DIAFUSOR 5 mg/24 heures, dispositif transdermique

CIS 63334650

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ANSM - Mis à jour le : 20/10/2017

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

DIAFUSOR 5 mg/24 heures, dispositif transdermique

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Matrice de diffusion

Trinitrine..........................................................................................................................................40 mg

Pour un dispositif transdermique de 10 cm².

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Dispositif transdermique.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Traitement préventif de la crise d’angor.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Réservé à l’adulte

Posologie

· Les dérivés nitrés s’administrent de façon discontinue sur le nycthémère en aménageant un intervalle libre quotidien afin d’éviter le phénomène d’échappement thérapeutique, bien établi lorsque les dérivés nitrés sont administrés de façon continue.

· Cet intervalle libre sera choisi dans la période où le patient ne présente pas de crise.

La durée de l’intervalle libre est d’au moins 8 heures.

L’horaire des prises du traitement antiangineux associé (b bloquant et/ou antagoniste calcique) devra être choisi pour assurer une couverture thérapeutique pendant cet intervalle libre.

· Dans le traitement préventif de la crise d’angor, le phénomène d’échappement est bien établi. Une maîtrise des modalités de prescription respectant un intervalle libre assure aux dérivés nitrés une efficacité thérapeutique reconnue.

Les horaires d’application et de retrait du patch transdermique doivent figurer clairement sur l’ordonnance.

La réponse aux dérivés nitrés varie d’un patient à l’autre et la dose efficace la plus basse doit être prescrite en début de traitement.

· Le schéma thérapeutique est le suivant : mise en place d’un dispositif par jour, en commençant par le dispositif le moins dosé, soit 5 mg/24 h par jour.

En cas d’efficacité insuffisante, la posologie sera augmentée à un dispositif transdermique 10 mg/24 h par jour soit 0,4 mg par heure, puis si nécessaire à un dispositif transdermique 15 mg/24 h par jour, soit 0,6 mg par heure.

Mode d’administration

· Le dispositif doit être collé sur la peau en un endroit sain, sec et propre où la pilosité est rare (paroi latérale du thorax par exemple). Pour une bonne adhésivité, il est utile de bien appliquer le système en pressant une dizaine de secondes avec la paume de la main.

· Après la durée d’application prescrite, retirer et jeter le système utilisé, puis prendre soin d’appliquer le nouveau système à un autre endroit. Ne recoller un système au même endroit qu’après plusieurs jours, pour éviter les phénomènes d’irritation locale.

· En cas de décollement spontané, il convient de remettre en place un nouveau système (à un autre endroit).

4.3. Contre-indications  

· Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

· Insuffisance circulatoire aiguë accompagnée d'une hypotension sévère, collapsus (état de choc) (voir rubrique 4.9).

· En association avec un inhibiteur de la phosphodiéstérase de type 5 tel que sildénafil, tadalafil, vardénafil... (voir rubriques 4.5):

o En cas de dysfonction érectile ou d'hypertension artérielle pulmonaire, l’utilisation concomitante peut induire une baisse importante de la pression artérielle.

o chez tout patient traité par dérivé nitré, sous quelque forme que ce soit, un inhibiteur de la phosphodiéstérase de type 5 tel que sildénafil, tadalafil, vardénafil..., ne doit pas être prescrit tant que le patient est sous l’action du dérivé nitré.

o En cas de traitement par un inhibiteur de la phosphodiéstérase de type 5 tel que sildénafil, tadalafil, vardénafil..., les dérivés nitrés sont contre-indiqués sous quelque forme que ce soit. En particulier, il convient d’avertir tout patient coronarien de ce que, s’il présente au cours de l’acte sexuel des douleurs angineuses, il ne devra en aucun cas prendre un dérivé nitré d’action immédiate.

De même, chez le patient sans antécédent coronarien présentant un premier épisode angineux au décours de l’activité sexuelle, il convient de rechercher par l’interrogatoire, la prise éventuelle d’un inhibiteur de la phosphodiéstérase de type 5 tels que sildénafil, tadalafil, vardénafil... (le plus souvent, dans l’heure précédant l’activité sexuelle) et si tel est le cas de s’abstenir de tout traitement nitré.

o D’une façon générale, d’après les données disponibles, le délai à respecter avant d’administrer un dérivé nitré à un patient exposé à un inhibiteur de la phosphodiéstérase de type 5 tel que sildénafil, tadalafil, vardénafil... n’est pas précisément connu, mais peut être estimé à un minimum de 24 heures.

· Cardiomyopathie obstructive, soit par sténose aortique ou mitrale ou péricardite constructive.

· Infarctus du myocarde de siège inférieur avec extension au ventricule droit, à la phase aiguë.

· Hypertension intra-crânienne.

· En cas d’allaitement.

· Hypotension sévère (pression systolique inférieure à 90 mmHg).

· Hypovolémie sévère.

· Ne pas utiliser DIAFUSOR chez les patients prenant un stimulateur de la guanylate cyclase soluble (riociguat) dans le traitement de l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique ou de l'hypertension artérielle pulmonaire. L'utilisation concomitante peut entraîner une hypotension.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde

· Ce médicament n’est pas un traitement curatif de la crise d’angor, il n’est pas non plus indiqué comme traitement initial de l’angor instable, ou de l’infarctus du myocarde, ni dans la phase pré-hospitalière ni pendant les premiers jours d’hospitalisation.

· Comme pour tous les dérivés nitrés, le passage d'un traitement à long terme à un nouveau type de traitement doit donner lieu à une réduction progressive de la dose de trinitrine, qui doit cependant continuer à être administrée pendant le début du nouveau traitement.

· Le dispositif doit être enlevé avant de réaliser un choc électrique externe (IRM, cardioversions, défibrillations, avant l'application de champs magnétiques ou un traitement par diathermie.

· En cas de survenue d’une crise d’angor pendant l’intervalle libre (de même qu’en dehors), une réévaluation de la coronaropathie s’impose, et une adaptation du traitement doit être discutée (traitement médicamenteux et éventuellement par revascularisation).

· Chez les patients présentant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou souffrant d'insuffisance cardiaque aiguë, le traitement par DIAFUSOR doit faire l'objet d'une surveillance médicale stricte et/ou d'un contrôle hémodynamique.

· Le retrait du dispositif transdermique doit être reconsidéré chez les patients présentant une hypotension importante.

· Comme d'autres dérivés nitrés, DIAFUSOR entraîne souvent des céphalées dépendantes de la dose administrée dues à une vasodilatation cérébrale. Ces céphalées disparaissent généralement après quelques jours malgré la poursuite du traitement. Si celles ci persistent pendant un traitement intermittent, il convient de les traiter par des analgésiques légers. Les céphalées ne répondant pas aux analgésiques doivent inciter à réduire la dose de trinitrine ou à interrompre le traitement.

· Lors du retrait du dispositif transdermique, toute rougeur légère de la peau disparait généralement en quelques heures. Il convient de changer régulièrement de site d'application pour éviter les irritations locales.

Précautions d’emploi

· La posologie efficace doit être atteinte progressivement en raison du risque d’hypotension artérielle et de céphalées violentes chez certains sujets à l’exception du cas où la voie transdermique est utilisée en relais d’une forme intraveineuse de dérivés nitrés.

· Les substances vasodilatatrices, antihypertensives, les diurétiques, et l’alcool, peuvent majorer l’hypotension provoquée par les dérivés nitrés, surtout chez les personnes âgées.

· Il n’est pas logique d’associer la trinitrine avec la molsidomine ou le nicorandil dans la mesure où leur mécanisme d’action est similaire.

· Hypoxémie: Il convient de faire preuve de prudence chez les patients souffrant d'une hypoxémie artérielle consécutive à une anémie grave (y compris les formes induites par un déficit en G6PD), car la biotransformation de la trinitrine est réduite chez ces patients. Il en va de même chez les patients souffrant d'hypoxémie et d'un déséquilibre des rapports ventilation/perfusion dus à une affection pulmonaire ou à une cardiopathie ischémique. Chez les patients souffrant d'hypoventilation alvéolaire, une vasoconstriction se produit dans le poumon pour dévier la perfusion des zones d'hypoxie alvéolaire vers les régions mieux ventilées (mécanisme d'Euler-Liljestrand). Les patients présentant un angor, un infarctus du myocarde ou une ischémie cérébrale souffrent fréquemment d'anomalies des petites voies aériennes (en particulier d'hypoxie alvéolaire). Dans ce cas, une vasoconstriction se produit dans le poumon pour dévier la perfusion des zones d'hypoxie alvéolaire vers les régions mieux ventilées. La trinitrine est un vasodilatateur puissant susceptible d'inverser cette vasoconstriction de protection. La perfusion dans les zones insuffisamment ventilées peut donc être accrue et entraîner une aggravation du déséquilibre des rapports ventilation/perfusion, ainsi qu'une diminution supplémentaire de la pression artérielle partielle en oxygène.

· Cardiomyopathie hypertrophique: Un traitement par dérivés nitrés peut aggraver l'angor causé par une cardiomyopathie hypertrophique.

· Majoration de la fréquence des angors: Il convient de prendre en compte la possibilité d'une fréquence accrue d'angors lors des périodes d'interruption du dispositif transdermique. Dans ce cas, le recours à un traitement antiangineux supplémentaire est souhaitable.

· Tolérance à la trinitrine sublinguale: À mesure que la tolérance aux dispositifs transdermiques à la trinitrine se développe, l'effet de la trinitrine sublinguale sur la tolérance à l'effort peut être partiellement diminué.

· Un traitement associé aux bêta-bloquants permet d'éviter, le cas échéant, une légère augmentation réflexe du rythme cardiaque.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Associations contre-indiquées

+ INHIBITEURS DE LA PHOSPHODIESTERASE DE TYPE 5 tels que sildénafil, tadalafil, vardénafil... :

Risque d'hypotension importante (effet synergique) pouvant aggraver l'état d'ischémie myocardique et provoquer notamment un accident coronarien aigu.

+ Stimulateurs de guanylate cyclase soluble est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Associations à prendre en compte

Le traitement concomitant par des inhibiteurs calciques, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des bêta-bloquants, des diurétiques, des antihypertenseurs, des antidépresseurs tricycliques et des tranquillisants puissants peut majorer l'effet hypotenseur de DIAFUSOR, tout comme la consommation d'alcool.

L'administration concomitante de DIAFUSOR et de la dihydroergotamine peut augmenter la biodisponibilité de la dihydroergotamine. Il convient donc d'être particulièrement vigilant avec les patients souffrant d'affections coronariennes, car la dihydroergotamine est un antagoniste de la trinitrine et peut donc entraîner une vasoconstriction des artères coronaires.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, à l'exception de l'acide acétylsalicylique, peuvent diminuer la réponse thérapeutique à DIAFUSOR.

L'administration concomitante de DIAFUSOR, d'amifostine et d'acide acétylsalicylique peut majorer les effets hypotenseurs de DIAFUSOR.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

· Il n’y a pas de données fiables de tératogénèse chez l’animal.

· En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la trinitrine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

· Comme tout médicament, DIAFUSOR doit être employé avec prudence chez la femme enceinte, en particulier au cours du premier trimestre.

Allaitement

· En l’absence de données sur le passage de DIAFUSOR dans le lait maternel, humain ou animal, on ne peut pas exclure un risque pour l'enfant allaité.

· Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec DIAFUSOR en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

· Il n'existe aucune donnée relative à l'effet de DIAFUSOR sur la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

En début de traitement ou lors des ajustements de doses, il existe un risque d’hypotension orthostatique pouvant s’accompagner de sensations vertigineuses, de lipothymies, ou exceptionnellement de syncopes lors d’un surdosage. Il est préférable pour les patients ayant éprouvé de tels effets de limiter la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables sont classés par fréquence décroissante, comme suit: Très fréquent (³1/10), fréquent (³ 1/100 à <1/10); peu fréquent (³ 1/1.000 à <1/100); rare (³ 1/10.000 à<1/1.000); très rares (<1/10.000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système nerveux

· Fréquent: Céphalées dépendantes de la dose administrée, fréquentes en début de traitement et le plus souvent transitoires, ou pouvant nécessiter une diminution de posologie.

· Très rare: Sensations vertigineuses.

Affections cardiaques

· Rare: Tachycardie.

· Fréquence indéterminé: Syncopes.

Affections vasculaires

· Rare: Hypotension orthostatique et bouffées de chaleur.

· Fréquence indéterminée : Hypotension artérielle surtout rencontrée chez le sujet âgé ou lors d’association à d’autres vasodilatateurs.

Affections gastro-intestinales

· Très fréquent: Troubles digestifs (nausées, vomissements).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

· Peu fréquent: Prurit et érythème à l’endroit de l’application du dispositif, dermatite de contact.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

· Peu fréquent: Sensation de brûlure et irritation au site d'administration.

· Fréquence indéterminée: Asthénie (état de choc).

Investigations

· Rare: Augmentation de la fréquence cardiaque.

Les effets indésirables suivants sont issus de la pharmacovigilance de DIAFUSOR via des signalements spontanés et la littérature scientifique. Ces réactions ont été signalées volontairement par une population dont la taille est incertaine, aussi il n’est pas possible d'estimer leur fréquence avec précision. Celle-ci est donc indiquée comme inconnue. Au sein de chaque système, les effets indésirables sont présentés par gravité décroissante.

· Affections cardiaques: palpitations.

· Affections de la peau et du tissu sous-cutané: rash généralisé.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

4.9. Surdosage  

Le risque de surdosage est très faible.

Signes:

En cas d’application de plusieurs dispositifs (doses élevées de trinitrine), l’apparition d’effets secondaires systémiques est possible : hypotension sévère et tachycardie réflexe ou un collapsus et une syncope. La méthémoglobinémie a été aussi rapportée suite au surdosage accidentel.

Traitement:

Ces manifestations peuvent être rapidement traitées par le retrait des dispositifs et une prise en charge spécialisée.

Les cas d'hypotension et de collapsus peuvent être traités par une élévation des jambes du patient, ou si nécessaire, des bandages de compression.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique: Vasodilatateur utilisé en cardiologie/dérivé nitre, code ATC: C01DA02

Mécanisme d’action

Les dérivés nitrés sont des donneurs de monoxyde d’azote (NO). Le NO, en stimulant la formation de GMP cyclique, conduit à une relaxation des fibres musculaires lisses vasculaires.

Les actions principales des dérivés nitrés sont les suivantes :

· une vasodilatation veineuse prédominante et responsable d’une diminution du retour veineux cardiaque, donc de la pré-charge cardiaque ;

· une vasodilatation coronaire qui, associée à une diminution de la pression télédiastolique du ventricule gauche liée à la diminution du retour veineux, entraîne une redistribution de la perfusion coronaire vers les zones sous-endocardiques, particulièrement vulnérables à l’ischémie ;

· une action antispastique au niveau coronaire ;

· une vasodilatation artériolaire périphérique à forte dose, entraînant une réduction des résistances vasculaires périphériques, donc de la post-charge cardiaque ;

Ces effets contribuent au repos et à l’effort, à une diminution des besoins en oxygène du myocarde (diminution de la charge de travail cardiaque liée aux pré- et post- charge) et à une augmentation des apports en oxygène (vasodilatation coronaire et redistribution), qui sont à l’origine des indications des dérivés nitrés dans l’angor.

Par ailleurs, la diminution du retour veineux cardiaque, qui s’accompagne d’une diminution des pressions capillaires pulmonaires, associée à la diminution de la post-charge en cas de fortes doses de dérivés nitrés, sont à l’origine des indications de certains dérivés dans l’insuffisance cardiaque gauche ou globale.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

· Ce dispositif transdermique permet le passage régulier et constant de la trinitrine dans la circulation sanguine en évitant l’effet de premier passage hépatique : DIAFUSOR 5 mg/24 heures possède une surface de contact adhésive de 10 cm² et libère une dose moyenne de 5 mg de trinitrine par 24 heures soit 0.2 mg par heure.

· Les concentrations plasmatiques obtenues sont constantes entre 2 et 24 heures après l’application.

· Après du retrait du dispositif, les taux plasmatiques de trinitrine s’abaissent rapidement pour devenir négligeables après 1 heure environ.

· Les principaux métabolites sont des dérivés dinitrés (1,3 et 1,2) et mononitrés. Ces métabolites sont éliminés partiellement sous forme de dérivés glycuronoconjugués.

· L’élimination est essentiellement urinaire.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Sans objet

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Matrice de diffusion

Polymère acrylique (RA 3011), polymère acrylique (RA 2397), épaississant (Alcogum 1370 TM), agent de réticulation (3730), eau purifiée.

Support

Film coextrudé polyéthylène, chlorure de polyvinylidène.

Membrane de Protection

Film de chlorure de polyvinyle rigide siliconé sur une face.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température comprise entre 15°C et 30°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Les dispositifs transdermiques sont conditionnés en sachets individuels (papier/polyéthylène/aluminium/éthylène acide acrylique polyéthylène) emballés dans une boîte carton ; boîte de 10, 30 ou 100.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Le dispositif DIAFUSOR ne doit être appliqué qu'après retrait de la pochette protectrice. Les lignes marron du protecteur plastique étant orientées face à l'utilisateur, plier les bords pour ouvrir le dispositif le long de la ligne marron. Décoller les deux moitiés du protecteur plastique et appliquer fermement le dispositif transdermique sur la peau. Se laver soigneusement les mains après l'application. Recommander aux patients de se débarrasser avec précaution des dispositifs transdermiques usagés et d'éviter toute application ou utilisation accidentelle.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

Pierre FABRE MEDICAMENT

45, place Abel Gance

92100 BOULOGNE

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 337 422-1 ou 34009 337 422 1 8: dispositif transdermique en sachet (papier/polyéthylène/aluminium/éthylène acide acrylique polyéthylène). Boîte de 10.

· 337 423-8 ou 34009 337 423 8 6: dispositif transdermique en sachet (papier/polyéthylène/aluminium/éthylène acide acrylique polyéthylène). Boîte de 30.

· 337 424-4 ou 34009 337 424 4 7: dispositif transdermique en sachet (papier/polyéthylène/aluminium/éthylène acide acrylique polyéthylène). Boîte de 100.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

Date de première autorisation : 17juin 1994

Date de dernier renouvellement: 21 juillet 2010

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste II