1 mg/kg de J6 à J18 de la gestation provoque des avortements ainsi que des malformations fœtales.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Poudre : D-mannitol

Solvant :

Chlorure de sodium,

Acide chlorhydrique 1M pour ajuster le pH,

Hydroxyde de sodium pour ajuster le pH

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation

Avant reconstitution : 3 ans

Après reconstitution : la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 7 jours entre 2 °C et 8 °C et à 25 °C, à l’abri de la lumière.

Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit devra être utilisé immédiatement.

En cas d’une utilisation non immédiate, les durées et conditions après reconstitution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas normalement excéder 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur), à moins que la reconstitution n’ait été réalisée sous conditions contrôlées et aseptiques.

6.4. Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution : à conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l’emballage extérieur d’origine, à l'abri de la lumière.

Après reconstitution : à conserver à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon (verre) + ampoule de solvant.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

FERRING S.A.S.

7, RUE JEAN-BAPTISTE CLEMENT

94250 - GENTILLY

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

· 34009 556 274 8 7 : poudre en flacon (verre) + 5 mL de solvant en ampoule (boîte de 5 + 5)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Sans objet.

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier et à l’usage en situation d’urgence selon l’article R 5121-96 du code de la santé publique.

Médicaments liés cités dans ce texte

ERY 500 mg, comprimé

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BDPM Notice Fiche info Bon usage HAS EMA CRAT Vidal