NIFEDIPINE MYLAN LP 20 mg, comprimé à libération prolongée

CIS 62129870

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ANSM - Mis à jour le : 18/06/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

NIFEDIPINE MYLAN LP 20 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Nifédipine.......................................................................................................................... 20,00 mg

Pour un comprimé à libération prolongée.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé à libération prolongée.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Hypertension artérielle.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

1 comprimé deux fois par jour à avaler sans croquer, avec un peu de liquide. Le jus de pamplemousse doit être évité (voir rubrique 4.5).

Mode d’administration

Voie orale.

Il est recommandé d’instaurer le traitement avec prudence chez les patients susceptibles de présenter une réaction excessive à la nifédipine.

En cas d’arrêt du traitement, les doses doivent être réduites de façon progressive.

L’intervalle recommandé entre 2 prises de NIFEDIPINE MYLAN L.P. 20 mg est d’environ 12 heures et doit être au minimum de 4 heures.

Populations particulières

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de NIFEDIPINE MYLAN L.P. 20 mg n’ont pas été étudiées chez l’enfant de moins de 18 ans. Les données actuellement disponibles sur l’utilisation de la nifédipine dans l’hypertension artérielle sont décrites en rubrique 5.1.

Patient âgé (> 65 ans)

La biodisponibilité de la nifédipine étant augmentée chez les personnes âgées, NIFEDIPINE MYLAN L.P. 20 mg doit être administré avec prudence dans cette population.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, une surveillance étroite ainsi qu’une réduction de la dose peuvent être nécessaires. Les paramètres pharmacocinétiques de la nifédipine n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Il n’existe pas de données cliniques chez l’insuffisant rénal. NIFEDIPINE MYLAN L.P. 20 mg, doit être administré avec prudence chez ces patients.

4.3. Contre-indications  

Ce médicament ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

· hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· infarctus du myocarde datant de moins de 1 mois,

· angor instable (voir rubrique 4.4).

· choc cardio-vasculaire (voir rubrique 4.4).

· en association avec le diltiazem (voir rubrique 4.5).

· en association avec la rifampicine (voir rubrique 4.5).

Ce médicament est généralement déconseillé :

· pendant la grossesse et l'allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde

La prise de ce médicament avec la ciclosporine, ou le dantrolène administré par perfusion est déconseillée (voir rubrique 4.5).

La nifédipine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente le nécessite. La nifédipine doit être réservée aux femmes ayant une hypertension sévère et qui ne répondent pas aux traitements standards (voir rubrique 4.6).

L’utilisation de la nifédipine pendant l’allaitement n’est pas recommandée car la nifédipine est excrétée dans le lait maternel et les effets d’une absorption orale de faibles quantités de nifédipine ne sont pas connus (voir rubrique 4.6).

Une surveillance étroite de la pression artérielle doit être exercée, même lorsque la nifédipine est administrée avec du sulfate de magnésium par voie I.V., en raison de la possibilité d'une chute excessive de la pression artérielle qui pourrait nuire à la mère et au fœtus.

Précautions d'emploi

La prudence est recommandée chez les patients dans des conditions hémodynamiques précaires (hypovolémie, hypotension sévère avec pression systolique inférieure à 90 mm Hg collapsus, dysfonctionnement systolique sévère du ventricule gauche, insuffisance cardiaque cliniquement significative et sténose aortique sévère).

La nifédipine n'affecte pas la conduction cardiaque. Cependant, par référence aux autres antagonistes calciques, la prudence s'impose en cas de dysfonctionnement sinusal et d'anomalie de la conduction.

En cas de constipation sévère, il est conseillé d'administrer des lubrifiants pour éviter l'aggravation excessive de la constipation.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère, une surveillance étroite ainsi qu’une réduction de la dose peuvent être nécessaires. Les paramètres pharmacocinétiques de la nifédipine n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2). Par conséquent, la nifédipine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Pour une utilisation chez les populations particulières voir rubrique 4.2.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La nifédipine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, présent dans la muqueuse intestinale et dans le foie. Les médicaments qui inhibent ou induisent ce système enzymatique sont donc susceptibles de modifier l’effet de premier passage hépatique ou la clairance de la nifédipine (voir rubrique 4.4).

Il faut tenir compte de l’importance et de la durée des interactions potentielles lors de la prise concomitante de nifédipine avec les médicaments listés ci-dessous.

Associations contre-indiquées

+ Diltiazem

Augmentation importante des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d’hypotension sévère.

+ Rifampicine

La rifampicine induit fortement le cytochrome P450 3A4. En cas de co-administration avec la rifampicine, la biodisponibilité et donc l’efficacité de la nifédipine sont nettement réduites. L’utilisation de la nifédipine en association avec la rifampicine est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie après l’arrêt du traitement par la rifampicine devront être envisagées.

En cas de co-administration de nifédipine avec les inhibiteurs faibles à modérés du cytochrome P450 3A4 suivants, la pression artérielle doit être surveillée et, si nécessaire, une réduction de la dose de nifédipine doit être envisagée (voir rubrique 4.2).

Associations déconseillées

+ Antibiotiques de la classe des macrolides (ex. érythromycine)

Aucune étude d’interaction entre la nifédipine et les antibiotiques de la classe des macrolides n’a été réalisée. Il a été établi que certains macrolides inhibent le cytochrome P450 3A4, qui intervient dans le métabolisme d’autres médicaments. C’est pourquoi la possibilité d’une augmentation des concentrations plasmatiques en nifédipine ne peut être exclue en cas de co-administration (voir rubrique 4.4).

L’azithromycine, bien que structurellement apparentée à la classe des macrolides, n’inhibe pas le CYP3A4.

+ Inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. ritonavir)

Aucune étude portant sur les interactions potentielles entre la nifédipine et les inhibiteurs de la protéase du VIH n’a été réalisée. Les médicaments de cette classe sont connus pour inhiber le cytochrome P450 3A4. De plus, il a été démontré in vitro que les médicaments de cette classe inhibent le métabolisme de la nifédipine, dans lequel intervient le cytochrome P450 3A4. En cas de co-administration avec la nifédipine, une augmentation substantielle des concentrations plasmatiques de nifédipine due à une diminution de l’effet de premier passage hépatique et de l’élimination ne peut être exclue (voir rubrique 4.4).

+ Ciclosporine

Risque d'addition d'effets indésirables à type de gingivopathies.

Utiliser une autre dihydropyridine.

+ Dantrolène administré par perfusion

Chez l'animal des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse.

Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

+ Fluoxétine

Aucune étude visant à évaluer une interaction potentielle entre la nifédipine et la fluoxétine n’a été réalisée. Il a été montré in vitro que la fluoxétine inhibe le cytochrome P450 3A4, qui intervient dans le métabolisme de la nifédipine. C’est pourquoi une augmentation des concentrations plasmatiques de la nifédipine ne peut pas être exclue en cas d’administration concomitante de fluoxétine.

+ Néfazodone

Aucune étude visant à évaluer une interaction potentielle entre la nifédipine et la néfazodone n’a été réalisée. La néfazodone est connue pour inhiber le cytochrome P450 3A4, qui intervient dans le métabolisme d’autres médicaments. C’est pourquoi une augmentation des concentrations plasmatiques de la nifédipine ne peut pas être exclue en cas d’administration concomitante de néfazodone.

+ Quinupristine/dalfopristine

L’administration concomitante de quinupristine/dalfopristine et de nifédipine pourrait augmenter les concentrations plasmatiques de nifédipine.

+ Acide valproïque

Aucune étude visant à évaluer une interaction potentielle entre la nifédipine et l’acide valproïque n’a été réalisée. Etant donné qu’il a été montré que l'acide valproïque augmente les concentrations plasmatiques de la nimodipine (un inhibiteur calcique structurellement similaire) par inhibition enzymatique, une augmentation des concentrations plasmatiques de nifédipine et donc une augmentation de l'efficacité ne peuvent être exclues.

+ Baclofène

Majoration de l’effet antihypertenseur.

Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l’antihypertenseur si nécessaire.

+ Phénytoïne

Augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne avec signes de surdosage (en particulier neurologiques). Mécanisme invoqué : déplacement de la fixation protéique de la phénytoïne et inhibition de son métabolisme.

Surveillance clinique et réduction des doses de phénytoïne dès l'apparition des signes de surdosage. Contrôler les concentrations plasmatiques de phénytoïne.

+ Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Majoration des effets indésirables de la nifédipine, le plus souvent à type d’hypotension, notamment chez le sujet âgé.

Surveillance clinique et adaptation posologique pendant le traitement par l’inhibiteur enzymatique et après son arrêt.

+ Cimétidine

Augmentation de l'effet hypotenseur de la nifédipine par inhibition de son métabolisme hépatique par la cimétidine.

Surveillance clinique accrue ; adapter la posologie de la nifédipine pendant le traitement par la cimétidine et après son arrêt.

+ Antifongiques azolés (i.e. itraconazole, kétoconazole)

Aucune étude formelle d’interaction entre la nifédipine et les antifongiques azolés n’a été réalisée. Les antifongiques azolés sont connus pour inhiber le cytochrome P450 3A4. Par conséquent, une augmentation significative de la biodisponibilité systémique de la nifédipine ne peut être exclue lors qu’elle est administrée avec un antifongique azolé, en raison d’une diminution de l’effet de premier passage hépatique (voir la rubrique 4.4).

En cas de prise concomitante, il existe un risque majoré d’effets indésirables, notamment d'œdèmes, par diminution du métabolisme hépatique de la nifédipine.

Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la nifédipine doivent être mises en place pendant le traitement par l’antifongique azolé et après son arrêt.

+ Médicaments antiépileptiques inducteurs du cytochrome P450 3A4 tels que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la primidone et la fosphénytoïne

En cas de co-administration avec la nifédipine, une diminution de la biodisponibilité et de l’efficacité de la nifédipine est observée par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Dans ce cas, une surveillance clinique s’impose et une adaptation éventuelle de la posologie de la nifédipine doit être envisagée pendant le traitement par l’inducteur (augmentation de la dose) et après son arrêt (diminution de la dose).

Associations à prendre en compte

+ Médicaments abaissant la pression artérielle : diurétiques, bétabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, antagonistes du récepteur à l’angiotensine II, autres inhibiteurs calciques, alpha-bloquants (y compris à visée urologique), inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), alpha-méthyldopa, antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques, amifostine

Majoration du risque d’hypotension, notamment orthostatique.

+ Cisapride

L’administration concomitante de cisapride et de nifédipine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la nifédipine.

+ Bêtabloquants (sauf esmolol)

Hypotension, défaillance cardiaque chez les malades en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée. La présence d’un traitement bétabloquant peut minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive et démasquer un effet inotrope négatif pouvant s’ajouter à celui du bétabloquant.

En cas d’insuffisance cardiaque traitée par bétabloquant (bisoprolol, carvédilol, métoprolol ou nébivolol), l'administration concomitante de nifédipine impose une surveillance étroite du patient, en raison d’une aggravation de l’insuffisance cardiaque, dans des cas isolés.

+ Digoxine

L'administration concomitante de nifédipine et de digoxine peut conduire à une diminution de la clairance de la digoxine et entrainer ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques de la digoxine. Par précaution, l’apparition des signes d’un surdosage en digoxine doit être surveillée et, si nécessaire, la dose du glycoside doit être réduite en tenant compte de la concentration plasmatique de la digoxine.

+ Quinidine

Dans des cas individuels, lorsque la nifédipine et la quinidine ont été administrées simultanément, une réduction des concentrations plasmatiques de la quinidine a été observée tandis qu’après l’arrêt de la nifédipine, une nette augmentation des concentrations plasmatiques de la quinidine a été observée. Pour cette raison, lorsque la nifédipine est administrée en association à la quinidine ou interrompue, un suivi de la concentration plasmatique de quinidine et, le cas échéant, un ajustement de la dose de quinidine sont recommandés. Certaines études ont montré une augmentation des concentrations plasmatiques de nifédipine en cas de co-administration de ces deux médicaments, tandis que d'autres n'ont pas observé une modification de la pharmacocinétique de la nifédipine.

Par conséquent, la pression artérielle doit être surveillée attentivement, si la quinidine est ajoutée à un traitement existant par la nifédipine. Si nécessaire, la dose de nifédipine doit être diminuée.

+ Tacrolimus

Il a été démontré que le tacrolimus est métabolisé par le cytochrome P450 3A4. Des données récemment publiées indiquent que la dose de tacrolimus doit être réduite dans certains cas, en cas d’association avec la nifédipine. En cas de co-administration de ces deux médicaments, les concentrations plasmatiques de tacrolimus doivent être surveillées et, si nécessaire, une réduction de la dose de tacrolimus doit être envisagée.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement de substitution) et minéralocorticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

+ Jus de pamplemousse

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur du cytochrome P450 3A4. L’administration concomitante de nifédipine et de jus de pamplemousse augmente donc les concentrations plasmatiques et prolonge l’effet de la nifédipine en raison d’une diminution de l’effet de premier passage hépatique et de la clairance. Par conséquent, l’effet antihypertenseur peut être augmenté. Suite à une consommation régulière de jus de pamplemousse, cet effet peut persister au moins jusqu’à 3 jours après la dernière consommation de jus de pamplemousse.

Pendant le traitement par la nifédipine, il faut donc éviter de consommer des pamplemousses/du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.2).

Autres formes d'interactions

La nifédipine peut fausser le dosage de l'acide vanylmandélique urinaire (VMA) en augmentant les valeurs spectrophotométriques. La mesure par HPLC n'est cependant pas affectée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La nifédipine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf si l'état clinique de la patiente le nécessite. La nifédipine doit être réservée aux femmes ayant une hypertension sévère et qui ne répondent pas aux traitements standards.

Il n’existe pas d’études bien contrôlées chez la femme enceinte. Les données disponibles sont insuffisantes pour écarter la possibilité d’effets délétères chez le fœtus et le nouveau-né. Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un risque embryotoxique, fœtotoxique et tératogène de la nifédipine. Les données cliniques disponibles n’ont pas mis en évidence de risque prénatal spécifique, mais on a observé une augmentation des cas d’asphyxie périnatale, des césariennes ainsi que de l’incidence des prématurités et des retards de croissance intra-utérine. L’imputabilité de ces effets à l’hypertension sous-jacente, à son traitement ou à un effet spécifique du médicament n’a pas pu être établie.

Des cas d’œdème pulmonaire aigu ont été observés avec les inhibiteurs calciques, dont la nifédipine, utilisés comme agents tocolytiques pendant la grossesse (voir rubrique 4.8), en particulier en cas de grossesse multiple (jumeaux ou plus), avec la voie intraveineuse et/ou l’utilisation concomitante d’agonistes des récepteurs bêta-2 adrénergiques.

Allaitement

La nifédipine est excrétée dans le lait maternel. La concentration en nifédipine dans le lait est presque comparable à la concentration dans le sérum de la mère. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter, si cela est possible, l’administration de ce médicament chez la femme qui allaite.

Fertilité

Des anomalies réversibles de la réaction acrosomique des spermatozoïdes pouvant entraîner une altération de la fécondation ont été rapportées chez quelques patients sous antagonistes calciques.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Des réactions au médicament, variables d'un individu à l'autre, peuvent altérer la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Plus particulièrement au début ou en cas de modification du traitement ainsi qu'en association à l'alcool.

4.8. Effets indésirables  

Les risques d’hypotension et/ou de décompensation d’une insuffisance cardiaque devront faire l’objet d’une attention particulière.

Les effets indésirables décrits dans les études contrôlées contre placebo évaluant l’effet de la nifédipine sont présentés ci-dessous par catégorie de fréquence CIOMS III (base de données d'études cliniques : nifédipine n=2 661 ; placebo n=1 486 ; état en date du 22 février 2006 ; et étude ACTION : nifédipine n=3 825 ; placebo n=3 840) :

Les effets indésirables considérés comme « fréquents » ont été observés avec une incidence inférieure à 3%, à l’exception des œdèmes (9.9%) et des céphalées (3.9%).

La fréquence des effets indésirables rapportés avec les produits contenant de la nifédipine est résumée dans le tableau ci-dessous. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sécurité.

Les fréquences sont définies comme suit :

Fréquent : ≥1/100 à <1/10,

Peu fréquent : ≥1/1 000 à <1/100

Rare : ≥1/10 000 à <1/1 000.

Les effets indésirables identifiés uniquement au cours de la surveillance post-commercialisation et pour lesquels la fréquence ne peut être estimée sont classés sous la rubrique « fréquence indéterminée ».

¹ pouvant mettre en jeu le pronostic vital

² des cas ont été signalés lors d’une utilisation comme tocolytique pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

Chez des patients dialysés atteints d’hypertension maligne et d’hypovolémie, la vasodilatation peut entraîner une chute tensionnelle notable.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Les symptômes suivants sont observés en cas de surdosage :

Une hypotension, des troubles du rythme cardiaque à type de bradycardie/tachycardie, un choc cardiogénique avec œdème pulmonaire, une hyperglycémie, une acidose métabolique, une hypoxie, des troubles de la conscience pouvant aller jusqu’au coma.

Prise en charge

En cas de surdosage, la priorité est basée sur l’élimination de la substance active et la restauration d'une stabilité cardiovasculaire.

Après une ingestion orale du produit, un lavage gastrique minutieux est préconisé avec irrigation de l'intestin grêle si nécessaire et surveillance en unité de soins intensifs.

En particulier dans des cas d'intoxication avec les formes à libération prolongée, l'élimination doit être la plus complète possible, y compris au niveau de l'intestin grêle, afin d'éviter l'absorption prolongée de la substance active.

L'hémodialyse n'est pas utile, car la nifédipine n'est pas dialysable, cependant, une plasmaphérèse est envisageable (compte tenu de la fixation importante aux protéines plasmatiques et du volume de distribution relativement faible).

La bradycardie peut être traitée de façon symptomatique par l’administration de β-sympathomimétiques ; la mise en place temporaire d’un stimulateur cardiaque (pacemaker) est recommandée si ce trouble du rythme menace le pronostic vital.

L’hypotension résultant d’un choc cardiogénique et d’une vasodilatation artérielle peut être traitée par une perfusion de gluconate de calcium (10-20 ml d’une solution de gluconate de calcium à 10 % en administration IV lente, de façon répétitive si nécessaire).

Cette mesure risque d’accroître la calcémie jusqu’à la limite supérieure de la normale, voire même légèrement au-delà. Si les effets du calcium s'avèrent insuffisants, le traitement sera poursuivi par l'addition de sympathomimétiques vasoconstricteurs, tels que la dopamine ou la noradrénaline, à des posologies reposant uniquement sur les effets obtenus.

Veiller au maintien du rythme, de la conduction et du débit cardiaque. Une hypotension importante peut être contrôlée par perfusion IV prudente de tout mode d'expansion volémique en tenant compte du risque de surcharge hydrique.

Dans tous les cas informer de la prise concomitante de bétabloquants.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs calciques sélectifs à effets vasculaires, code ATC : C08CA05.

La nifédipine inhibe à de très faibles concentrations la pénétration et la diffusion des ions calcium dans les cellules du muscle lisse.

Le calcium joue un rôle sur l'activation du couplage excitation-contraction. En inhibant le tonus artériel par ce mécanisme, la nifédipine entraîne une vasodilatation, en abaissant les résistances artériolaires et le niveau de pression artérielle.

Cette vasodilatation s'accompagne :

· d'une augmentation du diamètre artériel,

· d'une préservation, voire d'une augmentation des flux sanguins périphériques et des débits locorégionaux (rénal, cérébral),

· d'une augmentation de la compliance artérielle (distensibilité).

En administration chronique :

· il n'a pas été observé de variation nette du système Rénine-Angiotensine-Aldostérone, ni de prise de poids sous traitement prolongé; ces éléments sont en faveur d'une absence de rétention hydrosodée,

· l'accélération de la fréquence cardiaque n'est pas observée.

En administration aiguë la réduction de pression artérielle est liée au niveau du taux plasmatique de nifédipine.

Population pédiatrique

Les données de comparaison entre la nifédipine et les autres agents antihypertenseurs dans l’hypertension aiguë et l’hypertension à long terme sont limitées et concernent différentes formulations et différents dosages.

Les effets antihypertenseurs de la nifédipine ont été démontrés mais les recommandations posologiques, la tolérance et les effets cardiovasculaires à long terme n’ont pas été établis. Il n’existe pas de formes pédiatriques.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Dans sa forme L.P. la nifédipine se trouve sous forme microcristalline à vitesse de dissolution lente. Sa résorption est donc plus lente que celle de la forme à libération immédiate.

Après administration orale, la nifédipine est presque entièrement absorbée (95 %).

La concentration plasmatique est maximale 2 à 4 heures après l'administration.

Un « écrêtement » du pic de la concentration et un ralentissement de l'élimination par rapport à une forme à libération immédiate sont la conséquence de la réduction de vitesse de résorption. La demi-vie apparente d'élimination de la forme LP varie de 6 à 11 h.

La biodisponibilité absolue de la nifédipine administrée par voie orale est d'environ 50 % en raison d'un effet de premier passage hépatique. La prise simultanée de nourriture conduit à ralentir mais non à diminuer l'absorption.

La fixation protéique est de 90 à 95 %.

Chez l'homme, la nifédipine est presque entièrement métabolisée au niveau du foie en plusieurs métabolites inactifs.

80 à 90 % de la substance sont éliminés par le rein, plus de 90 % de cette quantité se retrouvent dans les urines des 24 heures ; 15 % environ sont éliminés par les fèces.

Il n'y a donc pas d'accumulation de la molécule dans l'organisme après prise répétée de la forme LP.

La nifédipine n'est pas dialysable.

Dans une étude comparant les paramètres pharmacocinétiques de la nifédipine chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) à ceux chez des patients présentant une fonction hépatique normale, la clairance orale de la nifédipine a été réduite en moyenne de 48 % (Child Pugh A) et 72 % (Child Pugh B). En conséquence, l'ASC et la C_max de la nifédipine ont augmenté en moyenne de 93 % et 64 % (Child Pugh A) et de 253 % et 171 % (Child Pugh B), respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. Les paramètres pharmacocinétiques de la nifédipine n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

La nifédipine ne s’est pas montrée cancérogène dans une étude conventionnelle chez le rat.

Une diminution de la fertilité a été observée chez des rats recevant une dose 30 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’Homme.

L’administration de nifédipine a été associée à divers effets toxiques sur l’embryon, le placenta et le fœtus. Chez le rat, la souris et le lapin, il était notamment rapporté des effets tératogènes (anomalies digitales, fentes palatines, fentes sternales et des malformations costales), fœtotoxiques (hypotrophie fœtale), et embryo-fœtolétaux. Chez le singe, une hypotrophie placentaire avec villosités chorioniques sous-développées était également observée. Chez le rat, on notait de plus une prolongation de la gestation et une diminution de la survie des nouveau-nés (non évalué dans les autres espèces). Les effets tératogènes, embryotoxiques ou fœtotoxiques survenaient à des doses induisant également des effets toxiques chez les génitrices. Les doses associées à de tels effets, exprimées en mg/kg ou en mg/m2 sont soit supérieures à la dose maximale recommandée chez l’Homme, soit inférieures mais dans le même ordre de grandeur.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, mannitol, silice colloïdale anhydre, povidone, stéarate de magnésium, laurilsulfate de sodium, hypromellose, macrogol 6000, macrogol 400, oxyde de fer rouge, oxyde de titane, talc.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

28, 30, 56, 60, 90 ou 180 comprimés à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN SAS

117, allee des Parcs

69800 SAINT PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 345 686 4 0 : 28 comprimés à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 345 687-0 ou 34009 345 687 0 1 : 30 comprimés à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 560 913 1 7 : 56 comprimés à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 347 487 9 0 : 60 comprimés à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 373 002 9 2 : 90 comprimés à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

· 34009 373 003 5 3 : 180 comprimés à libération prolongée sous plaquettes (PVC/PVDC/Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}>

<Date de dernier renouvellement:{JJ mois AAAA}>

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

<{JJ mois AAAA}>

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I