TAREG 3 mg/ml, solution buvable

CIS 62518793

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 13/01/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TAREG 3 mg/ml, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Valsartan................................................................................................................................. 3 mg

Pour un 1 ml de solution buvable

Excipients : chaque ml de solution contient 0,3 g de saccharose, 1,22 mg de parahydroxybenzoate de méthyle (E218), 5 mg de poloxamère (188), 0,99 mg de propylène glycol (E1520) et 3,72 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution transparente, incolore à jaune pâle.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement de l’hypertension chez les enfants et les adolescents âgés de 1 an à moins de 18 ans.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Chez les enfants et adolescents qui ne sont pas capables d’avaler des comprimés, l’utilisation de TAREG solution buvable est recommandée. L’exposition systémique et le pic de concentration plasmatique de valsartan sont environ 1,7 fois et 2,2 fois plus élevés avec la solution buvable qu’avec les comprimés.

Enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans

La posologie initiale habituelle est de 1 mg/kg une fois par jour. Le tableau ci-dessous indique le volume de TAREG solution buvable correspondant à certaines doses sélectionnées.

Une posologie initiale plus élevée de 2 mg/kg peut être envisagée dans certains cas, lorsqu’une réduction rapide de la pression artérielle est nécessaire. La posologie devra être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle et de la tolérance jusqu’à une posologie maximale de 4 mg/kg une fois par jour. Les posologies supérieures à 4 mg/kg n’ont pas été étudiées chez les enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans.

A l’âge de 6 ans, il est recommandé de passer à la posologie correspondant aux enfants de 6 à 17 ans. Cependant, certains enfants peuvent recevoir une posologie de valsartan supérieure à la posologie maximale recommandée pour les enfants âgés de 6 à 17 ans. Si cette posologie est bien tolérée, elle peut être conservée sous surveillance étroite de la pression artérielle et de la tolérance.

Enfants et adolescents âgés de 6 ans à moins de 18 ans

La posologie initiale de TAREG solution buvable est de 20 mg (correspondant à 7 ml de solution) une fois par jour pour les enfants et adolescents de poids inférieur à 35 kg et de 40 mg (correspondant à 13 ml de solution) une fois par jour pour ceux pesant 35 kg ou plus. La posologie devra être adaptée en fonction de la réponse tensionnelle jusqu’à une dose maximale de 40 mg de valsartan une fois par jour (correspondant à 13 ml de solution) pour les enfants et adolescents de poids inférieur à 35 kg et 80 mg de valsartan (correspondant à 27 ml de solution) pour les enfants et adolescents pesant 35 kg ou plus. Pour les enfants déjà traités par valsartan avant l’âge de 6 ans, veuillez-vous reporter à la posologie pour les enfants de 1 an à moins de 6 ans.

Changement de TAREG comprimés à TAREG solution buvable

Il n’est pas recommandé de changer de TAREG comprimés à TAREG solution buvable sauf en cas de nécessité clinique.

Si le passage de TAREG comprimés à TAREG solution buvable est considéré comme cliniquement indispensable, la dose de valsartan doit être adaptée comme décrit dans le tableau ci-dessous et la pression artérielle devra être étroitement contrôlée. La dose sera adaptée en fonction de la réponse tensionnelle et de la tolérance.

Si le passage de TAREG solution buvable à TAREG comprimés est considéré comme cliniquement indispensable, la même dose initiale en milligrammes doit être administrée. Par la suite, un contrôle fréquent de la pression artérielle devra être effectué en prenant en compte un sous-dosage potentiel. La dose devra être adaptée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle et de la tolérance.

Les TAREG comprimés ne conviennent pas aux enfants âgés de 1 an à 5 ans ni à ceux ayant des difficultés à avaler les comprimés.

Enfants âgés de moins de 1 an

Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2. Néanmoins, l’efficacité et la sécurité d’emploi de TAREG chez les enfants âgés de moins de 1 an n’ont pas été établies.

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 1 an à moins de 18 ans présentant une insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, TAREG est contre-indiqué chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). L’expérience clinique de l’utilisation de TAREG chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée est limitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez ces patients.

Insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde récent dans la population pédiatrique

TAREG n’est pas recommandé dans le traitement de l’insuffisance cardiaque ou de l’infarctus du myocarde récent chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans compte tenu de l’absence de données d’efficacité et de sécurité d’emploi.

Mode d’administration

TAREG peut être pris au cours ou en dehors des repas.

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

· Deuxième et troisième trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

· Association de TAREG à des médicaments contenant de l’aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG < 60 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Hyperkaliémie

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) est déconseillée.

Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le cas échéant.

Altération de la fonction rénale

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de TAREG chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est > 10 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

TAREG doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Déplétion sodée et/ou volumique

Dans de rares cas, une hypotension artérielle symptomatique peut survenir après l’instauration du traitement par TAREG chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou volumique sévère (par ex. chez les patients recevant des doses élevées de diurétiques). Un déficit sodé et/ou volumique doit être corrigé avant le début d’un traitement par TAREG, en réduisant par exemple la dose de diurétiques.

Sténose de l’artère rénale

L’innocuité de TAREG n’a pas été établie chez les patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l’artère rénale sur rein unique.

L’administration à court terme de TAREG à douze patients présentant une hypertension rénovasculaire secondaire à une sténose unilatérale de l’artère rénale n’a pas entraîné de modification significative de l’hémodynamique rénale, de la créatinine sérique ou de l’urée plasmatique. Cependant, d’autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine sont susceptibles de provoquer une augmentation de l’urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose unilatérale de l’artère rénale. Un suivi de la fonction rénale est donc recommandé chez les patients traités par valsartan.

Transplantation rénale

Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de TAREG chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par TAREG car leur système rénine-angiotensine n’est pas activé.

Sténose des valves aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, des précautions particulières devront être prises chez les patients présentant une sténose aortique ou mitrale ou une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO).

Diabète

TAREG solution buvable contient 0,3 g de saccharose par millilitre, ceci doit être pris en compte chez les patients diabétiques.

Intolérance héréditaire au fructose, malabsorption du glucose-galactose ou déficit en sucrase-isomaltase

TAREG solution buvable contenant du saccharose, il ne doit pas être administré chez les patients ayant des troubles héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Parahydroxybenzoate de méthyle

TAREG solution buvable contient du parahydroxybenzoate de méthyle pouvant entraîner des réactions allergiques (potentiellement retardées).

Poloxamère

TAREG solution buvable contient du poloxamère (188) pouvant entraîner des selles molles.

Teneur en sodium

Ce médicament contient 3,72 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à 0,19 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de remplacer le traitement chez les patientes qui envisagent une grossesse par un antihypertenseur ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Antécédent d’angiœdème

Un angiœdème avec gonflement du larynx et de la glotte, entraînant une obstruction des voies aériennes et/ou un gonflement de la face, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue a été observé chez des patients traités par valsartan; certains de ces patients avaient précédemment présenté un angiœdème avec d’autres médicaments dont les IEC. TAREG doit immédiatement être arrêté chez les patients qui développent un angiœdème et ne doit pas être ré-administré (voir rubrique 4.8).

Autres pathologies avec stimulation du système rénine-angiotensine

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine (ex. patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive sévère), le traitement par un IEC a été associé à une oligurie et/ou une azotémie progressive et, dans de rares cas, à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Le valsartan étant un antagoniste de l’angiotensine II, on ne peut pas exclure que l’utilisation de TAREG soit associée à une altération de la fonction rénale.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie, et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Population pédiatrique

Changement de forme pharmaceutique

TAREG solution buvable n’est pas bioéquivalent à la formulation des comprimés et les patients ne devront pas changer de forme sauf en cas de nécessité médicale. Pour les recommandations concernant la posologie dans ce cas, voir rubrique 4.2.

Insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min (voir rubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées pendant le traitement avec valsartan, en particulier dans les cas où le valsartan est administré à des patients présentant des états cliniques (fièvre, déshydratation) susceptibles d’altérer la fonction rénale.

Insuffisance hépatique

Comme chez les adultes, TAREG est contre-indiqué chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patients atteints de cholestase (voir rubriques 4.3 et 5.2). L’expérience clinique de l’utilisation de TAREG chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée est limitée. La posologie de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez ces patients.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec les ARA II, les IEC, ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du SRAA par l’utilisation concomitante d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations déconseillées

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et de la toxicité ont été rapportées lors de l’administration concomitante de lithium avec les IEC ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, y compris TAREG. Si cette association est nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée. Si un diurétique est également utilisé, le risque de toxicité du lithium peut vraisemblablement être augmenté.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments potassiques, substituts du sel contenant du potassium et autres substances pouvant augmenter les taux de potassium

Une surveillance des concentrations plasmatiques de potassium est recommandée en cas d’association jugée nécessaire de valsartan avec un médicament agissant sur les taux de potassium.

Associations faisant l'objet de précautions d’emploi

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique à plus de 3 g/jour et les AINS non sélectifs

Une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir en cas d’administration concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d’AINS, cette association peut conduire à une augmentation du risque d’altération/aggravation de la fonction rénale et d’augmentation du potassium sérique. Par conséquent, il convient de surveiller la fonction rénale en début de traitement et de maintenir un état d’hydratation approprié du patient.

Transporteurs

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu hépatique humain indique que le valsartan est un substrat du transporteur hépatique d’influx OATP1B1/OATP1B3 et du transporteur hépatique d’efflux MRP2. La pertinence clinique de cette information n’est pas connue.

La co-administration des inhibiteurs du transporteur d’influx (ex. rifampicine, ciclosporine) ou du transporteur d’efflux (ex. ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique du valsartan. Une attention appropriée doit être apportée lors de l’initiation ou de l’arrêt d’un traitement concomitant avec de tels médicaments.

Autres

Dans les études d’interaction médicamenteuse avec valsartan, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée avec le valsartan ou l’une des substances suivantes : cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.

Population pédiatrique

Chez les enfants et adolescents hypertendus, chez qui les troubles rénaux sous-jacents sont fréquents, l’utilisation concomitante de valsartan et d’autres médicaments inhibant le système aldostérone rénine angiotensine et pouvant augmenter la kaliémie devra se faire avec précaution. La fonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARA II au 1^er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARA II au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

En raison de l’absence d’information disponible sur l’utilisation de valsartan au cours de l’allaitement, TAREG est déconseillé. Il est préférable d’utiliser d’autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l’allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Fertilité

Le valsartan n’a pas d’effet sur la capacité de reproduction du rat mâle ou femelle à des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg/jour. Cette dose correspond à 6 fois la dose recommandée chez l’homme exprimée en mg/m² (les calculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour et un poids du patient de 60 kg).

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation d’étourdissements et de fatigue.

4.8. Effets indésirables  

Au cours des études cliniques contrôlées chez des patients adultes hypertendus, la fréquence globale des événements indésirables (EI) a été comparable entre les groupes traités par le valsartan et ceux traités par le placebo et compatible avec la pharmacologie du valsartan. La fréquence des EI n’a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n’a également montré aucune association avec le sexe, l’âge ou la particularité ethnique.

Le tableau ci-dessous regroupe, par classe de système organe, les EI rapportés au cours des études cliniques, ceux observés depuis la mise sur le marché ainsi que les résultats biologiques.

Evénements indésirables

Les événements indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les événements indésirables ont été classés par ordre décroissant de gravité.

Aucune fréquence ne peut être appliquée aux EI rapportés après la mise sur le marché ni aux résultats biologiques. Ils sont donc rapportés avec la mention « fréquence inconnue ».

Hypertension

Population pédiatrique

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux études cliniques randomisées, en double aveugle (chacune suivie par une période de prolongation ou une extension d’étude) et une étude en ouvert. Ces études ont inclus 711 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans avec ou sans maladie rénale chronique (MRC), parmi lesquels 560 ont reçu du valsartan. A l’exception de troubles gastro-intestinaux isolés (tels qu’une douleur abdominale, des nausées, des vomissements) et de vertiges, aucune différence significative en termes de type, fréquence ou sévérité des effets indésirables n’a été identifiée entre le profil de tolérance chez les patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans et celui précédemment rapporté chez les patients adultes.

L’évaluation du développement et de la fonction neurocognitive chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans n’a révélé aucun effet cliniquement significatif après un traitement par TAREG pendant une année.

Une analyse groupée de 560 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 6 à 17 ans) ayant reçu soit du valsartan en monothérapie [n=483] soit une association de thérapies anti-hypertensives incluant le valsartan [n=77] a été réalisée. Parmi les 560 patients, 85 (15,2 %) étaient atteints de MRC (DFG de référence < 90 mL/min/1,73m²). Globalement, 45 (8,0 %) patients ont abandonné l’étude en raison d’évènements indésirables. Globalement, 111 (19,8 %) patients ont eu un évènement indésirable (EI), comme la céphalée (5,4 %), les vertiges (2,3 %), et l’hyperkaliémie (2,3 %) qui sont les effets les plus fréquents. Chez les patients atteints de MRC, les EI les plus fréquents ont été l’hyperkaliémie (12,9 %), la céphalée (7,1 %), l’augmentation de la créatinine (5,9 %), et l’hypotension (4,7 %). Chez les patients non atteints de MRC, les EI les plus fréquents ont été la céphalée (5,1 %) et les vertiges (2,7 %). Les EI ont été plus fréquemment observés chez les patients recevant le valsartan associé à d’autres médicaments antihypertenseurs que ceux recevant le valsartan seul.

L'effet antihypertenseur du valsartan chez les enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans a été évalué dans trois études cliniques randomisées en double aveugle (chacune suivie d'une phase d’extension). Dans la première étude chez 90 enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans, deux décès et des cas isolés d'élévations marquées des transaminases hépatiques ont été observés. Ces cas sont survenus dans une population présentant des comorbidités significatives. Un lien de causalité avec TAREG n'a pas été établi. Dans les deux études suivantes ayant randomisé 202 enfants âgés de 1 an à moins de 6 ans, aucune élévation significative des transaminases hépatiques ou de décès ne sont survenus avec le traitement par valsartan.

Dans une analyse groupée des deux dernières études portant sur 202 enfants hypertendus (âgés de 1 an à moins de 6 ans), tous les patients ont reçu du valsartan en monothérapie au cours des phases en double aveugle (à l'exclusion de la période de sevrage sous placebo). Parmi ceux-ci, 186 patients ont continué dans la phase d’extension ou la phase en ouvert. Sur les 202 patients, 33 (16,3 %) étaient atteints de MRC (DFG de référence <90 ml/min). Au cours de la phase en double aveugle, deux patients (1 %) ont arrêté en raison d'un événement indésirable et au cours des phases en ouvert ou d’extension, quatre patients (2,1 %) ont arrêté en raison d'un événement indésirable. Au cours de la phase en double aveugle, 13 patients (7,0 %) ont présenté au moins un EI. Les EI les plus fréquents étaient les vomissements n=3 (1,6 %) et les diarrhées n=2 (1,1 %). Il y avait un seul effet indésirable (diarrhée) dans le groupe atteint de MRC. Au cours de la phase en ouvert, 5,4 % des patients (10/186) ont eu au moins un EI. Les EI les plus fréquents ont été une diminution de l'appétit, rapportée par deux patients (1,1 %). Dans la phase en double aveugle et dans les phases en ouvert, une hyperkaliémie a été rapportée pour un patient dans chaque phase. Il n’y a pas eu de cas d’hypotension ou de vertiges au cours des phases en double aveugle ou en ouvert.

L'hyperkaliémie a été plus fréquemment observée chez les enfants et les adolescents âgés de 1 an à moins de 18 ans atteints de maladie rénale chronique sous-jacente (MRC). Le risque d'hyperkaliémie peut être plus élevé chez les enfants de 1 an à 5 ans que chez les enfants de 6 ans à moins de 18 ans.

Le profil de la sécurité d'emploi observé lors des études cliniques contrôlées chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ou présentant une insuffisance cardiaque, diffère du profil de tolérance global observé chez les patients hypertendus. Ceci peut être lié à la maladie sous-jacente des patients. Le tableau ci-dessous énumère les EI qui se sont manifestés chez les patients adultes ayant eu un infarctus du myocarde et/ou présentant une insuffisance cardiaque.

Post-infarctus du myocarde et/ou insuffisance cardiaque (étudiés seulement chez les patients adultes)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Symptômes

Le surdosage avec TAREG peut se manifester par une hypotension importante pouvant aller jusqu’à une diminution du niveau de conscience, un collapsus cardio-vasculaire et/ou un état de choc.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du type et de la sévérité des symptômes ; la stabilisation de l’état circulatoire est d’importance primordiale.

En cas d’hypotension, le patient doit être placé en position couchée et une correction de la volémie doit être entreprise.

II est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antagonistes de l’angiotensine II, non associés, code ATC : C09CA03

Le valsartan, en administration orale, est un antagoniste puissant et spécifique du récepteur de l’angiotensine II. Il inhibe de manière sélective le récepteur AT₁, responsable des effets connus de l’angiotensine II. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’angiotensine II secondaire au blocage du récepteur AT₁ pourrait stimuler le récepteur AT₂ libre, ce qui semble compenser l’effet du récepteur AT₁. Aucune activité agoniste partielle sur le récepteur AT1 n’a été mise en évidence pour le valsartan dont l’affinité pour le récepteur AT₁ est beaucoup plus forte (environ 20 000 fois) que pour le récepteur AT₂. Le valsartan n’est pas connu pour se lier aux autres récepteurs hormonaux ou bloquer d’autres canaux ioniques dont l’importance pour la régulation cardiovasculaire soit connue.

Le valsartan n’a pas d’action inhibitrice sur l’ECA (également appelée kinase II) qui convertit l’angiotensine I en angiotensine II et qui dégrade la bradykinine. Les antagonistes de l’angiotensine II ne devraient pas provoquer de toux, dans la mesure où ils n’agissent pas sur l’enzyme de conversion et ne potentialisent pas l’action de la bradykinine ou de la substance P. Les études cliniques comparant le valsartan et un IEC ont montré que l’incidence d’une toux sèche était significativement plus faible (p < 0,05) sous valsartan que sous IEC (2,6 % contre 7,9 % respectivement). Au cours d’une étude clinique incluant des patients ayant des antécédents de toux sèche sous IEC, cette toux est apparue chez 19,5 % des sujets sous valsartan et chez 19,0 % de ceux sous diurétique thiazidique contre 68,5 % de ceux sous IEC (p < 0,05).

Utilisation chez l’adulte

L’administration de TAREG à des patients hypertendus diminue la pression artérielle sans toutefois influencer la fréquence cardiaque.

Chez la plupart des patients, l’effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures après administration d’une dose orale unique, la réduction maximale de la pression artérielle étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L’effet antihypertenseur persiste pendant 24 heures suivant la prise. Lors de l’administration répétée, l’effet antihypertenseur est nettement perceptible en l’espace de 2 semaines, et l’effet maximum est atteint en 4 semaines et se maintient lors du traitement à long terme. L’association de valsartan et d’hydrochlorothiazide permet d’obtenir une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle.

L’interruption subite du traitement avec TAREG n’a pas été associée à un rebond de l’hypertension ou à d’autres événements cliniques indésirables.

Il a été montré que le valsartan diminuait l’excrétion urinaire d’albumine chez les patients hypertendus diabétiques de type 2 ayant une microalbuminurie. L’étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) évaluait la diminution de l’excrétion urinaire d’albumine (EUA) sous un traitement par valsartan (80 à 160 mg une fois par jour) en comparaison à l’amlodipine (5 à 10 mg une fois par jour), chez 332 patients diabétiques de type 2 (âge moyen : 58 ans ; 265 hommes) présentant une microalbuminurie (valsartan : 58 µg/min; amlodipine : 55,4 µg/min), hypertendus ou non, avec une fonction rénale préservée (créatininémie < 120 µmol/l). A 24 semaines, l’EUA était abaissée (p < 0,001) de 42 % (-24,2 µg/min ; IC 95 % : -40,4 à -19,1) pour le valsartan et d’environ 3 % (-1,7 µg/min ; IC 95 % : - 5,6 à 14,9) pour l’amlododipine en dépit d’une baisse de pression artérielle similaire dans les deux groupes.

L’étude DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) a examiné plus en détail l’efficacité du valsartan sur la réduction de l’EUA chez 391 patients hypertendus (PA = 150/88 mmHg) diabétiques de type 2, albuminuriques (moyenne = 102 µg/min ; 20-700 µg/min) et dont la fonction rénale était préservée (créatininémie moyenne = 80 µmol/l). Les patients ont été randomisés pour recevoir l’une des 3 doses de valsartan (160, 320 ou 640 mg une fois par jour) et ont été traités pendant 30 semaines. L’objectif de cette étude était de déterminer la dose optimale de valsartan afin de réduire l’EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2. A 30 semaines, le pourcentage de variation de l’EUA était significativement réduit de 36 % par rapport à l’inclusion sous valsartan 160 mg (IC 95 % : 22 à 47 %), et de 44 % sous valsartan 320 mg (IC 95 % : 31 à 54 %). Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartan entraînaient des réductions cliniquement pertinentes de l’EUA chez les patients hypertendus diabétiques de type 2.

Autre : double-blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’insuffisance rénale chronique, et/ou de troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves (tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Hypertension (population pédiatrique)

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre études cliniques randomisées, en double aveugle, chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à moins de 18 ans et 165 patients âgés de 1 à 6 ans. Les troubles urinaires et rénaux ainsi que l’obésité étaient les pathologies sous-jacentes les plus fréquentes, pouvant contribuer à l’hypertension des enfants inclus dans ces études.

Expérience clinique chez les enfants âgés de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique menée chez 261 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients de poids < 35 kg ont reçu 10, 40 et 80 mg de valsartan en comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire et élevée) et les patients de poids ≥ 35 kg ont reçu 20, 80 et 160 mg de valsartan en comprimés une fois par jour (dose faible, intermédiaire et élevée). A la fin des 2 semaines, le valsartan a diminué la pression artérielle diastolique et systolique de façon dose dépendante. Globalement, les trois doses de valsartan (faible, intermédiaire et élevée) ont diminué significativement la pression artérielle systolique respectivement de 8, 10, 12 mm Hg par rapport à l’état initial. Les patients ont été re-randomisés soit pour continuer à recevoir la même dose de valsartan, soit pour recevoir le placebo. Chez les patients qui continuaient à recevoir la dose intermédiaire et élevée de valsartan, la pression artérielle systolique au creux de l’effet a été diminuée de -4 et -7 mm Hg par rapport à celle des patients ayant reçu le placebo. Chez les patients qui continuaient à recevoir la faible dose de valsartan, la pression artérielle systolique au creux de l’effet était similaire à celle observée chez les patients ayant reçu le placebo. Globalement, une efficacité antihypertensive dose dépendante du valsartan a été observée dans tous les sous-groupes démographiques.

Dans une seconde étude clinique ayant inclus 300 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à moins de 18 ans, les patients éligibles étaient randomisés pour recevoir soit du valsartan, soit de l’énalapril pendant 12 semaines. Les enfants de poids compris entre ≥ 18 kg et < 35 kg recevaient valsartan 80 mg ou énalapril 10 mg, ceux de poids compris entre ≥ 35 kg et < 80 kg recevaient valsartan 160 mg ou énalapril 20 mg, ceux de poids ≥ 80 kg recevaient valsartan 320 mg ou énalapril 40 mg. La diminution de la pression artérielle systolique a été comparable chez les patients ayant reçu le valsartan (15 mm Hg) et chez ceux ayant reçu l’énalapril (14 mm Hg) (p de non infériorité<0,0001). Des résultats similaires ont été observés pour la pression artérielle diastolique, qui a été diminuée de 9,1 mm Hg et de 8,5 mm Hg respectivement avec le valsartan et l’énalapril.

Dans une troisième étude en ouvert, impliquant 150 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 17 ans, les patients éligibles (PA systolique ≥ 95^ème percentile pour l’âge, le sexe et la taille) ont reçu du valsartan pendant 18 mois afin d’évaluer la sécurité et la tolérance. Parmi les 150 patients participants à l’étude, 41 patients ont reçu également un médicament antihypertenseur en association. Les patients ont reçu des doses basées sur leurs catégories de poids pour les doses d’initiation et d’entretien.

Les patients pesant > 18 à < 35 kg, ≥ 35 à < 80 kg et ≥ 80 à < 160 kg, ont reçu des doses de 40 mg, 80 mg, et 160 mg et les doses ont été ajustées respectivement à 80 mg, 160 mg et 320 mg après une semaine. La moitié des patients inclus (50,0 %, n=75) étaient atteints de MRC dont 29,3 % (44) des patients atteints de MRC de stade 2 (DFG 60 – 89 mL/min/1,73m²) ou de stade 3 (DFG 30 – 59 mL/min/1,73m²). La réduction moyenne de la pression artérielle systolique était de 14,9 mmHg chez tous les patients (référence à 133,5 mmHg), 18,4 mmHg chez les patients avec une MRC (référence à 131,9 mmHg) et 11,5 mmHg chez les patients sans MRC (référence à 135,1 mmHg). Le pourcentage de patients ayant atteint une PA globale contrôlée (PA systolique et diastolique < 95^ème percentile) était légèrement plus élevé dans le groupe de patients ayant une MRC (79,5 %) comparé au groupe de patients n’ayant pas de MRC (72,2 %).

Expérience clinique chez les enfants âgés de moins de 6 ans

Trois études cliniques ont été menées chez 291 patients âgés de 1 an à 5 ans. Aucun enfant âgé de moins de 1 an n’a été inclus dans ces études.

Dans la première étude menée chez 90 patients, la dose-réponse n’a pas pu être démontrée mais dans la deuxième étude menée chez 75 patients, des doses plus élevées de valsartan ont été associées à des diminutions plus importantes de la PA.

La troisième étude était une étude randomisée en double aveugle de 6 semaines, visant à évaluer la relation dose-réponse du valsartan chez 126 enfants âgés de 1 an à 5 ans souffrant d'hypertension, avec ou sans MRC, randomisés pour recevoir soit la dose de 0,25 mg/kg soit celle de 4 mg/kg de poids corporel. A la fin de l’étude, la réduction de la pression artérielle systolique moyenne et de la pression artérielle diastolique moyenne avec le valsartan dosé à 4,0 mg/kg par rapport au valsartan dosé à 0,25 mg/kg, était de 8,5/6,8 mmHg contre 4,1/0,3 mmHg, respectivement ; (p=0,0157/p<0,0001). De même, le sous-groupe atteint de MRC a également présenté des réductions des pressions artérielles systolique et diastolique moyennes avec le valsartan dosé à 4,0 mg/kg, comparé au valsartan dosé à 0,25 mg/kg (9,2/6,5 mmHg versus 1,2/+1,3 mmHg).

L’Agence européenne des médicaments a exonéré le laboratoire de l’obligation de soumettre les résultats des études de TAREG dans l’ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique dans l’insuffisance cardiaque et dans l’insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde récent. Voir rubrique 4.2 pour plus d’information sur l’utilisation dans la population pédiatrique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale de valsartan seul, les pics de concentration plasmatique de valsartan sont atteints après 2 à 4 heures avec les comprimés et 1 à 2 heures avec la solution buvable. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23 % et 39 % respectivement avec les comprimés et la solution buvable. L’exposition systémique et le pic de concentration plasmatique de valsartan sont environ 1,7 fois et 2,2 fois plus élevés avec la solution buvable qu’avec les comprimés.

Les concentrations sanguines de valsartan (mesurées par l’AUC) et les pics plasmatiques (C_max) diminuent respectivement d’environ 40 % et 50 % si le valsartan est administré au cours d’un repas, mais les taux plasmatiques sont similaires 8 heures après la prise, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction de l’AUC n’est pas associée à une diminution cliniquement significative de l’effet thérapeutique, c’est pourquoi le valsartan peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du valsartan après administration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique qu’il n’y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus. La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lie principalement à l’albumine sérique.

Biotransformation

Le valsartan n’est pas largement biotransformé puisque seuls 20 % de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites. De faibles concentrations plasmatiques d’un métabolite hydroxy ont été retrouvées (moins de 10 % de l’AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.

Élimination

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (t_½α < 1 h et t_½ß d’environ 9 heures). L’excrétion du valsartan se fait principalement par voie biliaire dans les fèces (environ 83 % de la dose) mais également par voie rénale dans les urines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d’environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0,62 l/h (environ 30 % de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Populations particulières

Altération de la fonction rénale

On n’a constaté aucune corrélation entre la fonction rénale et les concentrations sanguines du valsartan, ce qui est attendu pour une substance dont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatique totale. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients présentant une atteinte rénale (clairance de la créatinine > 10ml/min). Il n’y a actuellement pas d’expérience sur l’innocuité de TAREG chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 10 ml/min et chez les patients dialysés. Le valsartan doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination du valsartan par dialyse est peu probable.

Insuffisance hépatique

Environ 70 % de la dose absorbée sont éliminés par voie biliaire, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit pas de biotransformation importante. Un doublement de l’exposition (AUC) a été observé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation entre les concentrations plasmatiques de valsartan et la gravité du dysfonctionnement hépatique n’a été établie. TAREG n’a pas été étudié chez des patients atteints de dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

Dans une étude chez 26 patients pédiatriques hypertendus (âgés de 1 à 16 ans) recevant une dose unique de suspension de valsartan (0,9 à 2 mg/kg en moyenne, avec une dose maximum de 80 mg), la clairance (litres/h/kg) du valsartan a été similaire quel que soit l’âge entre 1 an et 16 ans et comparable à celle des adultes recevant la même formulation (voir « Absorption » dans la rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine < 30 ml/min et chez les patients pédiatriques sous dialyse n’a pas été étudiée. Par conséquent, le valsartan n’est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine > 30 ml/min. La fonction rénale et la kaliémie devront être étroitement surveillées (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans les derniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie et un gain pondéral inférieurs ainsi qu’un retard de croissance (décollement de l’auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois la dose recommandée chez l’humain sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l’administration chez le rat de fortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et l’apparition de signes probants d’altération de l’hémodynamique rénale (urémie légèrement augmentée, hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 et 18 fois la dose recommandée chez l’humain sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses identiques chez le ouistiti ont entraîné des altérations similaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où les altérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation de l’urée et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales dans les deux espèces. On a jugé que toutes ces altérations résultaient de l’activité pharmacologique du valsartan, qui produit une hypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L’hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux doses thérapeutiques de valsartan chez l’humain.

Population pédiatrique

Des administrations orales quotidiennes de valsartan à des doses aussi faibles que 1 mg/kg/jour (environ 10‑35 % de la dose pédiatrique maximale recommandée de 4 mg/kg/jour sur la base de l’exposition systémique) administrées chez les rats nouveaux-nés/jeunes (de 7 à 70 jours après la naissance) a entraîné des lésions rénales irréversibles et permanentes. Les effets mentionnés ci-dessus correspondent à un effet pharmacologique exagéré attendu des inhibiteurs de l’enzyme de conversion et des antagonistes de l’angiotensine II de type 1. De tels effets sont observés lorsque des rats sont traités pendant les 13 premiers jours de leur vie. Cette période correspond à la période de gestation de 36 semaines chez l’homme, qui peut éventuellement se prolonger jusqu’à 44 semaines après la conception. Les rats jeunes de l’étude valsartan ont été traités jusqu’au jour 70 et la survenue d’un effet sur la maturation rénale (4‑6 semaines après la naissance) ne peut être exclue.

La maturation des fonctions rénales est un processus évolutif au cours de la première année de vie chez l’homme. Ainsi, une conséquence clinique chez les enfants âgés de moins de 1 an ne peut être exclue, même si les données précliniques n’indiquent pas de problème de sécurité d’emploi chez les enfants âgés de plus de 1 an.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Saccharose, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), sorbate de potassium, poloxamère (188), acide citrique anhydre, citrate de sodium, arôme artificiel goût myrtille (538926C), propylène glycol (E1520), hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), acide chlorhydrique (pour ajuster le pH), eau purifiée.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

18 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Après ouverture, le flacon peut être conservé jusqu’à 3 mois à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur  

Flacon de 180 ml en verre ambré de type III avec un bouchon blanc de sécurité enfant en polypropylène, incluant un disque de fermeture en polyéthylène et un anneau de fermeture sécurité jaune. La boîte contient également un kit d’administration avec une seringue pour administration orale en polypropylène de 5 ml, un adaptateur à enfoncer dans le goulot du flacon et un gobelet doseur en polypropylène de 30 ml.

Conditionnement : 1 flacon contenant 160 ml de solution buvable.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

NOVARTIS PHARMA S.A.S.

8-10 RUE HENRI SAINTE-CLAIRE DEVILLE

92500 RUEIL-MALMAISON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 491 474 8 9 : 160 ml de solution buvable en flacon (verre) avec bouchon sécurité enfant (polypropylène) + une seringue pour administration orale (polypropylène) de 5 ml et un gobelet doseur (polypropylène) de 30 ml.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.