PRIMOVIST 0,25 mmol/mL, solution injectable en seringue préremplie

CIS 62786040

Informations à jour au 9 juillet 2020.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 09/07/2020

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

PRIMOVIST 0,25 mmol/mL, solution injectable en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque mL contient 0,25 mmol de gadoxétate disodique (Gd-EOB-DTPA disodique), l’équivalent de 181,43 mg de gadoxétate disodique.

1 seringue préremplie de 5,0 mL contient 907 mg de gadoxétate disodique,

1 seringue préremplie de 7,5 mL contient 1361 mg de gadoxétate disodique,

1 seringue préremplie de 10,0 mL contient 1814 mg de gadoxétate disodique.

Excipient(s) à effet notoire : 11,7 mg de sodium/mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Solution injectable en seringue préremplie.

Liquide limpide, incolore à jaune pâle, exempt de particules visibles.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

PRIMOVIST est indiqué pour la détection de lésions hépatiques focales et fournit des informations sur la nature des lésions en séquences pondérées en T1 en imagerie par résonance magnétique (IRM).

PRIMOVIST doit être utilisé uniquement lorsque le diagnostic est nécessaire et que ce diagnostic ne peut être obtenu au moyen d’une imagerie par résonance magnétique (IRM) sans rehaussement de contraste, et lorsqu’une imagerie en phase retardée est nécessaire.

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement, au moyen d’une administration intraveineuse.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Mode d’administration

PRIMOVIST est une solution aqueuse, prête à l’emploi, destinée à être administrée non diluée sous forme d’une injection intraveineuse en bolus avec un débit d’environ 2 mL/s. Après l’injection du produit de contraste, la canule/ligne intraveineuse doit être rincée avec une solution saline stérile à 9 mg/mL (0,9 %).

Pour des informations détaillées sur l’imagerie, voir rubrique 5.1.

Pour des instructions supplémentaires, voir rubrique 6.6.

Posologie

La dose la plus faible permettant un rehaussement de contraste suffisant à des fins diagnostiques doit être utilisée. La dose doit être calculée en fonction de la masse corporelle du patient et ne doit pas dépasser la dose recommandée par kilogramme de masse corporelle, détaillée dans cette rubrique.

La dose recommandée de PRIMOVIST est :

Adultes

0,1 mL de PRIMOVIST par kg de masse corporelle.

Utilisation répétée

Aucune information clinique n’est disponible quant à l’utilisation répétée de PRIMOVIST.

Populations particulières

Insuffisants rénaux

L’administration de PRIMOVIST doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) et chez les patients en période périopératoire de transplantation hépatique, sauf si les informations diagnostiques sont indispensables et ne peuvent être obtenues au moyen d’une IRM sans rehaussement du contraste (voir rubrique 4.4). Si l’administration de Primovist ne peut être évitée, la dose ne doit pas excéder 0,025 mmol/kg de masse corporelle. Ne pas administrer plus d’une dose au cours de l’examen IRM. En raison du manque d’information sur les administrations répétées, les injections de PRIMOVIST ne doivent pas être réitérées sauf si l’intervalle entre les injections est d’au moins 7 jours.

Insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de PRIMOVIST n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans. Les données actuellement disponibles sont présentées à la rubrique 5.1.

Population âgée (65 ans et plus)

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. PRIMOVIST doit être utilisé avec prudence chez les patients âgés (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Les mesures de sécurité habituelles concernant l’IRM doivent être respectées, par exemple l’exclusion des patients porteurs de stimulateurs cardiaques ou d’implants ferromagnétiques.

Les examens diagnostiques nécessitant l’utilisation de produits de contraste doivent être effectués sous la direction d’un médecin disposant de la formation nécessaire et d’une connaissance approfondie de l’examen à réaliser.

Après l’injection, le patient doit être gardé en observation pendant au moins 30 minutes, car l’expérience avec les produits de contraste montre que la majorité des effets indésirables surviennent au cours de cette période.

Altération de la fonction rénale

Avant l’administration de PRIMOVIST, il est recommandé de procéder à des examens de laboratoire chez tous les patients afin de rechercher une altération de la fonction rénale.

Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés après l’utilisation de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (DFG < 30 mL/min/1,73 m²). Les patients devant bénéficier d’une transplantation hépatique sont particulièrement à risque, car l’incidence de l’insuffisance rénale aiguë est élevée dans ce groupe. Étant donné qu’il est possible que des cas de FSN surviennent avec PRIMOVIST, l’administration de ce produit doit être évitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients durant la période périopératoire d’une transplantation hépatique, sauf si les informations diagnostiques sont indispensables et ne peuvent être obtenues au moyen d’une IRM sans rehaussement du contraste.

La réalisation d’une hémodialyse peu de temps après l’administration de PRIMOVIST pourrait faciliter l’élimination de ce produit de l’organisme. Il n’est pas établi que l’instauration d’une hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FSN chez les patients qui ne sont pas déjà hémodialysés.

Sujets âgés

L’élimination rénale du gadoxétate pouvant être altérée chez le sujet âgé, il est particulièrement important de rechercher tout éventuel dysfonctionnement rénal chez les sujets âgés de 65 ans et plus.

Patients présentant une affection cardiovasculaire

PRIMOVIST doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des problèmes cardiovasculaires sévères, car les données disponibles à ce jour sont limitées.

PRIMOVIST ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypokaliémie non corrigée.

PRIMOVIST doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients :

- présentant un syndrome du QT long congénital connu ou ayant un antécédent familial de syndrome du QT long congénital ;

- ayant présenté des arythmies antérieures lors de la prise de médicaments connus pour allonger la repolarisation cardiaque ;

- qui prennent actuellement un médicament connu pour allonger la repolarisation cardiaque, tel que les antiarythmiques de classe III (Amiodarone et Sotalol par exemple).

Chez certains patients, PRIMOVIST peut provoquer un allongement transitoire de l’intervalle QT (voir rubrique 5.3).

Hypersensibilité

Des réactions de type allergique, y compris un choc, sont des événements rares qui peuvent survenir après l’administration de produits de contraste pour IRM à base de gadolinium. La plupart de ces réactions surviennent dans la demi-heure qui suit l’administration des produits de contraste. Néanmoins, comme avec d’autres produits de contraste de cette classe, des réactions retardées peuvent survenir dans de rares cas après plusieurs heures, voire plusieurs jours.

Il est impératif d’avoir à disposition le traitement médicamenteux nécessaire à la prise en charge de réactions d’hypersensibilité ; il faut également être prêt pour la mise en place immédiate de mesures d’urgence.

Le risque de développer des réactions d’hypersensibilité est augmenté en cas :

· de réaction antérieure à des produits de contraste ;

· d’antécédents d’asthme bronchique ;

· d’antécédents de troubles allergiques.

Chez les patients présentant un terrain allergique (en particulier ceux qui présentent l’un des antécédents mentionnés ci-dessus), la décision d’utiliser PRIMOVIST ne doit être prise qu’après une évaluation particulièrement attentive du rapport bénéfice/risque.

Les réactions d’hypersensibilité peuvent être plus intenses chez les patients sous bêtabloquants, en particulier en présence d’asthme bronchique. Il convient de tenir compte du fait que les patients sous bêtabloquants peuvent être réfractaires au traitement standard des réactions d’hypersensibilité par des bêta-agonistes.

Il convient d’arrêter immédiatement l’injection du produit de contraste en cas de survenue de réaction d’hypersensibilité.

Intolérance locale

L’administration intramusculaire peut entraîner des réactions d’intolérance locales, notamment de la nécrose focale, et doit par conséquent être strictement évitée (voir rubrique 5.3).

Accumulation dans l’organisme

Après administration de gadoxétate disodique, le gadolinium peut être retenu dans le cerveau et dans d’autres tissus de l’organisme (os, foie, reins, peau) et peut provoquer une augmentation dose-dépendante de l’intensité du signal pondéré en T1 dans le cerveau, en particulier dans le noyau denté, le globus pallidus et le thalamus. Les conséquences cliniques sont inconnues. Les avantages diagnostiques possibles de l’utilisation de gadoxétate disodique chez les patients qui nécessiteront des examens répétés doivent être évalués au regard du risque potentiel de dépôt de gadolinium dans le cerveau et dans d’autres tissus.

Excipients

Ce médicament contient 11,7 mg de sodium par mL, équivalent à 0,585 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS, qui est de 2 g de sodium pour un adulte, (4,1 % (82 mg) sur la base de la quantité administrée chez une personne qui pèse 70 kg). La posologie est de 0,1 mL par kg de masse corporelle.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le transport du gadoxétate au foie pouvant être médié par des transporteurs OATP, il ne peut pas être exclus que des puissants inhibiteurs des OATP puissent induire des interactions médicamenteuses qui réduisent l’effet du contraste au niveau hépatique. Toutefois, aucune donnée clinique n’a été présentée pour étayer cette hypothèse.

Une étude d’interaction chez des sujets sains a démontré que l’administration concomitante d’érythromycine n’avait pas d’influence ni sur l’efficacité ni sur la pharmacocinétique de PRIMOVIST. Aucune autre étude d’interaction clinique, portant sur d’autres médicaments, n’a été réalisée.

Interférence chez les patients ayant un taux élevé de bilirubine ou de ferritine

Des taux élevés de bilirubine ou de ferritine sont susceptibles de réduire l’effet de contraste hépatique de PRIMOVIST (voir rubrique 5.1).

Interférence avec des tests diagnostiques

Le dosage du fer sérique par des méthodes complexométriques (par exemple la méthode de complexation par la ferrocine) peut fournir des valeurs erronées jusqu’à 24 heures après l’examen avec PRIMOVIST en raison de la présence de l’agent complexant libre dans la solution de produit de contraste

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de donnés sur l’utilisation du gadoxétate chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction après des doses élevées réitérées (voir rubrique 5.3). PRIMOVIST ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne nécessite l’administration du gadoxétate.

Allaitement

Les produits de contraste contenant du gadolinium sont excrétés dans le lait maternel en très petites quantités (voir rubrique 5.3). Aux doses cliniques, aucun effet n’est attendu chez le nourrisson en raison de la faible quantité excrétée dans le lait et de la faible absorption intestinale. Le médecin et la mère allaitante doivent décider s’il faut poursuivre l’allaitement ou le suspendre pendant les 24 heures suivant l’administration de PRIMOVIST.

Fertilité

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas montré une diminution de la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

PRIMOVIST n’a pas d’influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de tolérance

Le profil général de tolérance de PRIMOVIST repose sur des données portant sur plus de 1900 patients inclus dans les études cliniques, ainsi que sur celles recueillies depuis la commercialisation.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (³ 0,5 %) chez les patients recevant PRIMOVIST sont : nausées, céphalées, sensations de chaleur, hypertension artérielle, douleurs dorsales et sensations vertigineuses.

L’effet indésirable le plus grave observé chez les patients recevant Primovist est le choc anaphylactique.

Dans de rares cas, des réactions anaphylactoïdes retardées ont été observées plusieurs heures, voire plusieurs jours après l’administration de PRIMOVIST.

La plupart des effets indésirables ont été transitoires et d’intensité légère à modérée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés avec PRIMOVIST sont présentés dans le tableau ci-dessous. Ils sont présentés selon la classification système-organe (MedDRA, version 12.1). Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire un effet indésirable donné et ses synonymes, ainsi que les affections apparentées.

Les effets indésirables issus des données des essais cliniques sont classés par catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante : fréquent : ³ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1000 à < 1/100 ; rare : ³ 1/10 000 à < 1/1000. Les effets indésirables observés uniquement depuis la commercialisation et dont la fréquence ne peut être estimée, sont présentés dans la colonne intitulée « Fréquence indéterminée ».

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables issus des données des essais cliniques ou rapportés en période post-commercialisation chez les patients traités par PRIMOVIST

* Des cas d’issue fatale et/ou mettant en jeu le pronostic vital ont été signalés. Ces signalements ont été reçus depuis la commercialisation.

**Prurit (prurit généralisé, prurit oculaire)

*** Les réactions au site d’injection (diverses formes) comprennent les termes suivants : extravasation, sensation de brûlure, sensation de froid, irritation et douleur au site d’injection.

Description de certains effets indésirables

Des perturbations des résultats d’examens biologiques telles que : élévation du fer sérique, élévation de la bilirubine, élévation des transaminases hépatiques, diminution de l’hémoglobine, élévation de l’amylase, leucocyturie, hyperglycémie, élévation de l’albumine urinaire, hyponatrémie, élévation des phosphates inorganiques, diminution des protéines sériques, leucocytose, hypokaliémie et élévation de la LDH ont été signalées lors des essais cliniques. Des ECG ont été réalisés à intervalles réguliers au cours des études cliniques et un allongement transitoire de l’intervalle QT a été observé chez certains patients sans aucun événement clinique indésirable associé.

Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été signalés avec d’autres produits de contraste contenant du gadolinium (voir rubrique 4.4)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n’a été signalé et aucun symptôme n’a pu être constaté.

Des doses uniques de PRIMOVIST allant jusqu’à 0,4 mL/kg (0,1 mmol/kg) de masse corporelle ont été bien tolérées.

Une dose de 2,0 mL/kg (0,5 mmol/kg) de masse corporelle a été étudiée chez un nombre limité de patients lors des essais cliniques et, chez ces patients, il a été observé une fréquence accrue d’événements indésirables, mais aucun nouvel effet indésirable n’a été observé.

En cas de surdosage excessif involontaire, le patient doit être doit faire l'objet d'une surveillance attentive incluant une surveillance cardiaque. Dans ce cas, des allongements de l’intervalle QT pourraient être induits (voir rubrique 5.3).

PRIMOVIST peut être éliminé par hémodialyse. Toutefois, il n’est pas démontré que l’hémodialyse soit adaptée à la prévention de la fibrose systémique néphrogénique (FSN).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : produits de contraste paramagnétiques, code ATC : V08CA10.

Mécanisme d’action

PRIMOVIST est un produit de contraste paramagnétique pour l’imagerie par résonance magnétique (IRM).

Son effet de rehaussement du contraste est dû au gadoxétate (Gd-EOB-DTPA), un complexe ionique composé de gadolinium (III) et du dérivé éthoxybenzyle de l’acide penta-acétique diéthylènetriamine (EOB-DTPA).

Lorsque des séquences pondérées en T1 sont utilisées dans l’imagerie par résonance magnétique des protons, le raccourcissement induit par les ions gadolinium du temps de relaxation du réseau de spin des noyaux atomiques excités induit une augmentation de l’intensité du signal et, par conséquent, une augmentation du contraste de l’image de certains tissus.

Effets pharmacodynamiques

Le gadoxétate disodique entraîne un raccourcissement distinct des temps de relaxation, même à faibles concentrations. À un pH de 7, un champ magnétique d’une force de 0,47 T et une température de 40 °C, la relaxivité (r₁) – déterminée sur la base de l’influence sur le temps de relaxation du réseau de spin (T₁) de protons dans le plasma – est d’environ 8,18 l/mmol/s et la relaxivité (r₂) – déterminée sur la base de l’influence sur le temps de relaxation spin-spin (T₂) – est d’environ 8,56 l/mmol/s. À 1,5 T et 37 °C, les relaxivités respectives dans le plasma sont r₁ = 6,9 l/mmol/s et r₂ = 8,7 l/mmol/s. La relaxivité présente une légère dépendance inverse à la force du champ magnétique.

L’EOB-DTPA forme un complexe stable avec l’ion gadolinium paramagnétique, avec une stabilité thermodynamique extrêmement élevée (log K_Gdl = 23,46). Le complexe Gd-EOB-DTPA est un composé hydrophile fortement hydrosoluble avec un coefficient de partition entre le n-butanol et le tampon à un pH de 7,6 d’environ 0,011.

En raison de sa portion éthoxybenzyle lipophile, le gadoxétate disodique présente un mode d’action biphasique : d’abord la distribution dans l’espace extracellulaire après l’injection en bolus, puis la capture sélective par les hépatocytes. La relaxivité r1 dans le tissu hépatique est de 16,6 l/mmol/s (à 0,47 T), ce qui entraîne une augmentation de l’intensité du signal du tissu hépatique. Le gadoxétate disodique est ensuite excrété dans la bile.

Les lésions dépourvues de fonction hépatocytaire ou ne présentant plus qu’une fonction minime des hépatocytes (kystes, métastases, la majorité des carcinomes hépatocellulaires) n’accumuleront pas PRIMOVIST. Les carcinomes hépatocellulaires bien différenciés peuvent contenir des hépatocytes fonctionnels et peuvent présenter un certain rehaussement au cours de la phase d’imagerie des hépatocytes. Par conséquent, des informations cliniques supplémentaires sont nécessaires pour étayer l’exactitude du diagnostic.

Aux concentrations cliniquement pertinentes, la substance ne présente pas d’interaction inhibitrice significative avec les enzymes.

Imagerie

Après injection en bolus de PRIMOVIST, l’imagerie dynamique au cours des phases artérielle, portoveineuse et d’équilibre utilise les différents schémas temporels de rehaussement entre les différentes lésions hépatiques comme base pour la caractérisation radiologique des lésions.

Le rehaussement du parenchyme hépatique au cours de la phase hépatocytaire facilite l’identification du nombre, la distribution segmentaire, la visualisation et la délimitation des lésions hépatiques, améliorant ainsi la détection des lésions. Les différents schémas du rehaussement du contraste/de la diminution du contraste des lésions hépatiques complètent les informations de la phase dynamique.

La phase tardive (hépatocytaire) peut être étudiée 20 minutes après injection, avec une fenêtre de visualisation d’une durée d’au moins 120 minutes. Les résultats d’efficacité diagnostique et technique des études cliniques montrent une petite amélioration 20 minutes après injection par rapport à ceux obtenus 10 minutes après injection.

La fenêtre de visualisation est réduite à 60 minutes chez les patients sous hémodialyse et chez les patients présentant un taux de bilirubine élevé (> 3 mg/dl).

L’excrétion hépatique de PRIMOVIST entraîne un rehaussement du contraste des structures biliaires.

Les caractéristiques physico-chimiques de la solution prête à l’emploi de PRIMOVIST sont les suivantes :

Population pédiatrique

Une étude observationnelle a été menée chez 52 patients pédiatriques âgés de > 2 mois et de < 18 ans. Une IRM du foie rehaussée par PRIMOVIST a été prescrite chez les patients afin d’évaluer des lésions hépatiques focales avérées ou suspectées. Des données diagnostiques complémentaires ont été obtenues lors de la comparaison entre, d’une part, les données combinées issues des IRM du foie rehaussées et non rehaussées, et d’autre part, les IRM non rehaussées uniquement. Des événements indésirables graves ont été rapportés. Cependant, aucun de ces événements indésirables n’a été considéré comme lié à PRIMOVIST par l’investigateur. En raison de la nature rétrospective et de la petite taille de l’effectif de l’étude, aucune conclusion définitive ne peut être tirée concernant l’efficacité et la sécurité dans cette population.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

Après administration intraveineuse, le profil de concentration en fonction du temps du Gd-EOB-DTPA se caractérisait par une diminution bi-exponentielle.

Le Gd-EOB-DTPA se distribue dans l’espace extracellulaire (volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 0,21 l/kg).

La substance ne se lie que faiblement aux protéines (moins de 10 %).

Le composé ne diffuse que faiblement au travers de la barrière placentaire.

Le gadoxétate disodique est un produit de contraste gadoliné linéaire. Des études ont montré qu’après exposition aux produits de contraste gadolinés, le gadolinium est retenu dans l’organisme. Ceci inclut une rétention dans le cerveau et dans d’autres tissus et organes. Avec les produits de contraste gadolinés linéaires, cela peut provoquer une augmentation dose-dépendante de l’intensité du signal pondéré en T1 dans le cerveau, en particulier dans le noyau denté, le globus pallidus et le thalamus. L’intensité du signal augmente et les données non cliniques montrent que du gadolinium est libéré des produits de contraste gadolinés linéaires.

Biotransformation

Le gadoxétate disodique n’est pas métabolisé.

Élimination

Le Gd-EOB-DTPA est éliminé en proportion équivalente par les voies rénale et hépatobiliaire. La demi-vie du Gd-EOB-DTPA est de l’ordre de 1,0 heure. Sa pharmacocinétique est linéaire en fonction de la dose jusqu’à une dose de 0,4 mL/kg (100 micromoles/kg).

Une clairance sérique totale (Cl_tot) d’environ 250 mL/min a été observée, tandis que la clairance rénale (Cl_r) correspond à environ 120 mL/min.

Caractéristiques dans les populations particulières de patients

Population âgée (65 ans et plus)

En raison des modifications physiologiques de la fonction rénale liées à l’âge, la clairance plasmatique du gadoxétate disodique diminuait de 210 mL/min chez des sujets non âgés à 163 mL/min chez les sujets âgés de 65 ans ou plus. La demi-vie terminale et l’exposition systémique étaient supérieures chez les patients âgés (2,3 h et 197 µmol*h, contre 1,6 h et 153 µmol*h, respectivement). L’excrétion rénale était complète après 24 h chez tous les sujets, sans différence entre les sujets sains âgés et non âgés.

Insuffisance rénale et/ou hépatique

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée, il a été observé une augmentation légère à modérée de la concentration plasmatique, de la demi-vie et de l’excrétion urinaire, ainsi qu’une réduction de l’excrétion hépatobiliaire, par rapport à des individus ayant une fonction hépatique normale. Toutefois, aucune différence cliniquement pertinente en ce qui concerne le rehaussement du signal hépatique n’a été observée.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, en particulier chez ceux présentant des taux de bilirubine sérique anormalement élevés (> 3 mg/dl), l’aire sous la courbe (ASC) était plus élevée à 259 µmol*h/l, contre 160 µmol*h/l dans le groupe témoin. La demi-vie d’élimination était plus élevée à 2,6 h, contre 1,8 h dans le groupe témoin. L’excrétion hépatobiliaire était nettement plus faible, jusqu’à 5,7 % de la dose administrée, et le rehaussement du signal hépatique était réduit chez ces patients.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale, l’ASC était plus élevée d’un facteur 6, jusqu’à environ 903 µmol*h/l tandis que la demi-vie terminale était allongée jusqu’à environ 20 h. L’hémodialyse accélère la clairance du gadoxétate disodique (voir rubrique 4.4). Au cours d’une séance de dialyse d’une durée d’environ 3 heures en moyenne, environ 30 % de la dose de gadoxétate disodique ont été éliminés par hémodialyse démarrée 1 heure après l’injection. En plus de la clairance par hémodialyse, une fraction significative de la dose de gadoxétate administrée est excrétée par voie biliaire chez ces patients, comme démontré par une récupération moyenne d’environ 50 % dans les fèces dans les 4 jours (extrêmes : 24,6 % – 74,0 %, n=6 patients).

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques issues d’études conventionnelles de toxicité aiguë et subchronique, de génotoxicité et de potentiel de sensibilisation par contact ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme.

Sécurité cardiaque

Chez le chien conscient en télémétrie, il a été observé un allongement faible et transitoire de l’intervalle QT à la dose testée la plus élevée de 0,5 mmol/kg, ce qui signifie 20 fois la dose chez l’homme. Sur les muscles papillaires isolés du cobaye, les concentrations élevées de Gd- EOB-DTPA bloquaient le canal HERG et allongeaient la durée du potentiel d’action. Cela indique que PRIMOVIST pourrait éventuellement provoquer un allongement de l’intervalle QT en cas de surdosage.

Aucune particularité n’a été mise en évidence lors des études de sécurité pharmacologique dans d’autres systèmes d’organes.

Toxicité sur la reproduction et la lactation

Lors d’une étude d’embryotoxicité chez le lapin, un nombre accru de pertes post-implantation et un taux d’avortements plus élevé ont été constatés après administration réitérée de 2,0 mmol/kg de Gd-EOB-DTPA, ce qui représente 25,9 fois (sur la base de la surface corporelle) ou environ 80 fois (sur la base de la masse corporelle) la dose recommandée chez l’homme.

Chez des rates allaitantes, moins de 0,5 % de la dose administrée par voie intraveineuse (0,1 mmol/kg) de gadoxétate marqué radioactivement était excrété dans le lait maternel. Chez les rats, l’absorption après une administration orale était très faible, à 0,4 %.

Données chez l’animal juvénile

Aucune différence qualitative n’a été observée au niveau des résultats des études de toxicité à dose unique et à doses répétées chez le rat nouveau-né et jeune par rapport au rat adulte, mais les rats jeunes étaient cependant plus sensibles.

Tolérance locale

Des réactions d’intolérance locales ont été observées uniquement après administration intramusculaire de Gd-EOB-DTPA.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Caloxétate trisodique

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Trométamol

Eau pour préparations injectables

6.2. Incompatibilités  

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3. Durée de conservation  

5 ans (seringue préremplie en verre).

3 ans (seringue préremplie en plastique).

Ce médicament doit être utilisé immédiatement après ouverture.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Seringues en verre : seringues préremplies de 10 mL constituées d’un cylindre en verre siliconé incolore de type I (Ph. Eur), d’un bouchon à piston en élastomère chlorobutyle siliconé, d’un capuchon pour embout en caoutchouc élastomère chlorobutyle, d’un adaptateur Luer Lock en polysulfone et d’un capuchon de sécurité en polypropylène.

Seringues en plastique : seringues préremplies de 10 mL constituées d’un cylindre en plastique (polymère de cyclo-oléfine) incolore avec un opercule de protection en élastomère thermoplastique, fermées avec un bouchon de piston en bromobutyle siliconé.

Tailles des conditionnements :

1, 5 et 10 x 5 mL (en seringue préremplie de 10 mL)

1, 5 et 10 x 7,5 mL (en seringue préremplie de 10 mL) (uniquement en verre)

1, 5 et 10 x 10 mL (en seringue préremplie de 10 mL)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Inspection

Ce médicament est une solution limpide, incolore à jaune pâle. Elle doit être examinée visuellement avant son utilisation.

PRIMOVIST ne doit pas être utilisé en cas de changement majeur de la couleur, en présence de particules ou si le conditionnement est endommagé.

Manipulation

La seringue préremplie doit être retirée de la boîte et préparée pour l’injection immédiatement avant l’examen.

Le capuchon doit être enlevé de la seringue préremplie immédiatement avant l’utilisation.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

L’étiquette détachable de traçabilité placée sur les seringues préremplies doit être collée dans le dossier du patient afin de permettre la traçabilité du produit de contraste à base de gadolinium utilisé. La dose administrée doit également être enregistrée. En cas d’utilisation de dossier médical électronique, le nom du produit, le numéro de lot et la dose administrée doivent être enregistrés dans le dossier du patient.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

BAYER HEALTHCARE SAS

220, AVENUE DE LA RECHERCHE

59120 LOOS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 302 108 2 6 : 5 mL en seringue préremplie (verre). Boîte de 1.

· 34009 302 108 3 3 : 5 mL en seringue préremplie (plastique). Boîte de 1.

· 34009 302 108 4 0 : 7.5 mL en seringue préremplie (verre). Boîte de 1.

· 34009 302 108 5 7 : 10 mL en seringue préremplie (verre). Boîte de 1.

· 34009 302 108 6 4 : 10 mL en seringue préremplie (plastique). Boîte de 1.

· 34009 550 743 4 2 : 5 mL en seringue préremplie (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 743 5 9 : 5 mL en seringue préremplie (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 743 7 3 : 5 mL en seringue préremplie (plastique). Boîte de 5.

· 34009 550 743 8 0 : 5 mL en seringue préremplie (plastique). Boîte de 10.

· 34009 550 743 9 7 : 7.5 mL en seringue préremplie (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 744 0 3 : 7.5 mL en seringue préremplie (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 744 1 0 : 10 mL en seringue préremplie (verre). Boîte de 5.

· 34009 550 744 3 4 : 10 mL en seringue préremplie (verre). Boîte de 10.

· 34009 550 744 4 1 : 10 mL en seringue préremplie (plastique). Boîte de 5.

· 34009 550 744 5 8 : 10 mL en seringue préremplie (plastique). Boîte de 10.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

Date de première autorisation:{JJ mois AAAA}

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

{JJ mois AAAA}

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I