PABAL 100 microgrammes/ml, solution injectable

CIS 62023123

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ANSM - Mis à jour le : 17/10/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PABAL 100 microgrammes/ml, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Carbétocine........................................................................................................ 100 microgrammes

pour un flacon de 1 ml

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable.

Solution claire incolore.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

PABAL est indiqué dans la prévention de l’hémorragie du post-partum due à une atonie utérine.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Accouchement par césarienne sous anesthésie péridurale ou rachianesthésie :

Prélever 1 ml de PABAL dosé à 100 microgrammes de carbétocine et administrer la dose par voie intraveineuse uniquement, sous surveillance médicale adaptée, en milieu hospitalier.

Accouchement par voie vaginale :

Prélever 1 ml de PABAL dosé à 100 microgrammes de carbétocine et administrer la dose par voie intraveineuse ou intramusculaire, sous surveillance médicale adaptée, en milieu hospitalier.

Mode d’administration

Pour administration intraveineuse ou intramusculaire.

La carbétocine doit être administrée uniquement après accouchement de l’enfant et le plus tôt possible après l’accouchement, de préférence avant l’expulsion du placenta.

Pour l’administration intraveineuse, la carbétocine doit être administrée lentement, en une minute.

L’administration de PABAL n’est préconisée qu’en injection unique. Aucune dose supplémentaire de carbétocine ne doit être administrée.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de la carbétocine chez des enfants de moins de 12 ans.

La sécurité et l’efficacité de la carbétocine chez les adolescents n’a pas encore été établie.

Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

4.3. Contre-indications  

· Pendant la grossesse et le travail précédant l’extraction de l’enfant.

· La carbétocine ne doit pas être utilisée pour le déclenchement du travail.

· Hypersensibilité à la carbétocine, à l’ocytocine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique ou rénale.

· Affections cardio-vasculaires graves.

· Epilepsie.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

La carbétocine est destinée à être utilisée uniquement dans les maternités spécialisées et disposant d’un personnel qualifié, expérimenté et disponible en permanence.

Quelle que soit la phase précédant l’accouchement, l’utilisation de la carbétocine n’est pas appropriée car son activité utérotonique persiste pendant plusieurs heures. Cet effet diffère de celui de l’ocytocine dont l’activité diminue très rapidement après l’arrêt de la perfusion.

Si les saignements vaginaux ou utérins persistent après l’administration de la carbétocine, une recherche étiologique doit être effectuée. Des résidus placentaires, des lésions périnéales, vaginales et cervicales, une réparation inadéquate de l’utérus ou des troubles de la coagulation sanguine seront plus particulièrement recherchés.

La carbétocine est exclusivement administrée en dose unique intramusculaire ou intraveineuse. En cas d’administration intraveineuse, elle doit être administrée lentement en une minute. En cas de persistance de l’hypotonie ou de l’atonie utérine et de saignements excessifs associés, un traitement supplémentaire par un autre utérotonique doit être envisagé. Il n’existe pas de données sur l’administration de doses supplémentaires de carbétocine ni sur l’utilisation de la carbétocine en cas d’atonie utérine persistante après injection d’ocytocine.

Les études chez l’animal ont mis en évidence une activité antidiurétique de la carbétocine (activité vasopressine : < 0,025 UI/flacon). De ce fait, la survenue d’une hyponatrémie ne peut pas être éliminée, en particulier chez les patientes recevant également des apports liquidiens importants par voie intraveineuse. Les signes précurseurs tels que : somnolence, apathie et céphalées doivent être identifiés afin de prévenir les convulsions voire le coma.

D’une manière générale, la carbétocine doit être utilisée avec prudence chez les patientes souffrant de migraine, d’asthme, de maladies cardiovasculaires, ou toute situation où une surcharge rapide en liquide extracellulaire peut être dangereuse pour un organisme déjà surchargé en liquides. Dans ces cas, le bénéfice/risque sera soigneusement évalué par le médecin avant tout traitement par carbétocine.

Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation de carbétocine chez les patientes présentant une éclampsie. En cas d’éclampsie et de pré-éclampsie, la patiente doit faire l’objet d’une surveillance étroite.

Aucune étude spécifique n’a été réalisée chez les patientes présentant un diabète gestationnel.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune interaction n’a été mise en évidence dans les essais cliniques où la carbétocine a été administrée en association avec des analgésiques, spasmolytiques et produits utilisés pour l’anesthésie péridurale ou rachianesthésie. Aucune étude d’interaction spécifique n’a été effectuée.

La carbétocine a une structure analogue à celle de l’ocytocine ; de ce fait, les interactions connues avec l’ocytocine ne peuvent pas être exclues.

Lors d’une anesthésie péridurale des cas d’hypertension artérielle sévère ont été rapportés après injection d’ocytocine effectuée 3-4 heures suivant l’administration d’un traitement prophylactique vasoconstricteur.

En association avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle, tels que la méthylergométrine, l’ocytocine et la carbétocine peuvent augmenter la pression artérielle par potentialisation de l’effet de ces produits. Si l’ocytocine ou la méthylergométrine est administrée après la carbétocine, il peut y avoir un risque d’accumulation.

Comme avec l’ocytocine, une potentialisation de l’effet de la carbétocine par les prostaglandines peut survenir.

De ce fait, l’association simultanée de prostaglandines et de carbétocine n’est pas recommandée.

En cas d’administration concomitante, une surveillance stricte de la patiente devra être effectuée.

Quelques anesthésiques inhalés tels que l’halothane et le cyclopropane peuvent potentialiser l’effet hypotenseur et diminuer l’effet de la carbétocine sur l’utérus. Des cas d’arythmies ont été rapportés avec l’ocytocine en cas d’association à ces produits.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La carbétocine est contre-indiquée pendant la grossesse et ne doit pas être utilisée pour le déclenchement du travail (voir rubrique 4.3).

Allaitement

Aucun effet significatif sur la lactation n’a été rapporté au cours des essais cliniques. Le passage de faibles quantités de carbétocine du plasma dans le lait de mères qui allaitent a été rapporté (voir rubrique 5.2). Les petites quantités passant dans le colostrum ou le lait maternel après une injection unique de carbétocine et ingérées par l’enfant, sont supposées être dégradées par les enzymes de l’intestin.

L’allaitement n’a pas besoin d’être restreint après l’utilisation de carbétocine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Sans objet.

4.8. Effets indésirables  

Lors des essais cliniques réalisés avec la carbétocine, les événements indésirables étaient de même nature et de même fréquence que ceux observés avec l’ocytocine.

Administration intraveineuse*– Tableau résumé des effets indésirables

*Basés sur les études après accouchement par césarienne.

***Rapporté avec l’ocytocine (étroitement proche de la structure de la carbétocine)

Dans les essais cliniques, de rares cas de transpiration ont été rapportés.

Administration intramusculaire** – Tableau résumé des effets indésirables

** Basés sur les études après accouchement par voie vaginale.

***Rapporté avec l’ocytocine (étroitement proche de la structure de la carbétocine)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Un surdosage en carbétocine peut provoquer une hyperactivité utérine, due ou non à une hypersensibilité au produit.

Une hyperstimulation avec des contractions fortes (hypertonie) ou prolongées (tétanie) dues à un surdosage d’ocytocine peut provoquer une rupture utérine ou une hémorragie post-partum.

Un surdosage en ocytocine peut provoquer une hyponatrémie et un syndrome d’intoxication à l’eau dans les cas les plus graves, en particulier en cas d’association à la prise excessive et concomitante de liquide. La carbétocine étant un analogue de l’ocytocine, cette éventualité ne peut pas être exclue.

En cas de surdosage en carbétocine, un traitement symptomatique doit être institué. En cas de signes ou de symptômes de surdosage, une oxygénothérapie doit être mise en place chez la mère. En cas d’intoxication à l’eau, il est essentiel de diminuer les apports hydriques, de majorer la diurèse, de corriger le déséquilibre électrolytique et de traiter les éventuelles convulsions.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : ocytocine et analogues, code ATC : H01BB03.

La carbétocine possède les mêmes propriétés pharmacologiques et cliniques que celles d’un agoniste de l’ocytocine à action prolongée.

La carbétocine comme l’ocytocine se lie de façon sélective aux récepteurs de l’ocytocine du muscle lisse de l’utérus. Elle stimule les contractions régulières de l’utérus, augmente la fréquence des contractions déjà présentes ainsi que le tonus du muscle utérin.

Sur l’utérus en phase post-partum, la carbétocine augmente la fréquence et la puissance des contractions utérines spontanées. L’activité constrictive de la carbétocine sur l’utérus débute rapidement après administration intraveineuse ou intramusculaire, avec des contractions nettes obtenues en deux minutes.

Une dose intraveineuse ou intramusculaire unique de 100 microgrammes de carbétocine, administrée après l’accouchement suffit à maintenir les contractions utérines nécessaires pour prévenir une atonie utérine et des saignements excessifs. Cette action est comparable à celle d’une perfusion d’ocytocine de plusieurs heures.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité de la carbétocine dans la prévention de l’hémorragie du post-partum due à une atonie utérine après accouchement par césarienne a été établie dans un essai randomisé, contrôlé versus traitement actif, en double aveugle et double placebo, avec groupes parallèles, conçu pour établir l’efficacité et la sécurité de la carbétocine par rapport à l’ocytocine 25 UI. Six cent cinquante-neuf femmes enceintes saines accouchant par césarienne programmée sous anesthésie péridurale ont reçu soit de la carbétocine 100 µg/ml en bolus IV, soit de l’ocytocine 25 UI en perfusion IV sur 8 h.

Les résultats de l’analyse du critère principal d’évaluation, le besoin d’une intervention ocytocique supplémentaire, ont montré qu’une intervention ocytocique supplémentaire était requise chez 15 (5 %) patientes recevant la carbétocine 100 µg IV contre 32 (10 %) patientes du groupe recevant l’ocytocine 25 UI (p = 0,031).

L’efficacité de la carbétocine dans la prévention de l’hémorragie du post-partum après accouchement par voie vaginale a été établie dans un essai randomisé controlé versus traitement actif, en double aveugle. Au total, 29 645 patientes ont été randomisées pour recevoir une dose intramusculaire unique de carbétocine 100 µg ou d’ocytocine 10 UI. Pour le critère principal d’évaluation, la perte sanguine ≥500 ml ou l’utilisation d’utérotoniques supplémentaires, des taux similaires ont été obtenus dans les deux groupes de traitement (carbétocine : 2 135 patientes, 14,47 % ; ocytocine : 2 122 patientes, 14,38 % ; risque relatif [RR] 1,01 ; IC à 95 % : 0,95 à 1,06), ce qui démontre la non-infériorité de la carbétocine par rapport à l’ocytocine en ce qui concerne le critère principal d’évaluation.

Population pédiatrique

Dans le développement clinique de la carbétocine pour la prévention de l’hémorragie du post-partum après accouchement par voie vaginale, 151 femmes âgées de 12 à 18 ans ont reçu la carbétocine à la dose recommandée de 100 µg et 162 l’ocytocine 10 UI. L’efficacité et la sécurité étaient similaires dans les deux bras de traitement chez ces patientes.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

La pharmacocinétique de la carbétocine a été étudiée chez des femmes saines. Après administration intraveineuse, la carbétocine présente une élimination biphasique avec une pharmacocinétique linéaire pour des doses de 400 à 800 microgrammes. La demi-vie d’élimination terminale médiane est de 33 minutes après administration intraveineuse et de 55 minutes après administration intramusculaire. Après administration intramusculaire, le pic de concentration est atteint après 30 minutes et la biodisponibilité moyenne est de 77 %. Le volume moyen de distribution au pseudo-équilibre (Vd) et de 22 L. La clairance rénale de la carbétocine sous sa forme inchangée est faible : moins de 1% de la dose injectée est excrétée sous une forme inchangée par le rein.

Après administration intramusculaire de 70 µg de carbétocine chez 5 mères qui allaitent, des concentrations de carbétocine ont été détectées dans des prélèvements de lait. À 120 minutes, les pics de concentration dans le lait étaient inférieurs à 20 pg/ml, ce qui est approximativement 56 fois plus faible que dans le plasma.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données issues des études habituelles de sécurité préclinique, de toxicité chronique, de génotoxicité et de tolérance locale ne révèlent aucun risque particulier chez l’Homme.

Une étude de toxicité sur la reproduction chez les rats avec une administration quotidienne de médicament depuis l’accouchement jusqu’au 21^ième jour de la lactation a montré une diminution du gain de poids de la progéniture. Aucun autre effet toxique n’a été observé. L’indication ne justifie pas d’étude sur la fertilité et l’embryotoxicité.

Aucune étude de carcinogénicité n’a été menée avec la carbétocine du fait de l’administration d’une dose unique dans l’indication.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

L-méthionine
Acide succinique
Mannitol
Hydroxyde de sodium pour ajustement du pH
Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

Après ouverture du flacon, le médicament doit être utilisé immédiatement.

D’un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d’ouverture/de reconstitution/de dilution empêche toute contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les temps et conditions de conservation après ouverture sont de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Conserver les flacons dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas congeler.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

1 ml de solution injectable en flacon (2R ; verre de type 1) avec un bouchon en bromobutyl (type 1) serti par une capsule en aluminium.

Boîte de 5 flacons.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

PABAL est à utiliser par voie intraveineuse ou intramusculaire. Seules les solutions claires, ne présentant aucune particule doivent être utilisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

FERRING SAS

7 rue Jean-Baptiste Clément

94250 Gentilly

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 550 109 2 0 : 1 ml de solution en flacon (verre) ; boîte de 5.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II

Réservé à l’usage hospitalier