EDICIS 2 mg, trousse pour préparation radiopharmaceutique

CIS 63090413

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ANSM - Mis à jour le : 25/02/2019

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

EDICIS 2 mg, trousse pour préparation radiopharmaceutique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chaque flacon d’EDICIS contient 2 mg d’éthylène dicystéine.

Le radionucléide ne fait pas partie de la trousse.

Excipients à effet notoire :

Chaque flacon d’EDICIS contient 3,5 mg de sodium.

Chaque flacon de tampon contient 5,2 mg de potassium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Trousse pour préparation radiopharmaceutique.

EDICIS (bande rouge) : poudre blanche ou légèrement jaune.

Agent réducteur (bande jaune) : poudre blanche ou légèrement jaune, à reconstituer.

Tampon (bande verte) : pâte blanche ou jaune, à reconstituer.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

Après radiomarquage avec une solution de pertechnétate (^99mTc) de sodium et reconstitution, la solution de technétium (^99mTc) – éthylène dicystéine est indiquée chez l’adulte pour la réalisation d'une scintigraphie dynamique, dans les contextes suivants :

o Exploration des néphropathies et uropathies, notamment pour l’évaluation de la fonction rénale relative, de la morphologie rénale et de la perfusion rénale.

o Appréciation du drainage des voies urinaires hautes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Ce médicament radiopharmaceutique est destiné à être utilisé uniquement dans un service de médecine nucléaire habilité et ne doit être manipulé que par des personnes autorisées.

Posologie

Adultes

Chez un patient d’environ 70 kg, l’activité recommandée est de 90 à 120 MBq.

Sujets âgés

Aucune adaptation d’activité n’est recommandée.

Insuffisance hépatique ou insuffisance rénale

Aucune adaptation d’activité n’est nécessaire.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’EDICIS chez les enfants et les adolescents n’ont pas encore été établies.

Mode d’administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament

Pour usage multidose.

Ce médicament doit être reconstitué avant administration au patient.

La solution radiomarquée doit être administrée par voie intraveineuse en embol unique dans une veine brachiale.

Pour les instructions concernant la préparation extemporanée du médicament avant administration, voir la rubrique 12.

Pour la préparation du patient, voir la rubrique 4.4.

Acquisition des images

La méthode d’acquisition (position du patient pendant l’administration et l'acquisition, type de caméra, séquence et nombre d'images) dépend de l'indication de l'examen.

L’examen scintigraphique débute immédiatement après l’injection du produit. La durée totale de l’examen est d’environ 30 minutes.

Le nombre d’images peut être plus élevé si l’élimination du produit est lente. Celle-ci peut être augmentée par une administration de furosémide.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à l'un des composants du produit radiopharmaceutique marqué.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Risque de réactions d’hypersensibilité ou de réactions anaphylactiques

En cas de réaction d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactique, l’administration du produit doit être immédiatement interrompue et un traitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d’urgence, il convient d’avoir à disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires, notamment une sonde d’intubation trachéale et du matériel de ventilation.

Justification du bénéfice/risque individuel

Chez chaque patient, l’exposition aux rayonnements ionisants doit se justifier sur la base du bénéfice attendu. L’activité administrée doit, dans tous les cas, être déterminée en limitant autant que possible la dose de radiation résultante tout en permettant d’obtenir l’information diagnostique requise.

Préparation du patient

Lorsque le patient a bénéficié d’une scintigraphie au technétium (^99mTc) dans les deux jours précédents, le médecin nucléaire doit être informé et doit évaluer l’indication.

Le patient doit être encouragé à boire beaucoup d’eau dès son arrivée dans le service jusqu’au moment de l’injection (sauf en cas de contre-indication médicale) et à uriner avant puis, aussi souvent que possible dans les six heures suivant l’examen, afin de minimiser la dose de radiation absorbée par la vessie et d’obtenir des informations pertinentes pour l’appréciation du drainage des voies urinaires hautes.

Après l’examen

Tout contact étroit avec un nourrisson ou une femme enceinte doit être évité au cours des 24 heures suivant l’examen.

Mises en garde spécifiques

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon et peut donc être considéré comme « pratiquement sans sodium ».

Ce médicament contient moins de 1 mmol de potassium (39 mg) par flacon et peut donc être considéré comme « pratiquement sans potassium ».

Pour les précautions liées au risque environnemental, voir rubrique 6.6.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’administration de produits de contraste peut réduire l’excrétion tubulaire rénale et donc influencer la clairance du technétium (^99mTc) – éthylène dicystéine.

Le probénécide inhibe la sécrétion tubulaire du technétium (^99mTc) – éthylène dicystéine.

Un traitement de fond par un diurétique peut entraîner une déplétion volémique résultant en une diminution de la spécificité de l’examen. Le traitement diurétique doit être arrêté si possible plusieurs jours avant l’examen (sauf en cas de contre-indication médicale).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Femmes en âge d’avoir des enfants

Quand l’administration d’un radiopharmaceutique est prévue chez une femme en âge d’avoir des enfants, il est important de déterminer si elle est ou non enceinte. Toute femme n’ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu’à preuve du contraire. En cas de doute quant à une éventuelle grossesse (en cas d’aménorrhée, de cycles très irréguliers, etc.), d’autres techniques n’impliquant pas l’emploi de radiations ionisantes (si elles existent) doivent être proposées à la patiente.

Grossesse

L’administration d’un radioélément à une femme enceinte implique également une irradiation du fœtus. Un examen de ce type ne doit être réalisé chez une femme enceinte qu’en cas de nécessité absolue, si le bénéfice probable excède largement le risque encouru par la mère et le fœtus.

Allaitement

Avant l’administration de radiopharmaceutiques à une femme qui allaite, il est nécessaire d’envisager la possibilité de retarder l’examen après la fin de l’allaitement ou de se demander si le radiopharmaceutique choisi est le plus approprié en terme de passage de radioactivité dans le lait maternel.

Si l'administration est considérée comme nécessaire, l’allaitement doit être interrompu pendant 24 heures après administration et le lait tiré doit être éliminé.

Tout contact étroit avec des nourrissons doit être limité durant cette période.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

EDICIS n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables  

Aucun effet indésirable n’a été rapporté à ce jour.

L’exposition à des radiations ionisantes est associée à l’induction de cancers et à un risque d’anomalies congénitales.

La dose efficace étant de 1,19 mSv (obstruction urinaire unilatérale) quand la radioactivité maximale recommandée de 120 MBq est administrée, la probabilité de survenue de ces effets indésirables est considérée comme faible.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

En cas d’administration d’une dose excessive de radioactivité avec le technétium (^99mTc) – éthylène dicystéine, la dose absorbée par le patient doit être réduite autant que possible en augmentant l’élimination du radioélément par une diurèse forcée et des mictions fréquentes. Il pourrait s’avérer utile d’estimer la dose efficace appliquée.

Si la totalité du contenu du flacon contenant la substance marquée est administrée à un patient par erreur, la quantité de technétium (^99mTc) - éthylène dicystéine reçue par le patient est de 2 mg. Des études toxicologiques précliniques ont montré que des manifestations cliniques n’étaient pas attendues à ce niveau de dose (voir rubrique 5.3).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Radiopharmaceutiques à usage diagnostique, code ATC : V09CA06.

Mécanisme d’action

Le technétium (^99mTc) - éthylènedicystéine est un traceur tubulaire rénal avec des propriétés pharmacocinétiques similaires à celles de l’ortho-iodohippurate et du technétium (^99mTc) -MAG3. Il est excrété par les reins par un mécanisme de transport actif et présente une clairance rénale qui est plus proche de celle de l'ortho-iodohippurate que de celle du technétium (^99mTc) -MAG3.

Le technétium (^99mTc) - éthylènedicystéine présente une fixation hépatobiliaire négligeable et un rapport rein sur bruit de fond élevé, ce qui améliore la délinéation rénale et offre une meilleure qualité d'image, même chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Effets pharmacodynamiques

Aux concentrations chimiques utilisées pour les examens de diagnostic, le technétium (^99mTc) – éthylène dicystéine parait n'avoir aucune activité pharmacodynamique.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Distribution

A la suite d’une injection intraveineuse de technétium (^99mTc) - éthylène dicystéine, la fraction liée aux protéines plasmatiques est de 30% et la clairance plasmatique a été rapportée comme étant d’environ 75% de la clairance de l’ortho-iodohippurate, tant chez des volontaires sains que chez des patients. Le volume de distribution du technétium (^99mTc) - éthylène dicystéine est de 20% de la masse corporelle.

Fixation aux organes

Le taux de liaison aux cellules sanguines est de 5,7%. La fixation intestinale et hépatique est négligeable.

Élimination

Le technétium (^99mTc) - éthylène dicystéine est excrété par voie rénale par un mécanisme de transport actif. 70% de l’activité de technétium (^99mTc) - éthylène dicystéine injectée sont excrétés dans les urines dans l’heure suivant l’administration.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Lors d’une étude de la toxicité aiguë par voie intraveineuse chez la souris effectuée avec une trousse contenant de l’éthylène dicystéine surchargée avec 20% d’impuretés, la dose la plus élevée n’ayant induit aucune mortalité a été de 25 mg/kg.

Ceci correspond à 875 fois la dose humaine de 0,028 mg/kg pour un adulte de 70 kg (correspondant à l’administration de la totalité du contenu d’un flacon reconstitué).

Ce médicament n’est pas destiné à une administration régulière ou continue.

Aucune étude du potentiel mutagène ou du potentiel cancérogène à long terme n'a été menée.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

EDICIS :

Phosphate disodique dihydraté (E339)

D-mannitol (E421)

Acide ascorbique (E300)

Édétate disodique dihydraté

Agent réducteur :

Chlorure stanneux dihydraté (E512)

Acide tartrique (E334)

Acide ascorbique (E300)

Tampon :

Phosphate de potassium dihydrogéné (E340)

Acide ascorbique (E300)

6.2. Incompatibilités  

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 12.

6.3. Durée de conservation  

1 an.

Après radiomarquage : 8 heures. Ne pas conserver au-dessus de 25°C après radiomarquage.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Conserver dans l’emballage extérieur hermétiquement fermé afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après radiomarquage, voir la rubrique 6.3.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être conservés conformément à la réglementation nationale sur les matériaux radioactifs.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Flacon de 6 mL en verre incolore de type I, fermé au moyen d’un bouchon en caoutchouc chlorobutylé et serti par une capsule en aluminium avec opercule.

Les flacons sont fournis avec un étiquetage à code couleur : bande rouge pour le flacon d’EDICIS (flacon multidose), bande jaune pour l’agent réducteur et bande verte pour le tampon.

Présentation :

Trousse contenant 4 flacons d’EDICIS, 4 flacons d’agent réducteur et 4 flacons de tampon.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Mises en garde générales

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées dans les services compétents. Leur réception, leur stockage, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis aux réglementations et/ou aux autorisations appropriées des autorités compétentes.

Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux normes de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions appropriées d’asepsie doivent être prises.

Le contenu des flacons est destiné à être utilisé uniquement pour la préparation du technétium (^99mTc) – éthylène dicystéine et ne doit pas être administré directement au patient sans avoir été d’abord soumis à la procédure de radiomarquage.

Pour les instructions sur la préparation extemporanée du médicament avant l’administration, voir la rubrique 12.

Si l'intégrité du flacon est compromise lors de la préparation du produit, celui-ci ne doit pas être utilisé.

Les procédures d’administration doivent être menées d'une façon minimisant le risque de contamination du produit et d’irradiation des opérateurs. Un blindage adéquat est obligatoire.

Le contenu de la trousse avant la préparation extemporanée n'est pas radioactif. Cependant, après ajout de la solution injectable de pertechnétate (^99mTc) de sodium, Ph. Eur., la préparation finale doit être maintenue dans un blindage approprié.

L’administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l’entourage du patient en raison de l’irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissures, etc. Par conséquent, il faut respecter toutes les mesures de radioprotection requises par les réglementations nationales.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

CIS bio international

RN306- SACLAY

BP 32

91192 GIF-SUR-YVETTE CEDEX

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· CIP 578 176-9 ou 34009 578 176 9 5 : 46,15 mg de poudre lyophilisée en flacon verre + 60,2 mg d’agent réducteur + 30,2 mg de tampon, boîte de 4.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Le technétium (^99mTc) est produit au moyen d’un générateur (⁹⁹Mo/^99mTc). Il décroît en émettant des rayonnements gamma d’une énergie moyenne de 140 keV selon une période de 6,02 heures pour donner du technétium (⁹⁹Tc), qui peut être considéré comme quasi-stable en raison de sa longue période de 2,13 x 10⁵ années.

Les données listées ci-dessous sont extraites de l’ICRP (International Commission of Radiological Protection, Publication 106) et sont calculées selon les hypothèses suivantes : la dose efficace a été calculée en utilisant les doses absorbées déterminées pour chaque organe, en prenant en compte les facteurs de pondération (radiations et tissus).

Tableau 1 : Dose absorbée après injection de technétium (^99mTc) - éthylène dicystéine :

fonction rénale normale

La paroi vésicale contribue à 76% de la dose efficace.

La dose efficace résultant d’une activité administrée de 120 MBq est d’environ 0,76 mSv chez un adulte de 70 kg dont la fonction rénale est normale.

Pour une activité administrée de 120 MBq, la dose de radiation pour un organe cible (reins) est de 0,41 mGy et les doses de radiations pour les organes critiques tels que vessie et utérus sont respectivement de 11,40 et 1,32 mGy.

Tableau 2 : Dose absorbée après injection de technétium (^99mTc) - éthylène dicystéine :

fonction rénale altérée

La dose efficace résultant d’une activité administrée de 120 MBq est d’environ 0,55 mSv chez un adulte de 70 kg dont la fonction rénale est altérée.

Pour une activité administrée de 120 MBq, la dose de radiation pour un organe cible (reins) est de 1,32 mGy et les doses de radiations pour les organes critiques tels que vessie et utérus sont respectivement de 5,3 et 0,83 mGy.

Tableau 3 : Dose absorbée après injection de technétium (^99mTc) - éthylène dicystéine :

obstruction urinaire unilatérale

La dose efficace résultant d’une activité administrée de 120 MBq est de 1,19 mSv chez un adulte de 70 kg présentant une obstruction urinaire unilatérale.

Pour une activité administrée de 120 MBq, la dose de radiation pour un organe cible (reins) est de 24 mGy et les doses de radiations pour les organes critiques tels que vessie et utérus sont respectivement de 5,9 et 0,78 mGy.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Les prélèvements doivent être effectués dans des conditions aseptiques. Les flacons ne doivent pas être ouverts avant d’avoir désinfecté le bouchon, la solution doit être prélevée à travers le bouchon à l'aide d'une seringue stérile munie d’une protection blindée appropriée et d’une aiguille stérile à usage unique ou en utilisant un système automatique agréé.

Si l'intégrité du flacon est compromise, le produit ne doit pas être utilisé.

Ce produit ne contient aucun conservateur bactériostatique.

Méthode de préparation

Avant chaque opération de transfert ou de prélèvement de solution, la surface du bouchon doit être désinfectée et laissée sécher à l’air.

1. Placer un flacon d’EDICIS (bande rouge) dans un conteneur blindé approprié. Au moyen d’une seringue, introduire à travers le bouchon 2 mL de solution stérile de pertechnétate (^99mTc) de sodium correspondant à une activité comprise entre 0,8 et 1,6 GBq. Agiter.

2. Prendre un flacon d’agent réducteur (bande jaune). Au moyen d’une seringue, introduire à travers le bouchon 2 mL de solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL. Agiter jusqu'à dissolution complète.

Transférer 0,5 mL de la solution d’agent réducteur dans le flacon d’EDICIS au moyen d’une seringue. Attendre 15 minutes en agitant le flacon de EDICIS une ou deux fois au cours de cette période.

3. Prendre un flacon de tampon (bande verte). Au moyen d’une seringue, introduire à travers le bouchon 1 mL de solution stérile de chlorure de sodium à 9 mg/mL. Agiter jusqu'à dissolution complète.

Transférer la totalité de la solution tampon dans le flacon d’EDICIS au moyen d’une seringue. Agiter.

4. Remplir l’étiquette fournie et la coller sur le flacon d’EDICIS contenant la solution radiomarquée.

Le produit reconstitué ne doit plus être dilué.

Après radiomarquage avec une solution injectable de pertechnétate (99mTc) de sodium et reconstitution avec l’agent réducteur et le tampon fournis, la solution injectable de technétium (99mTc) - éthylène dicystéine obtenue doit être limpide et incolore, ne doit présenter aucune particule visible et son pH doit être compris entre 5 et 8. Dans le cas contraire, elle doit être éliminée.

Contrôle de qualité

La pureté radiochimique de la préparation finale radiomarquée peut être contrôlée au moyen de la méthode suivante :

a) Méthode

Chromatographie sur papier (1er système) et chromatographie sur couche mince (2ème système).

b) Procédure

Premier système : Détermination du pertechnétate libre

Support : bandelettes pour chromatographie papier (1 x 10 cm), Whatman No. ET-31

Solvant : Acétone

1. Tracer une ligne de dépôt à 2 cm de l’extrémité inférieure de la bandelette et le front du solvant à 1 cm de l’extrémité supérieure.

2. Appliquer 10 à 15 µL de la solution radiomarquée sur la ligne de dépôt tracée sur la bande de papier.

3. Laisser sécher et développer le chromatogramme dans l’acétone pendant 10 minutes. Le complexe marqué et le technétium réduit hydrolysé restent sur la ligne de dépôt (R_f ~ 0) alors que le pertechnétate libre migre au front du solvant (R_f ~ 1).

4. Retirer la bandelette au moyen d’une pince.

5. Enregistrer le chromatogramme à l’aide d’un scanner gamma ou couper la bandelette à 5 cm du bas et mesurer l’activité des 2 parties de la bandelette dans un compteur approprié.

6. Calculer la quantité relative de pertechnétate libre (TL,%), correspondant à l’activité au front du solvant, par rapport à l’activité totale (ligne de dépôt et front du solvant),

où % pertechnétate (^99mTc) libre = x 100

Deuxième système : Détermination du technétium réduit hydrolysé

Support : bandelettes pour chromatographie sur couche mince (1,0 x 10 cm) recouverte de gel de silice, Kieselgel 60,

Solvant : Ethanol 96 % (v/v) correspond à 758 g/L

7. Tracer une ligne de dépôt à 2 cm de l’extrémité inférieure de la bandelette et le front du solvant à 1 cm de l’extrémité supérieure.

8. Appliquer 5 µL de la solution radiomarquée sur la ligne de dépôt tracée sur la bande de papier.

9. Ne pas laisser sécher et commencer immédiatement le développement du chromatogramme pendant 30 minutes dans l’éthanol.

Le technétium réduit hydrolysé reste proche de la ligne de dépôt (Rf ~ 0.1) alors que le complexe marqué et le pertechnétate libre migrent jusqu’à un Rf ~ 0.6 (30 minutes ne sont pas suffisantes pour séparer le complexe marqué du pertechnétate libre).

10. Retirer la bandelette au moyen d’une pince

Enregistrer le chromatogramme à l’aide d’un scanner gamma ou couper la bandelette à 4 cm de l’extrémité inférieure et mesurer l’activité de chaque partie de la bandelette dans un compteur approprié.

11. Calculer la quantité relative de technétium réduit hydrolysé (TRH,%), correspondant à l’activité sur la ligne de dépôt, par rapport à l’activité totale (ligne de dépôt et front du solvant),

où % technétium (^99mTc) réduit hydrolysé = x 100

La pureté radiochimique (PRC) est calculée comme suit :

PRC (%) = 100% - TL (%) – TRH (%)

11. La pureté radiochimique doit être supérieure ou égale à 95%.

Si la pureté radiochimique est inférieure à cette spécification, la préparation doit être éliminée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’ANSM.

Liste I

Médicament réservé à l’usage hospitalier.

Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être utilisés que par des personnes qualifiées. Ils ne peuvent être délivrés qu'à des praticiens ayant obtenu l'autorisation spéciale prévue à l'article R1333‑24 du code de la Santé publique.