ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé

CIS 63822272

Informations à jour au 21 janvier 2022.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 21/01/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

24 comprimés pelliculés roses (comprimés actifs) :

Ethinylestradiol.............................................................................................................................0,02 mg

Drospirénone.....................................................................................................................................3 mg

Pour un comprimé pelliculé

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 44 mg de lactose monohydraté.

4 comprimés pelliculés placebo (inactifs) blancs) :

Les comprimés ne contiennent pas de substance active.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 89,5 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Le comprimé actif est un comprimé rose, rond, pelliculé, de 5,7 mm de diamètre.

Le comprimé placebo est un comprimé blanc, rond, pelliculé, de 5,7 mm de diamètre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Contraception orale.

La décision de prescrire ESPIZENE CONTINU doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à ESPIZENE CONTINU en comparaison aux autres Contraceptifs Hormonaux Combinés (CHC) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Comment prendre ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé Les comprimés doivent être pris chaque jour, à peu près à la même heure, éventuellement avec un peu de liquide, en respectant l'ordre indiqué sur la plaquette.

La prise des comprimés doit se faire de façon continue. Prendre un comprimé chaque jour pendant 28 jours consécutifs.

Commencer la plaquette suivante le jour suivant la prise du dernier comprimé de la plaquette précédente. Une hémorragie de privation débute généralement 2 ou 3 jours après avoir commencé à prendre les comprimés placebo (situés sur la dernière rangée) et il est possible qu'elle ne soit pas terminée au moment d'entamer la plaquette suivante.

· Comment instaurer ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé Absence de contraception hormonale antérieure (le mois précédent) :

La prise des comprimés doit commencer le 1^er jour du cycle naturel de la femme, c'est-à-dire le premier jour des règles.

· Relais d’un contraceptif hormonal combiné (contraceptif oral combiné / COC, anneau vaginal ou dispositif transdermique) :

La femme doit commencer la prise de ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé de préférence le jour qui suit la prise du dernier comprimé actif (dernier comprimé contenant les substances actives) de la précédente COC, ou au plus tard le jour qui suit la période habituelle d'arrêt des comprimés, ou le jour suivant la prise du dernier comprimé placebo de la précédente COC. En cas de relais d'un anneau vaginal ou d'un dispositif transdermique, prendre le 1^er comprimé de ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé de préférence le jour du retrait ou au plus tard le jour prévu pour la nouvelle pose.

· Relais d'une contraception progestative seule (pilule progestative seule, forme injectable, implant) ou par un système intra-utérin (SIU) contenant un progestatif :

Chez une femme, le relais peut se faire : à tout moment s'il s'agit d'une pilule progestative seule ; le jour du retrait s'il s'agit d'un implant ou d'un SIU ; ou le jour prévu pour l'injection suivante s'il s'agit d'une forme injectable. Dans tous les cas, il sera recommandé aux femmes d'utiliser une méthode de contraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiers jours de prise de comprimés.

· Après une interruption de grossesse au cours du premier trimestre :

Il est possible de commencer une contraception immédiatement chez ces femmes. Il n'est pas nécessaire d'utiliser une méthode de contraception complémentaire.

· Après un accouchement ou une interruption de grossesse au cours du deuxième trimestre :

Il sera conseillé aux femmes de ne commencer une contraception qu'après 21 à 28 jours suivant l’accouchement ou l’interruption de grossesse au cours du deuxième trimestre.

Si cette contraception est démarrée plus tardivement, il leur sera recommandé d'utiliser une méthode de contraception mécanique complémentaire pendant les 7 premiers jours. Cependant, si des rapports sexuels ont déjà eu lieu, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant le début de la prise du contraceptif oral estroprogestatif ou d'attendre le retour des règles.

En cas d'allaitement, voir rubrique 4.6.

Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés

Les comprimés placebo de la dernière (4e) rangée de la plaquette peuvent être ignorés. Cependant, les comprimés oubliés doivent être jetés pour éviter toute prolongation non intentionnelle de la période sous placebo.

Les conseils suivants s'appliquent uniquement en cas d'oubli de comprimés actifs.

Un retard de moins de 24 heures dans la prise d'un comprimé ne modifie pas l'efficacité contraceptive. Il sera conseillé aux femmes de prendre le comprimé oublié dès que cet oubli est constaté ; la prise des comprimés suivants s'effectuant à l'heure habituelle.

Si le retard est supérieur à 24 heures, la sécurité contraceptive peut être diminuée. En cas d'oubli de comprimés, les deux règles suivantes doivent être connues car nécessaires pour choisir la conduite à tenir :

1. La durée recommandée de prise des comprimés sans hormone est de 4 jours, la prise de comprimés ne doit jamais être interrompue plus de 7 jours ;

2. 7 jours de prise ininterrompue de comprimés sont nécessaires afin d'obtenir une inhibition correcte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien.

En conséquence, les conseils suivants pourront être donnés dans le cadre de la pratique quotidienne.

· Jour 1 à 7 :

Il devra être demandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle. Une contraception mécanique complémentaire (préservatifs par exemple) est cependant nécessaire pendant les 7 jours suivants. Si des rapports sexuels ont eu lieu au cours des 7 jours précédant l'oubli, il existe un risque de grossesse. Le risque de grossesse est d'autant plus élevé que le nombre de comprimés oubliés est important ou que la date de l'oubli est proche du début de la rangée des comprimés placebo.

· Jour 8 à 14 :

Il devra être recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dès que l'oubli est constaté, même si cela implique la prise de deux comprimés en même temps. Les comprimés suivants devront être pris à l'heure habituelle.

Si les comprimés ont été pris correctement au cours des 7 jours précédant le premier comprimé oublié, aucune mesure contraceptive complémentaire n'est nécessaire. Cependant, en cas d'oubli de plusieurs comprimés, il devra être recommandé aux femmes de prendre des précautions complémentaires pendant 7 jours.

· Jour 15 à 24 :

Le risque de diminution de l'activité contraceptive est maximal en raison de la proximité de la phase de comprimés placebo. Il est cependant possible de réduire la diminution de l'effet contraceptif en ajustant comme suit les modalités de prise des comprimés :

Si la femme a pris correctement tous les comprimés pendant les 7 jours précédant l'oubli d'un comprimé, aucune mesure contraceptive complémentaire n'est nécessaire. Il est alors possible de suivre l'un des 2 schémas de prise décrits ci-dessous.

Dans le cas contraire, il devra être recommandé aux femmes de suivre le premier schéma de prise et d'utiliser une méthode contraceptive complémentaire pendant les 7 jours suivants.

Schéma 1 :

Il sera recommandé aux femmes de prendre le dernier comprimé oublié dès que cet oubli est constaté, même si deux comprimés doivent être pris en même temps.

Les comprimés suivants sont ensuite pris à l'heure habituelle, jusqu'à avoir terminé les comprimés actifs de la plaquette. Les 4 comprimés placebo de la dernière rangée doivent être jetés. La plaquette suivante doit être commencée immédiatement. Une hémorragie de privation est peu probable avant la fin des comprimés actifs de la seconde plaquette, mais des « spottings » ou des métrorragies peuvent être observés pendant la durée de prise des comprimés.

Schéma 2 :

On peut alternativement conseiller à la femme d'interrompre la prise des comprimés actifs de la plaquette en cours. Elle devra alors prendre des comprimés de la dernière rangée (comprimés placebos) pendant 4 jours maximum, incluant le nombre de jours où des comprimés ont été oubliés, et elle commencera ensuite la plaquette suivante.

Chez une femme ayant oublié de prendre un (des) comprimé(s), l'absence d'hémorragie de privation durant la prise des comprimés placebo devra faire rechercher une éventuelle grossesse.

Conduite à tenir en cas de troubles gastro-intestinaux

En cas de troubles gastro-intestinaux sévères (par exemple, des vomissements ou une diarrhée), l'absorption peut ne pas être complète et des mesures contraceptives complémentaires doivent donc être prises.

Si des vomissements se produisent dans les 3-4 heures qui suivent la prise d'un comprimé actif, un nouveau comprimé doit être pris en remplacement dès que possible. Le nouveau comprimé doit être pris si possible dans les 24 heures qui suivent l'heure habituelle de prise.

Si plus de 24 heures se sont écoulées, les mêmes consignes que celles données pour les oublis de comprimés doivent s'appliquer (voir rubrique 4.2 « Conduite à tenir en cas d'oubli d'un ou plusieurs comprimés »).

Si la femme ne veut pas modifier le calendrier normal de prise des comprimés, elle devra prendre le ou les comprimé(s) supplémentaire(s) sur une autre plaquette.

Comment retarder les règles ?

La survenue des règles peut être retardée en commençant une nouvelle plaquette de ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé sans prendre les comprimés placebo de la plaquette en cours.

Les règles peuvent être retardées aussi longtemps que désiré jusqu'à la fin des comprimés actifs de la seconde plaquette, si nécessaire.

Pendant cette période, des métrorragies ou des « spottings » peuvent se produire.

ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé peut ensuite être repris normalement après la prise des comprimés placebo.

Il est possible de décaler la survenue des règles à un autre jour de la semaine en raccourcissant la durée de la prise des comprimés placebo du nombre de jours nécessaires.

Comme pour un retard de règles, plus l'intervalle est court, plus le risque d'absence d'hémorragie de privation et de survenue de métrorragies ou de « spottings » lors de la prise des comprimés de la plaquette suivante est important.

Informations supplémentaires concernant les populations particulières :

Population pédiatrique

ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé est indiqué uniquement après l’apparition des premières règles.

Patientes âgées

ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé n’est pas indiqué après la ménopause.

Patientes atteintes d’insuffisance hépatique

ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé est contre‑indiqué chez les femmes ayant une affection hépatique sévère (voir également les rubriques 4.3 et 5.2).

Patientes atteintes d’insuffisance rénale

ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé est contre‑indiqué chez les femmes ayant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale aiguë (voir également les rubriques 4.3 et 5.2).

Voie d’administration

Voie orale

4.3. Contre-indications  

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes.

En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors de la prise d’un CHC, interrompre immédiatement le traitement :

· hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. ;

· présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) :

o thrombo-embolie veineuse - présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex., thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]),

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu’une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S,

o intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée (voir rubrique 4.4) ;

o risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ;

· présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) :

o thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex., infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex., angine de poitrine),

o affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex., accident ischémique transitoire [AIT]),

o prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu’une hyperhomocystéinémie ou la présence d’anticorps antiphospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique),

o antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux,

o risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque (voir rubrique 4.4) ou d’un facteur de risque sévère tel que :

§ diabète avec symptômes vasculaires,

§ hypertension artérielle sévère,

§ dyslipoprotéinémie sévère ;

· affection hépatique sévère ou antécédent d'affection hépatique sévère, en l'absence de normalisation des tests fonctionnels hépatiques ;

· insuffisance rénale sévère ou aiguë ;

· présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénigne ou malignes) ;

· tumeurs malignes hormono-dépendantes connues ou suspectées (par exemple, organes génitaux ou seins) ;

· saignements vaginaux d'origine inconnue ;

ESPIZENE CONTINU est contre-indiqué en association avec les médicaments contenant de l’ombitasvir / du paritaprévir / du ritonavir et du dasabuvir, ou des médicaments contenant l’association glécaprevir / pibrentasvir (voir rubriques 4.4 et 4.5)

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Mises en garde

Si la patiente présente l’un des troubles ou l’un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, la pertinence du traitement par ESPIZENE CONTINU doit être discutée avec elle.

En cas d’aggravation ou de survenue de l’un de ces troubles ou facteurs de risque, la nécessité d’interrompre l’utilisation de ESPIZENE CONTINU doit être discutée entre le médecin et la patiente.

En cas de survenue ou de suspicion de thrombo-embolie veineuse ou artérielle, la contraception hormonale combinée doit être interrompue. Dans le cas où un traitement anticoagulant est initié, une autre méthode contraceptive appropriée doit être instaurée, en raison du potentiel tératogène d’un traitement anticoagulant par dérivés coumariniques.

Troubles circulatoires

· Risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Le risque de TEV est augmenté chez les femmes qui utilisent un contraceptif hormonal combiné (CHC) en comparaison aux femmes qui n’en utilisent pas. Les CHC contenant du lévonorgestrel, du norgestimate ou de la noréthistérone sont associés au risque de TEV le plus faible. Le risque de TEV associé aux autres CHC, tels que ESPIZENE CONTINU, peut être jusqu’à deux fois plus élevé. La décision d’utiliser tout autre CHC que ceux associés au risque de TEV le plus faible doit être prise uniquement après concertation avec la patiente afin de s’assurer qu’elle comprend le risque de TEV associé à ESPIZENE CONTINU, l’influence de ses facteurs de risque actuels sur ce risque et le fait que le risque de TEV est maximal pendant la première année d’utilisation. Certaines données indiquent également une augmentation du risque lors de la reprise d’un CHC après une interruption de 4 semaines ou plus.

Parmi les femmes qui n’utilisent pas de CHC et qui ne sont pas enceintes, environ 2 sur 10 000 développeront une TEV sur une période d’un an. Cependant, chez une femme donnée, le risque peut être considérablement plus élevé, selon les facteurs de risque qu’elle présente (voir ci-dessous).

On estime¹ que sur 10 000 femmes qui utilisent un CHC contenant de la drospirénone, 9 à 12 développeront une TEV sur une période d’un an ; ce nombre est à comparer à celui d’environ 6² chez les femmes qui utilisent un CHC contenant du lévonorgestrel.

Dans les deux cas, le nombre de TEV par année est inférieur à celui attendu pendant la grossesse ou en période post-partum.

La TEV peut être fatale dans 1 à 2 % des cas.

¹ Ces incidences ont été estimées à partir de l’ensemble des données des études épidémiologiques, en s’appuyant sur les risques relatifs liés aux différents CHC en comparaison aux CHC contenant du lévonorgestrel.

² Point central de l’intervalle de 5-7 pour 10 000 années-femmes sur la base d’un risque relatif, pour les CHC contenant du lévonorgestrel par rapport à la non-utilisation d’un CHC, d’environ 2,3 à 3,6.

Nombre de cas de TEV pour 10 000 femmes sur une période d’un an

De façon extrêmement rare, des cas de thrombose ont été signalés chez des utilisatrices de CHC dans d’autres vaisseaux sanguins, p. ex. les veines et artères hépatiques, mésentériques, rénales ou rétiniennes.

Facteurs de risque de TEV

Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les utilisatrices de CHC peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le tableau ci-dessous).

ESPIZENE CONTINU est contre-indiqué chez les femmes présentant de multiples facteurs de risque, ceux-ci les exposant à un risque élevé de thrombose veineuse (voir rubrique 4.3). Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global de TEV doit être pris en compte. Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEV

Il n’existe aucun consensus quant au rôle éventuel joué par les varices et les thrombophlébites superficielles dans l’apparition ou la progression d’une thrombose veineuse.

L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6.)

Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire)

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC. Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure :

· gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ;

· douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position debout ou lors de la marche ;

· sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée.

Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure :

· apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ;

· toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ;

· douleur thoracique aiguë ;

· étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Certains de ces symptômes (p. ex., « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.).

Les autres signes d’une occlusion vasculaire peuvent inclure : douleur soudaine, gonflement et coloration légèrement bleutée d’une extrémité.

Si l’occlusion se produit dans l’œil, les symptômes peuvent débuter sous la forme d’une vision trouble indolore pouvant évoluer vers une perte de la vision. Dans certains cas, la perte de la vision peut survenir presque immédiatement.

Risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de CHC et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex., accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals.

Facteurs de risque de TEA

Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles ou d’accident cérébrovasculaire chez les utilisatrices de CHC augmente avec la présence de facteurs de risque (voir le tableau). ESPIZENE CONTINU est contre-indiqué chez les femmes présentant un facteur de risque sévère ou de multiples facteurs de risque de TEA qui les exposent à un risque élevé de thrombose artérielle (voir rubrique 4.3).

Lorsqu’une femme présente plus d’un facteur de risque, il est possible que l’augmentation du risque soit supérieure à la somme des risques associés à chaque facteur pris individuellement – dans ce cas, le risque global doit être pris en compte.

Si le rapport bénéfice/risque est jugé défavorable, le CHC ne doit pas être prescrit (voir rubrique 4.3).

Tableau : Facteurs de risque de TEA

Symptômes de TEA

Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent un CHC.

Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure :

· apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ;

· apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ;

· apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ;

· apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux ;

· céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ;

· perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive.

Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT).

Les symptômes de l’infarctus du myocarde (IM) peuvent inclure :

· douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ;

· sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ;

· sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ;

· transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ;

· faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ;

· battements cardiaques rapides ou irréguliers.

Tumeurs :

Certaines études épidémiologiques suggèrent que les contraceptifs oraux pourraient être associés à une augmentation du risque de cancer du col de l'utérus chez les utilisatrices de COC à long terme (>5 ans). Il n'est cependant pas établi dans quelle mesure cette augmentation du risque est liée à des facteurs confondants tels que le comportement sexuel et d'autres facteurs comme le papillomavirus humain (HPV).

Une méta-analyse de 54 études épidémiologiques a conclu qu'il existe une légère augmentation du risque relatif (RR = 1,24) de cancer du sein chez les femmes sous contraception orale combinée. Cette majoration du risque disparaît progressivement au cours des 10 ans qui suivent l’arrêt d'une contraception orale combinée.

Le cancer du sein étant rare chez les femmes de moins de 40 ans, le nombre plus élevé de cancers diagnostiqués chez les utilisatrices habituelles ou nouvelles utilisatrices d'une contraception orale reste faible par rapport au risque global de cancer du sein.

Ces études ne permettent pas d'établir une relation de causalité. Il est possible que, chez les utilisatrices de contraception orale combinée, cette augmentation du risque soit due à un diagnostic plus précoce du cancer du sein, aux effets biologiques de cette contraception ou à l'association des deux. Les cancers du sein diagnostiqués chez les utilisatrices ont tendance à être moins évolués cliniquement par rapport à ceux diagnostiqués chez des femmes n'en ayant jamais utilisé.

Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et dans de plus rares cas encore, des tumeurs malignes du foie ont été rapportées chez des utilisatrices de contraceptifs oraux combinés.

Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital. Chez les femmes sous contraceptifs oraux, la survenue de douleurs de la partie supérieure de l'abdomen, d'augmentation du volume du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale doit faire évoquer une tumeur hépatique.

L’utilisation de contraceptifs oraux plus fortement dosés (50 µg éthinylestradiol) diminue le risque de cancer de l’endomètre et de l’ovaire. Ceci demande à être confirmé avec les contraceptifs oraux plus faiblement dosés.

Autres pathologies :

ESPIZENE CONTINU contient un progestatif qui est un antagoniste de l'aldostérone ayant des propriétés d'épargne potassique. Dans la plupart des cas, aucune augmentation de la kaliémie n'est attendue. Cependant, dans une étude clinique, une augmentation modérée non significative de la kaliémie a été observée chez des patientes présentant une insuffisance rénale légère à modérée lors de la prise concomitante de drospirénone et de médicaments épargneurs de potassium. De ce fait, il est recommandé de vérifier la kaliémie lors du premier cycle du traitement chez les patientes présentant une insuffisance rénale pour lesquelles la kaliémie est située dans la limite supérieure à la normale avant traitement, en particulier en cas de prise associée de médicaments épargneurs de potassium (voir également rubrique 4.5).

Chez les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie ou ayant des antécédents familiaux d'hypertriglycéridémie, un risque accru de pancréatite peut survenir en cas d’utilisation d'une contraception orale combinée.

Une augmentation modérée de la pression artérielle a été observée chez de nombreuses femmes sous contraception orale combinée mais rarement cliniquement significative. Une interruption immédiate de la contraception orale n’est justifiée que dans ces rares cas.

La persistance de chiffres tensionnels élevés ou le non-contrôle des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur chez une femme hypertendue prenant une contraception orale doit faire interrompre celle-ci. Cette contraception pourra éventuellement être reprise après normalisation des chiffres tensionnels par un traitement antihypertenseur.

La survenue ou l'aggravation des pathologies suivantes a été observée au cours de la grossesse ou chez des femmes prenant des contraceptifs oraux combinés, bien que la responsabilité des estroprogestatifs n'ait pu être établie : ictère et/ou prurit dû à une cholestase, lithiase biliaire, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, chorée de Sydenham, herpès gravidique, hypoacousie par otosclérose.

Les œstrogènes exogènes peuvent déclencher ou aggraver les symptômes d’un angio-œdème héréditaire et acquis.

La survenue d'anomalies hépatiques aiguës ou chroniques peut nécessiter l'arrêt des contraceptifs oraux combinés jusqu'à la normalisation des paramètres hépatiques.

La récidive d'un ictère cholestatique et/ou d'un prurit liés à une cholestase survenue au cours d'une grossesse précédente ou de la prise antérieure d'hormones stéroïdiennes doit faire arrêter les contraceptifs oraux.

Les contraceptifs oraux combinés peuvent avoir un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose ; il n'est cependant pas obligatoire de modifier le traitement chez des diabétiques utilisant une contraception orale combinée faiblement dosée (contenant moins de 0,05 mg d'éthinylestradiol).

Les femmes diabétiques doivent cependant être étroitement surveillées, en particulier lors de l'instauration d'une contraception orale combinée.

Des cas d'aggravations d'épilepsie, de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ont été observés sous contraceptifs oraux combinés.

Un chloasma peut survenir, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes ayant une prédisposition au chloasma sous contraceptifs oraux combinés doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons ultra-violets.

L’état dépressif et la dépression sont des effets indésirables bien connus liés à l’utilisation de contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). La dépression peut être grave et constitue un facteur de risque bien connu de comportement suicidaire et de suicide. Il convient de conseiller aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur et de symptômes dépressifs, y compris peu de temps après le début du traitement.

Consultation/examen médical

Avant l’instauration ou la reprise d’un traitement par ESPIZENE CONTINU, une recherche complète des antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux) doit être effectuée et la présence d’une grossesse doit être exclue. La pression artérielle doit être mesurée et un examen physique doit être réalisé, en ayant à l’esprit les contre-indications (voir rubrique 4.3) et les mises en garde (voir rubrique 4.4). Il est important d’attirer l’attention des patientes sur les informations relatives à la thrombose veineuse et artérielle, y compris le risque associé à ESPIZENE CONTINU comparé à celui associé aux autres CHC, les symptômes de la TEV et de la TEA, les facteurs de risque connus et la conduite à tenir en cas de suspicion de thrombose.

Il doit également être indiqué aux patientes de lire attentivement la notice et de suivre les conseils fournis. La fréquence et la nature des examens doivent être définies sur la base des recommandations en vigueur et adaptées à chaque patiente.

Les patientes doivent être averties que les contraceptifs hormonaux ne protègent pas contre l’infection par le VIH (SIDA) et les autres maladies sexuellement transmissibles.

Diminution de l'efficacité :

L'efficacité d’une COC peut être diminuée en cas d'oubli de comprimés (voir rubrique 4.2), de troubles gastro-intestinaux durant la prise de comprimés actifs (voir rubrique 4.2) ou de prise concomitante de certains traitements (voir rubrique 4.5).

Troubles du cycle :

Des saignements irréguliers (« spottings » ou métrorragies) peuvent survenir sous contraceptifs oraux combinés, en particulier au cours des premiers mois. Ces saignements irréguliers seront considérés comme significatifs s'ils persistent après environ 3 cycles.

Si les saignements irréguliers persistent ou surviennent après des cycles réguliers, des causes non hormonales doivent être envisagées ; des examens diagnostiques appropriés doivent être pratiqués afin d'exclure une tumeur maligne ou une grossesse. Ces examens peuvent comporter un curetage.

Chez certaines femmes, les hémorragies de privation peuvent ne pas survenir durant la prise des comprimés placebo. Si la contraception orale a été suivie telle que décrite dans la rubrique 4.2, il est peu probable que la femme soit enceinte. Cependant, si la contraception orale combinée n'a pas été suivie correctement avant l’absence de la première hémorragie de privation ou si deux hémorragies de privation successives ne se produisent pas, il convient de s'assurer de l'absence de grossesse avant de poursuivre cette contraception orale combinée.

Chaque comprimé rose de ce médicament contient 44 mg de lactose et chaque comprimé blanc contient 89,5 mg de lactose anhydre.

Élévations des transaminases ALAT

Au cours des essais cliniques avec des patients traités pour des infections à virus de l'hépatite C (VHC) avec des médicaments contenant de l’ombitasvir / du paritaprévir / du ritonavir et du dasabuvir avec ou sans ribavirine, des élévations de transaminases (ALAT) supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été constatées plus fréquemment chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, comme les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) (voir les rubriques 4.3 et 4.5).ESPIZENE CONTINU contient du lactose et du sodium.

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. De plus, également chez des patients traités par glécaprévir/pibrentasvir, des élévations des ALAT ont été observées chez les femmes utilisant des médicaments contenant de l'éthinylestradiol, tels que les CHC (voir rubriques 4.3 et 4.5)..

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Remarque : l'information relative à la prescription des médicaments associés doit être consultée pour identifier toute interaction éventuelle.

· Effets d'autres médicaments sur ESPIZENE CONTINU :

Des interactions peuvent se produire avec des médicaments inducteurs des enzymes microsomales, ce qui peut induire une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et pouvant entraîner des métrorragies et/ou conduire à l'échec de la contraception.

Conduite à tenir

L'induction enzymatique peut s’observer au bout de quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observée en quelques semaines. Après l’arrêt du traitement, l’induction enzymatique peut persister environ 4 semaines.

Courte durée de traitement

Les femmes prenant un traitement avec des médicaments inducteurs enzymatiques doivent utiliser temporairement une méthode contraceptive mécanique ou une autre méthode de contraception, en plus de leur contraception orale. La méthode contraceptive mécanique doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours qui suivent l’arrêt du traitement. Si l'administration du traitement concomitant va au-delà de la fin des comprimés actifs de la plaquette du contraceptif oral en cours, les comprimés placebo doivent être jetés et la plaquette suivante commencée immédiatement.

Traitement à long terme

Chez les femmes prenant un traitement à long terme par des substances actives ayant une action inductrice sur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale est recommandée.

Les interactions suivantes ont été retrouvées dans la littérature :

· Médicaments augmentant la clairance des contraceptifs oraux combinés (efficacité diminuée des contraceptifs oraux combinés par induction enzymatique) :

barbituriques, bosentan, carbamazépine, phénytoïne, primidone, rifampicine et les médicaments contre le VIH (par exemple, ritonavir, névirapine, éfavirenz) et aussi de façon possible avec felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate et les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).

· Médicaments ayant un effet variable sur la clairance des contraceptifs oraux combinés :

En cas de co-administration avec les contraceptifs oraux combinés, des associations d’inhibiteur de protéase VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase réverse, incluant les associations des inhibiteurs VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques des œstrogènes et des progestatifs. L’effet de ces modifications peut être cliniquement décelable dans certains cas.

Par conséquent, l’information de prescription de médicaments VIH/VHC doit être consultée pour identifier des interactions potentielles et les recommandations correspondantes. En cas de doute, une méthode de contraception mécanique doit être utilisée par les femmes sous traitement avec un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase réverse ou un inhibiteur de la protéase.

· Médicaments diminuant la clairance des contraceptifs oraux combinés (inhibiteurs enzymatiques)

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue.

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’œstrogène ou du progestatif ou des deux.

Dans une étude à doses multiples avec une association drospirénone (3 mg/jour) / éthinylestradiol (0,02 mg/jour), la co-administration de kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, pendant 10 jours a augmenté l’ASC (0-24h) de la drospirénone et de l’éthinylestradiol de 2,7 fois et de 1,4 fois respectivement.

Il a été démontré que des doses d’étoricoxib de 60 à 120 mg/jour augmentent les concentrations plasmatiques de l’éthinylestradiol de 1,4 à 1,6 fois respectivement, lorsqu’elles sont prises en association avec un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d’éthinylestradiol.

· Effets de ESPIZENE CONTINU 3 mg/0,02 mg, comprimé pelliculé sur d'autres médicaments

Les contraceptifs oraux peuvent modifier le métabolisme de certaines autres substances actives. Les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent donc être soit augmentées (p. ex., ciclosporine) ou diminuées (p. ex., lamotrigine).

Chez des femmes volontaires, des études d'interaction in vivo réalisées avec l'oméprazole, la simvastatine ou le midazolam comme substrat marqueur ont montré qu'une interaction cliniquement pertinente de la drospirénone à des doses de 3 mg avec le métabolisme du cytochrome P450 d'autres médicaments était peu probable.

Les données cliniques suggèrent que l’éthinylestradiol inhibe la clairance des substrats du CYP1A2 conduisant à une augmentation faible (par exemple, la théophylline) ou modérée (par exemple, la tizanidine) de leur concentration plasmatique.

· Autres formes d’interactions :

Chez les patientes ayant une fonction rénale normale, l'association de la drospirénone avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) ou un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) n'a pas montré d'effet significatif sur la kaliémie. Néanmoins, l'utilisation de ESPIZENE CONTINU en association avec les antagonistes de l'aldostérone ou des diurétiques épargneurs de potassium n'a pas été étudiée. Dans ce cas, un dosage de la kaliémie pendant le premier cycle de traitement est recommandé (voir également la rubrique 4.4).

· Examens biologiques

L'utilisation de contraceptifs stéroïdiens peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites de la normale. En raison de sa légère activité anti-minéralocorticoïde, la drospirénone accroît l'activité rénine plasmatique et l'aldostéronémie.

· Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante avec les médicaments contenant de l’ombitasvir / du paritaprévir / du ritonavir et du dasabuvir, avec ou sans ribavirine ou l’association glécaprevir / pibrentasvir peut augmenter le risque d'élévation de l'ALAT (voir rubriques 4.3 et 4.4). Par conséquent, les utilisateurs de ESPIZENE CONTINU doivent passer à une autre méthode de contraception (par exemple, la contraception de progestatif uniquement ou des méthodes non hormonales) avant de commencer la thérapie avec ce schéma thérapeutique combiné. ESPIZENE CONTINU peut être relancé 2 semaines après l'achèvement du traitement avec ce schéma thérapeutique combiné.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

ESPIZENE CONTINU n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En cas de découverte d'une grossesse sous ESPIZENE CONTINU, son utilisation devra être immédiatement interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n'ont pas révélé de risque augmenté d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un contraceptif oral combiné avant la grossesse. Aucun effet tératogène n'a été observé si un contraceptif oral combiné a été pris par erreur au cours de la grossesse.

Des études chez l'animal ont montré la présence d'effets indésirables au cours de la grossesse et de l'allaitement (voir rubrique 5.3). D'après ces données, un effet indésirable dû à l'activité hormonale des principes actifs ne peut être exclu. Cependant, sur la base de l'expérience de l'utilisation des contraceptifs oraux combinés pendant la grossesse, un tel effet indésirable n'a pas été observé chez l’Homme.

Les données disponibles concernant l'utilisation de l’association drospirénone et éthinylestradiol au cours de la grossesse sont trop peu nombreuses pour permettre de conclure à d'éventuels effets néfastes de ESPIZENE CONTINU sur la grossesse ou sur la santé du fœtus ou du nouveau-né. Aucune donnée épidémiologique ne permet à ce jour de conclure.

L’augmentation du risque de TEV en période post-partum doit être prise en compte lors de la reprise de ESPIZENE CONTINU (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Allaitement

Les contraceptifs oraux combinés pouvant influer sur la composition quantitative et qualitative du lait maternel, ceux-ci sont généralement déconseillés jusqu'à la fin du sevrage. L'utilisation de contraceptifs oraux combinés peut s'accompagner d'une excrétion de faibles quantités de ces contraceptifs stéroïdiens et/ou de leurs métabolites dans le lait pouvant avoir un effet chez l'enfant.

Fertilité

ESPIZENE CONTINU est indiqué dans la prévention de la grossesse. Pour plus d’informations concernant le retour à la fertilité, voir la rubrique 5.1.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.

Il n'a pas été observé d'effet sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines chez les utilisatrices de contraceptifs oraux combinés.

4.8. Effets indésirables  

Consulter également la rubrique 4.4 concernant les effets indésirables graves chez les utilisatrices de COC.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de l'utilisation de l’association drospirénone et éthinylestradiol :

Sur la base des essais cliniques, le tableau ci-dessous décrit par fréquence les effets indésirables selon la classification système-organe MedDRA. Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé afin de décrire un certain type de réaction ainsi que ses synonymes et pathologies liées.

Effets indésirables associés à l’utilisation de l’association drospirénone et éthinylestradiol en tant que contraceptif oral ou dans le traitement de l’acné vulgaire modérée selon la terminologie et la classification système-organe MedDRA.

* les saignements irréguliers disparaissent généralement avec la poursuite du traitement

Description de certains effets indésirables particuliers

Une augmentation du risque d'événement thrombotique et thrombo-embolique artériel et veineux, incluant l’infarctus du myocarde, l’AVC, les accidents ischémiques transitoires, la thrombose veineuse et l’embolie pulmonaire, a été observée chez les femmes utilisant des CHC ; ceci est abordé plus en détail à la rubrique 4.4.

Les effets indésirables graves suivants observés chez des femmes utilisatrices de contraceptifs oraux combinés sont également décrits à la rubrique 4.4. :

· accidents thromboemboliques veineux ;

· accidents thromboemboliques artériels ;

· hypertension ;

· tumeurs hépatiques ;

· survenue ou aggravation d'affections dont l'association avec les contraceptifs oraux combinés n'est pas certaine : maladie de Crohn, colite hémorragique, épilepsie, fibrome utérin, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, herpès gravidique, chorée de Sydenham, syndrome hémolytique et urémique, ictère cholestatique ;

· chloasma ;

· perturbations aiguës ou chroniques de la fonction hépatique pouvant nécessiter l'arrêt de la contraception orale combinée jusqu'à normalisation des marqueurs de la fonction hépatique.

La fréquence de diagnostic de cancer du sein est très légèrement augmentée chez les utilisatrices de COC. Comme le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 40 ans cette augmentation est faible par rapport au risque général de cancer du sein. La relation de causalité avec l'utilisation d'un contraceptif oral combiné reste inconnue. Pour plus d'informations, se reporter aux rubriques 4.3 et 4.4.

Interactions

Des métrorragies et/ou un échec de la contraception peuvent résulter d'interactions d'autres médicaments (inducteurs enzymatiques) avec les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec ESPIZENE CONTINU.

L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinés montre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans le cas d'un surdosage de comprimés actifs sont les suivants : nausées, vomissements et hémorragies de privation. L’hémorragie de privation peut également se produire chez les filles avant les premières menstruations, si elles prennent accidentellement le médicament. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Progestatifs et Estrogènes. Associations Fixes, code ATC : G03AA12

Indice de Pearl pour échec de la méthode : 0,41 (limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % bilatéral : 0,85).

Indice de Pearl global (échec de la méthode + échec de la patiente) : 0,80 (limite supérieure de l'intervalle de confiance 95 % bilatéral : 1,30).

Mécanisme d’action

L'effet contraceptif de ESPIZENE CONTINU repose sur l'interaction de différents facteurs, les plus importants étant l'inhibition de l'ovulation et les modifications de l'endomètre.

Effets pharmacodynamiques

Dans une étude d’inhibition de l’ovulation réalisée sur 3 cycles comparant la prise de l’association drospirénone 3 mg/éthinylestradiol 0,020 mg sur 24 jours et sur 21 jours, le schéma sur 24 jours était associé à une meilleure inhibition du développement folliculaire. Après des erreurs de prise volontairement introduites au cours du troisième cycle de traitement, il a été observé une reprise de l’activité ovarienne dont des ovulations, survenant chez une plus grande proportion de femmes ayant suivi le schéma sur 21 jours comparé au schéma de prise sur 24 jours. Durant le cycle suivant l’arrêt du traitement, l’activité ovarienne est revenue à un niveau comparable à celui observé avant le traitement chez 91,8 % des femmes qui ont suivi le schéma de prise sur 24 jours.

Efficacité clinique et sécurité

ESPIZENE CONTINU est un contraceptif oral associant l'éthinylestradiol et un progestatif, la drospirénone. Aux doses thérapeutiques, cette dernière possède également des propriétés anti-androgéniques et une légère activité anti-minéralocorticoïde. Elle n'a aucune activité œstrogénique, glucocorticoïde ou anti-glucocorticoïde. La drospirénone est donc dotée d'un profil pharmacologique proche de celui de l'hormone naturelle, la progestérone.

Les études cliniques indiquent que la légère activité anti-minéralocorticoïde de ESPIZENE CONTINU entraîne un effet anti‑minéralocorticoïde modéré.

Deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo ont été menées pour évaluer l'efficacité et la sécurité de ESPIZENE CONTINU chez des femmes ayant une acné vulgaire modérée.

Après six mois de traitement, comparé au placebo, l’association drospirénone/éthinylestradiol a montré une réduction plus marquée, statistiquement significative, de 15,6 % (49,3 % contre 33,7 %) du nombre de lésions inflammatoires, 18,5 % (40,6 % contre 22,1 %) de lésions non inflammatoires et 16,5 % (44,6 % contre 28,1 %) du nombre total de lésions. De plus, le pourcentage de femmes ayant présenté un score « exempt » ou « pratiquement exempt » selon l'échelle globale d'évaluation par l'investigateur ISGA (Investigator's Static Global Assessment) était plus élevé, 11,8% (18,6% contre 6,8 %).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

· Drospirénone

Absorption

Administrée par voie orale, l'absorption de la drospirénone est rapide et presque complète.

Après administration unique, le pic de concentration sérique de la substance active, d'environ 38 ng/ml, est atteint en une à deux heures environ. La biodisponibilité est comprise entre 76 et 85 %. La prise concomitante d'aliments n'a pas d'influence sur la biodisponibilité de la drospirénone.

Distribution

Après administration orale, les concentrations sériques de la drospirénone diminuent avec une demi-vie terminale de 31 heures. La drospirénone se lie à l'albumine sérique, mais pas à la SHBG (sex hormone binding globulin) ni à la CBG (corticoid binding globulin). Seulement 3 à 5 % des concentrations sériques totales de la substance active se retrouvent sous forme de stéroïde libre. L'augmentation de la SHBG induite par l'éthinylestradiol n'influence pas la liaison de la drospirénone aux protéines sériques. Le volume de distribution apparent moyen de la drospirénone est de 3,7 ±1,2 l/kg.

Biotransformation

Après administration orale, la drospirénone est largement métabolisée. Les principaux métabolites plasmatiques sont la drospirénone acide, formée par ouverture du noyau lactone, et le 3-sulfate de 4,5-dihydrodrospirénone formé par réduction et sulfatation ultérieure. La drospirénone est également soumise à un métabolisme oxydant catalysé par le CYP3A4.

In vitro, la drospirénone est capable d’inhiber faiblement à modérément les enzymes du cytochrome P450, CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4.

Élimination

La clairance métabolique sérique de la drospirénone est de 1,5 ±0,2 ml/min/kg. La drospirénone n'est excrétée sous forme inchangée qu'à l'état de traces. Les métabolites de la drospirénone sont excrétés par voies fécale et urinaire selon un rapport de 1,2 à 1,4. La demi-vie de l'excrétion urinaire et fécale des métabolites est d'environ 40 h.

Conditions à l'état d'équilibre

Au cours d'un cycle de traitement, à l'état d'équilibre, les concentrations sériques maximales de la drospirénone (environ 70 ng/ml) sont atteintes au bout de 8 jours de traitement. Les taux sériques de drospirénone s'accumulent selon un facteur d'environ 3 en fonction du rapport de la demi-vie terminale et de l'intervalle entre deux prises.

Populations particulières

Effet de l'insuffisance rénale

À l'état d'équilibre, chez les femmes présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine Clcr: 50-80 ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont comparables à celles de femmes présentant une fonction rénale normale.

Chez les femmes présentant une insuffisance rénale modérée (Clcr: 30-50 ml/min), les concentrations sériques de drospirénone sont en moyenne supérieures de 37 % à celles observées chez des femmes ayant une fonction rénale normale.

Le traitement par la drospirénone est également bien toléré par les femmes présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucun effet cliniquement significatif d'un traitement par drospirénone sur la kaliémie n'a été observé.

Effet sur l'insuffisance hépatique

Dans une étude à dose unique, la clairance orale (Cl/F) était diminuée d'environ 50 % chez les volontaires ayant une insuffisance hépatique modérée par rapport à celles présentant une fonction hépatique normale. Cette diminution ne s'est pas traduite par une différence apparente en termes de kaliémie. Aucune augmentation des concentrations sériques de potassium au-dessus de la limite supérieure de la normale n'a été observée en cas de diabète et de traitement associé par la spironolactone (deux facteurs de risque d'hyperkaliémie). Il peut être conclu que la drospirénone est bien tolérée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh B).

Groupes ethniques

Aucune différence cliniquement significative des paramètres pharmacocinétiques de la drospirénone et de l'éthinylestradiol n'a été observée entre les femmes japonaises et caucasiennes.

· Éthinylestradiol

Absorption

Après administration orale, l'absorption de l'éthinylestradiol est rapide et complète. Après administration orale unique, le pic de concentration sérique de 33 pg/ml est atteint en 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue résultant d'une conjugaison présystémique et métabolisme de premier passage est d'environ 60 %.

La prise concomitante de nourriture diminue la biodisponibilité de l'éthinylestradiol d'environ 25 % chez les sujets étudiés alors qu'aucun changement n'est observé chez les autres.

Distribution

Les taux sériques d'éthinylestradiol diminuent en 2 phases : la phase terminale est caractérisée par une demi‑vie d'environ 24 heures. L'éthinylestradiol se lie fortement, mais non spécifiquement, à l'albumine sérique (environ 98,5 %) ; il induit une augmentation des concentrations sériques de SHBG et de CBG (Corticoid Binding Globulin). Le volume apparent de distribution est d'environ 5 l/kg.

Biotransformation

L'éthinylestradiol est soumis à un métabolisme intestinal et de premier passage hépatique significatif. L'éthinylestradiol est principalement métabolisé par hydroxylation aromatique et est transformé en de nombreux métabolites hydroxylés et méthylés. Ceux-ci sont présents sous forme de métabolites libres et de conjugués glucuronés et sulfonés. La clairance métabolique plasmatique de l'éthinylestradiol est d'environ 5 ml/min/kg. In-vitro, l’éthinylestradiol est un inhibiteur réversible du CYP2C19, du CYP1A1 et du CYP1A2 ainsi qu’un inhibiteur basé sur un mécanisme du CYP3A4/5, du CYP2C8, et du CYP2J2.

Élimination

L'éthinylestradiol n'est pas excrété de façon significative sous forme inchangée. Les métabolites de l'éthinylestradiol sont excrétés avec un ratio d'excrétion rénale/biliaire de 4/6. La demi-vie d'excrétion des métabolites est d'environ 1 jour.

Conditions à l'état d'équilibre

L'état d'équilibre est atteint au cours de la seconde partie d'un cycle de traitement et l'éthinylestradiol s'accumule dans le sérum selon un facteur d'environ 2,0 à 2,3.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Chez l'animal, les effets de la drospirénone et de l'éthinylestradiol se limitent à ceux associés à l'action pharmacologique connue. En particulier, au cours des études de reproduction, les effets embryo- et fœtotoxiques ont été considérés comme spécifiques à l'espèce animale. Avec une exposition à des doses supérieures à celles utilisées dans ESPIZENE CONTINU un effet sur la différenciation sexuelle a été observé chez les fœtus du rat mais pas du singe. Des études d'évaluation des risques environnementaux ont montré que l'éthinylestradiol et la drospirénone peuvent présenter un risque pour l'environnement aquatique (voir rubrique 6.6).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Comprimés actifs pelliculés (rose)

Noyau : Lactose monohydraté, amidon de maïs prégélatinisé, povidone K-30(E1201), croscarmellose sodique, polysorbate 80, stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage : Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer noir (E172).

Comprimés placebo pelliculés (blancs)

Noyau : Lactose anhydre, povidone K-30 (E1201), stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage : Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

3 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

1 x 28 comprimés pelliculés, 3 x 28 comprimés pelliculés, 6 x 28 comprimés pelliculés et 13 x 28 comprimés pelliculés sous plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC transparent à légèrement opaque).

Chaque plaquette contient 24 comprimés actifs pelliculés roses et 4 comprimés placebo pelliculés blancs.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement (voir rubrique 5.3). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MYLAN SAS

117 ALLEE DES PARCS

69800 SAINT-PRIEST

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 269 226 1 0 : 1 plaquette (Aluminium/PVC/PVDC) de 28 comprimés.

· 34009 269 227 8 8 : 3 plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC) de 28 comprimés.

· 34009 584 269 5 7 : 6 plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC) de 28 comprimés.

· 34009 584 270 3 9 : 13 plaquettes (Aluminium/PVC/PVDC) de 28 comprimés.

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I.