SINGULAIR 4 mg, granulés

CIS 63842168

Informations à jour au 9 août 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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BDPMHASEMAVidal

ANSM - Mis à jour le : 09/08/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

SINGULAIR 4 mg, granulés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Un sachet de granulés contient 4 mg de montelukast sous forme de montelukast sodique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Granulés.

Solide, blanc, granuleux, grossier, fluide, homogène sans particules étrangères.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

SINGULAIR est indiqué en traitement additif chez les patients âgés de 6 mois à 5 ans présentant un asthme persistant léger à modéré insuffisamment contrôlé par corticothérapie inhalée et chez qui les bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée administrés « à la demande » n’apportent pas un contrôle clinique suffisant de l’asthme.

SINGULAIR peut également être une alternative aux corticoïdes inhalés à faibles doses chez les patients âgés de 2 à 5 ans présentant un asthme persistant léger sans antécédent récent de crises d’asthme sévères ayant justifié une corticothérapie orale, et dont l’incapacité à adhérer à un traitement par corticoïdes inhalés est démontrée (voir rubrique 4.2).

SINGULAIR est également indiqué en traitement préventif de l’asthme induit par l’effort chez les enfants âgés de 2 ans et plus.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Ce médicament doit être administré à l’enfant sous la surveillance d’un adulte. Chez l’enfant de 6 mois à 5 ans, la posologie préconisée est de 1 sachet de granulés à 4 mg par jour le soir. Il n’y a pas lieu de prévoir une adaptation posologique dans cette tranche d’âge. Les données d'efficacité à partir d'essais cliniques réalisés chez l'enfant de 6 mois à 2 ans présentant un asthme persistant sont limitées. La réponse au traitement par le montelukast doit être évaluée après 2 à 4 semaines, le traitement doit être interrompu devant l'absence de réponse. SINGULAIR 4 mg, granulés ne doit pas être utilisé chez les enfants en dessous de 6 mois.

Administration des granulés SINGULAIR

Les granulés SINGULAIR peuvent être administrés directement dans la bouche ou mélangés avec une cuillère de nourriture de préférence semi-liquide froide ou à température ambiante (compote de pommes, glace, carottes et riz par exemple). Le sachet ne doit être ouvert qu’au moment de la prise. Après ouverture, la dose complète de granulés de SINGULAIR doit être administrée immédiatement (dans les 15 minutes). S’ils sont mélangés à de la nourriture, les granulés de SINGULAIR ne doivent pas être conservés en vue d'une administration ultérieure. Les granulés de SINGULAIR ne sont pas destinés à être dissous dans du liquide. Cependant, des boissons peuvent être prises après administration. Les granulés SINGULAIR peuvent être administrés sans tenir compte du moment de l'ingestion alimentaire.

Recommandations générales

L’effet thérapeutique de SINGULAIR sur les symptômes de l’asthme apparaît dès le premier jour. Les patients devront être informés qu’ils doivent poursuivre leur traitement même si l’asthme est stabilisé, ainsi que durant les périodes d’exacerbation des symptômes.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les sujets présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La posologie est la même quel que soit le sexe du patient.

SINGULAIR utilisé comme une alternative à la corticothérapie par voie inhalée à faibles doses dans l’asthme persistant léger

Le montelukast n’est pas recommandé en monothérapie chez les patients présentant un asthme persistant modéré. L’utilisation du montelukast comme alternative thérapeutique aux corticoïdes inhalés à faibles doses ne doit être envisagée que chez les enfants de 2 à 5 ans présentant un asthme persistant léger et n’ayant pas présenté d’épisodes récents de crises d’asthme sévères ayant nécessité une corticothérapie par voie orale et dont l’incapacité à adhérer à une corticothérapie par voie inhalée est démontrée (voir rubrique 4.1). Un asthme persistant léger est caractérisé par des symptômes diurnes se manifestant plus d’une fois par semaine mais moins d’une fois par jour, des symptômes nocturnes plus de deux fois par mois mais moins d’une fois par semaine, une fonction pulmonaire normale entre les crises. Si au cours du suivi le contrôle de l’asthme est jugé insuffisant (en général, dans le mois qui suit), l’utilisation d’un traitement anti-inflammatoire additionnel ou différent doit être envisagée selon un schéma de prise en charge par étape. Le contrôle de l’asthme doit être régulièrement évalué chez ces patients.

SINGULAIR utilisé comme traitement préventif de l’asthme induit par l’effort chez l’enfant de 2 à 5 ans

Chez les enfants de 2 à 5 ans, la bronchoconstriction induite par l’effort peut être la manifestation prédominante d’un asthme persistant qui nécessite un traitement par corticoïdes inhalés. La réponse au traitement par le montelukast devra être évaluée après 2 à 4 semaines. Si l’effet est insuffisant, un traitement complémentaire ou différent devra être envisagé.

Administration de SINGULAIR avec les autres traitements de l’asthme

Lorsque SINGULAIR est utilisé en traitement additif aux corticoïdes inhalés, il n’y a pas lieu d’envisager la substitution brutale aux corticoïdes inhalés (voir rubrique 4.4).

Des comprimés pelliculés dosés à 10 mg sont disponibles pour les adultes et les adolescents à partir de 15 ans.

Population pédiatrique

SINGULAIR 4 mg, granulés ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 mois. La sécurité et l’efficacité de SINGULAIR 4 mg, granulés chez les enfants de moins de 6 mois n’ont pas été établies.

Des comprimés à croquer dosés à 5 mg sont disponibles pour les enfants de 6 à 14 ans.

Des comprimés à croquer dosés à 4 mg sont disponibles en alternative aux granulés pour les enfants de 2 à 5 ans.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Chez les très jeunes enfants (6 mois à 2 ans), l’avis d’un pédiatre ou d’un pneumologue est requis pour établir le diagnostic d’asthme persistant.

Il conviendra d’avertir les patients que le montelukast par voie orale n’est pas destiné à traiter une crise d’asthme, et qu’ils doivent toujours avoir à disposition dès la survenue d’une dyspnée, le médicament destiné à les soulager dans l’immédiat. En cas de dyspnée ou de crise d’asthme, un bêta-2-mimétique à action immédiate et de courte durée par voie inhalée doit être utilisé. Les patients devront être informés de la nécessité d’une consultation médicale rapide si les besoins en bêta-2-mimétiques à action immédiate et de courte durée par voie inhalée venaient à augmenter.

Il n’y a pas lieu d’envisager la substitution brutale aux corticoïdes administrés par voie inhalée ou par voie orale.

Il n’existe pas de données démontrant qu’il est possible de diminuer la dose de corticoïdes administrés par voie orale lorsqu’un traitement par le montelukast est instauré.

Rarement, il a été décrit chez des patients recevant des médicaments antiasthmatiques, dont fait partie le montelukast, la survenue d’une hyperéosinophilie parfois associée à des symptômes de vascularite s’inscrivant dans le syndrome de Churg-Strauss qui lui-même est souvent traité par la corticothérapie par voie systémique. Ces cas ont parfois été associés à la réduction ou l’arrêt d’une corticothérapie orale. Bien qu’il n’ait pas été établi de lien de causalité avec les antagonistes des récepteurs aux leucotriènes, les médecins doivent rester vigilants lors de l’apparition d’une hyperéosinophilie, de signes de vascularite, d’une aggravation des symptômes respiratoires, d’une complication cardiaque et/ou de neuropathie chez leurs patients. Le cas des patients développant de tels symptômes doit être réévalué ainsi que les traitements administrés.

Le traitement par montelukast ne dispense pas les patients asthmatiques sensibles à l’aspirine d’éviter la prise d’aspirine et d’autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Des évènements neuropsychiatriques ont été rapportés chez des adultes, des adolescents et des enfants prenant Singulair (voir rubrique 4.8). Les patients et les médecins doivent rester vigilants en cas de survenue d’événements neuropsychiatriques. Les patients et/ou les proches aidants doivent être avertis de la nécessité d’informer leur médecin si de tels changements apparaissent. Dans ces cas, les prescripteurs doivent évaluer avec attention les risques et les bénéfices de la poursuite du traitement par Singulair.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

Le montelukast peut être administré avec les autres traitements habituellement utilisés en prévention et en traitement de fond de l’asthme. Les études d’interactions réalisées aux doses préconisées de montelukast n’ont pas mis en évidence de conséquences cliniques importantes liées à un effet sur la pharmacocinétique des médicaments suivants : théophylline, prednisone, prednisolone, contraceptifs oraux (éthinylestradiol/noréthindrone 35/1), terfénadine, digoxine et warfarine.

L’administration de phénobarbital chez les sujets traités par le montelukast a entraîné une diminution d’environ 40 % de l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques du montelukast. Le montelukast est métabolisé par les CYP 3A4, 2C8 et 2C9. Par conséquent, la prudence est requise, en particulier chez les enfants, lors de l’administration concomitante de montelukast et de médicaments inducteurs des CYP 3A4, 2C8 et 2C9 comme la phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine.

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un puissant inhibiteur du cytochrome CYP 2C8. Néanmoins, les résultats d’une étude clinique ayant pour objectif l’étude des interactions entre montelukast et rosiglitazone (substrat de référence du CYP 2C8) n’ont pas mis en évidence d’effet inhibiteur du montelukast sur le CYP 2C8 in vivo. Par conséquent, il n’est pas attendu d’interactions pharmacocinétiques significatives lorsque le montelukast est utilisé en association à des médicaments métabolisés par cette enzyme (par exemple, paclitaxel, rosiglitazone et répaglinide).

Des études in vitro ont montré que le montelukast est un substrat du CYP 2C8 et, dans une moindre mesure, du 2C9 et du 3A4. Dans une étude clinique d’interaction médicamenteuse réalisée avec le montelukast et le gemfibrozil (un inhibiteur des CYP 2C8 et 2C9), le gemfibrozil a augmenté l’exposition systémique au montelukast d’un facteur 4,4. Aucun ajustement de la posologie habituelle du montelukast n’est nécessaire lors de l’administration concomitante du montelukast avec le gemfibrozil ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP 2C8 ; cependant, il convient de tenir compte du risque potentiel d’augmentation des effets indésirables.

D’après ces données in vitro, il n’est pas attendu d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec les inhibiteurs moins puissants du CYP 2C8 (par exemple, le triméthoprime). L’administration concomitante de montelukast et d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, a entraîné une augmentation non significative de l’exposition systémique du montelukast.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Les études réalisées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères sur le déroulement de la grossesse ou le développement embryonnaire/fœtal.

Les données disponibles provenant d’études de cohorte prospectives et rétrospectives publiées évaluant les malformations congénitales majeures observées lors de l’utilisation de montelukast chez des femmes enceintes, n'ont pas établi de risque associé au médicament. Les études disponibles présentent des limites méthodologiques, notamment une petite taille d’échantillon, dans certains cas le recueil de données rétrospectives et des groupes comparateurs non pertinents.

SINGULAIR ne sera utilisé au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

Des études chez le rat ont montré que le montelukast est excrété dans le lait (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si le montelukast/les métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

SINGULAIR ne sera utilisé au cours de l’allaitement que si nécessaire.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

SINGULAIR n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des patients ont rapporté une somnolence ou des étourdissements.

4.8. Effets indésirables  

Le montelukast a été étudié au cours d’essais cliniques réalisés chez des patients présentant un asthme persistant :

· en comprimés pelliculés à 10 mg chez environ 4 000 patients adultes et adolescents âgés de 15 ans et plus,

· en comprimés à croquer à 5 mg chez environ 1 750 enfants âgés de 6 à 14 ans,

· en comprimés à croquer à 4 mg chez 851 enfants âgés de 2 à 5 ans, et

· en granulés à 4 mg chez 175 enfants de 6 mois à 2 ans.

Le montelukast a été étudié au cours d’un essai clinique réalisé chez des patients présentant un asthme intermittent :

· en granulés et comprimés à croquer à 4 mg chez 1 038 enfants âgés de 6 mois à 5 ans.

Au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants, imputables au médicament, ont été rapportés fréquemment (≥ 1 /100 à < 1/10) chez des patients traités par montelukast et avec une incidence supérieure à celle des patients traités par placebo :

Dans les essais cliniques, le profil de sécurité ne s’est pas modifié chez les quelques patients ayant reçu un traitement prolongé allant jusqu’à 2 ans pour des adultes et jusqu’à 12 mois pour des enfants de 6 à 14 ans.

Au total, 502 enfants de 2 à 5 ans ont été traités par montelukast pendant au moins 3 mois, 338 pendant 6 mois ou plus et 534 patients pendant 12 mois ou plus. Le profil de sécurité ne s’est pas non plus modifié chez ces patients ayant reçu un traitement prolongé.

Le profil de sécurité ne s'est pas modifié chez les enfants de 6 mois à 2 ans ayant reçu un traitement allant jusqu'à 3 mois.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables, rapportés depuis la mise sur le marché, sont présentés dans le tableau ci-dessous par classe de système d’organe et par effets indésirables. Les catégories de fréquence sont estimées sur la base des essais cliniques correspondants.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Au cours des études menées dans l’asthme persistant, le montelukast a été administré aux patients adultes à des doses allant jusqu’à 200 mg par jour pendant 22 semaines et, dans des études à court terme, à des doses allant jusqu’à 900 mg/jour pendant 1 semaine environ, sans événements indésirables importants au plan clinique.

Des cas de surdosage aigu ont été rapportés depuis la mise sur le marché et au cours des études cliniques réalisées avec le montelukast. Ces cas concernaient des enfants et des adultes ayant absorbé des doses allant jusqu’à 1 000 mg (environ 61 mg/kg chez un enfant de 42 mois). Les données cliniques et les résultats biologiques correspondaient au profil de sécurité décrit chez les adultes et les enfants. Il n’a pas été rapporté d’effet indésirable dans la majorité des cas décrits.

Symptômes d’un surdosage

Les événements les plus fréquemment rapportés correspondaient au profil de sécurité connu du montelukast, incluant douleurs abdominales, somnolence, soif, maux de tête, vomissements et hyperactivité psychomotrice.

Traitement d’un surdosage

Il n’y a pas de données spécifiques disponibles sur le traitement d’un surdosage par le montelukast. Aucune donnée permettant d’établir si le montelukast est dialysable par voie péritonéale ou par hémodialyse n’est disponible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Antagoniste des récepteurs aux leucotriènes, code ATC : R03DC03.

Mécanisme d’action

Les leucotriènes sulfidopeptidiques ou cystéinyl-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) sont des eicosanoïdes exerçant un puissant effet inflammatoire ; ils sont produits par différentes cellules de l’organisme notamment les mastocytes et les éosinophiles. Ces importants médiateurs pro-asthmatiques se lient aux récepteurs des cystéinyl-leucotriènes (CysLT) présents dans les voies aériennes respiratoires de l’Homme où ils induisent un effet bronchoconstricteur, une augmentation de la sécrétion de mucus, de la perméabilité vasculaire et du recrutement des éosinophiles.

Effets pharmacodynamiques

Le montelukast est actif par voie orale et se lie sélectivement au récepteur CysLT₁ avec une grande affinité. Dans les études cliniques réalisées, le montelukast a inhibé la bronchoconstriction induite par l’inhalation de LTD4 dès la dose de 5 mg. Une bronchodilatation a été observée dans les 2 heures suivant l’administration orale de montelukast. L’ajout d’un bêta-2-agoniste a provoqué un effet additif sur la bronchodilatation induite par le montelukast. Le traitement par montelukast a inhibé la bronchoconstriction précoce et tardive induite par un test de provocation allergénique. Comparativement au placebo, l’administration de montelukast a entraîné une diminution du taux d’éosinophiles dans le sang périphérique chez les adultes et les enfants. Dans une autre étude, le traitement par montelukast a entraîné une diminution significative du taux d’éosinophiles mesuré dans l’expectoration. Chez les adultes et les enfants et adolescents de 2 à 14 ans, le montelukast, comparé au placebo, a diminué le taux d’éosinophiles mesuré dans le sang périphérique tout en améliorant le contrôle clinique de l’asthme.

Efficacité et sécurité clinique

Dans les études cliniques menées chez les adultes, l’administration de montelukast 10 mg en une prise par jour, a montré des améliorations significatives par rapport au placebo, du volume expiratoire maximal seconde (VEMS) matinal (10,4 % contre 2,7 % par rapport aux valeurs initiales), du débit expiratoire de pointe (DEP) du matin (24,5 L/min contre 3,3 L/min par rapport aux valeurs initiales) et une diminution significative par rapport au placebo de la consommation totale de bêta-2-mimétiques «à la demande » (-26,1 % contre -4,6 % par rapport aux valeurs initiales). L’amélioration des scores symptomatiques diurnes et nocturnes de l’asthme a été significativement plus importante que sous placebo.

Les études menées chez les adultes ont montré que l’effet clinique du montelukast s’ajoute à celui des corticoïdes administrés par voie inhalée (% de changement par rapport au début de l’étude pour l’association béclométasone inhalée et montelukast contre béclométasone, concernant respectivement : le VEMS : 5,43 % contre 1,04 % ; la consommation de bêta-mimétiques à la demande : -8,70 % contre 2,64 %). Comparée à l’administration de béclométasone par voie inhalée (200 µg 2 fois par jour administrés par l’intermédiaire d’une chambre d’inhalation), l’administration de montelukast a entraîné une réponse initiale plus rapide, bien qu’après 12 semaines un effet thérapeutique supérieur en moyenne ait été mis en évidence avec la béclométasone (% de changement par rapport au début de l’étude pour le montelukast contre la béclométasone, concernant respectivement le VEMS : 7,49 % contre 13,3 % ; la consommation de bêta-2-mimétiques « à la demande » : -28,28 % contre -43,89 %). Cependant, comparé à la béclométasone, chez un fort pourcentage de patients traités par montelukast, il a été observé une réponse clinique similaire (par exemple chez 50 % des patients traités par la béclométasone, il a été observé une amélioration du VEMS de l’ordre de 11 % ou plus par rapport aux valeurs initiales, alors qu’environ 42 % des patients traités par montelukast ont obtenu la même réponse).

Dans une étude de 8 semaines menée chez des enfants âgés de 6 à 14 ans, le montelukast 5 mg administré en une prise par jour, a amélioré la fonction respiratoire (VEMS 8,71 % contre 4,16 % par rapport aux valeurs initiales ; débit expiratoire de pointe matinal 27,9 L/min contre 17,8 L/min par rapport aux valeurs initiales) et diminué la consommation de bêta-2-mimétiques «à la demande» (-11,7 % contre +8,2 % par rapport aux valeurs initiales) de façon significative par rapport au placebo.

Une étude réalisée sur 12 mois a comparé l’efficacité du montelukast (5 mg/jour) à celle de la fluticasone inhalée (200 µg/jour) sur le contrôle de l’asthme, chez des enfants de 6 à 14 ans présentant un asthme persistant léger. Sur le critère principal de l’étude, pourcentage de jours sans recours à un traitement symptomatique de secours, l’analyse des résultats retrouve une non infériorité du montelukast par rapport à la fluticasone. En moyenne, sur la période de traitement de 12 mois, le pourcentage de jours sans utilisation d’un traitement symptomatique de secours a augmenté de 61,6 % à 84,0 % dans le groupe montelukast et de 60,9 % à 86,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée entre les deux groupes de -2,8 % (IC 95 % = [-4,7 % ; -0,9 %]) était statistiquement significative (méthode des moindres carrés), mais dans les limites de non-infériorité clinique prédéfinies.

Le montelukast et la fluticasone ont tous deux également amélioré les critères secondaires choisis dans l’étude pour évaluer le contrôle de l’asthme au cours des 12 mois de traitement :

La moyenne des VEMS a augmenté de 1,83 L à 2,09 L dans le groupe montelukast et de 1,85 L à 2,14 L dans le groupe fluticasone. La différence entre l’augmentation moyenne du VEMS dans les groupes montelukast et fluticasone, établie par la méthode des moindres carrés, était de - 0,02 L (IC 95 % = [- 0,06 L ; 0,02 L]).

Ces augmentations moyennes du VEMS par rapport à la valeur initiale, exprimées en pourcentage des valeurs individuelles théoriques, ont été de 0,6 % dans le groupe montelukast et de 2,7 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée sur ce critère entre les deux groupes : – 2,2 % par rapport aux valeurs initiales (IC 95 % = [- 3,6 % ; - 0,7 %]) était significative (méthode des moindres carrés).

Le pourcentage de jours avec utilisation de bêta-2-mimétiques a diminué de 38,0 % à 15,4 % dans le groupe montelukast et de 38,5 % à 12,8 % dans le groupe fluticasone. La différence retrouvée entre les 2 groupes sur ce critère : 2,7 % (IC 95 % = [0,9 ; 4,5]) était significative (méthode des moindres carrés).

Le pourcentage de patients ayant présenté une crise d’asthme (définie dans l’étude par la nécessité soit d’une corticothérapie orale, soit d’une consultation non prévue chez le médecin ou dans un service d’urgence, soit d’une hospitalisation) était de 32,2 % dans le groupe montelukast et de 25,6 % dans le groupe fluticasone, le odd-ratio marquant une différence significative entre les 2 groupes : valeur = 1,38 ; (IC 95 % = [1,04 ; 1,84]).

Le pourcentage de patients ayant eu recours aux corticoïdes systémiques durant l’étude (pour la majorité par voie orale) était de 17,8 % dans le groupe montelukast et de 10,5 % dans le groupe fluticasone. La différence entre les deux groupes était significative : 7,3 % (IC 95 % = [2,9 ; 11,7]) (méthode des moindres carrés).

Dans une étude de 12 semaines menée chez des enfants de 2 à 5 ans, contrôlée contre placebo, le montelukast 4 mg administré en une prise par jour a amélioré les paramètres utilisés pour l’évaluation du contrôle de l’asthme par rapport au placebo, indépendamment des traitements concomitants (corticothérapie ou traitement à base de cromoglycate de sodium par voie inhalée ou par nébulisation) ; 60 % des patients ne prenaient pas d’autres traitements. Le montelukast a amélioré les symptômes diurnes (y compris toux, sifflement, difficulté à respirer et limitation de l’activité) et nocturnes par rapport au placebo. Le montelukast a également permis la diminution de la consommation de bêta-2-mimétiques « à la demande » et le recours aux corticoïdes administrés en cas d’aggravation de l’asthme, par rapport au placebo. Les patients recevant le montelukast ont eu plus de jours sans asthme que ceux sous placebo. L’effet du traitement a été obtenu dès la première prise.

Dans une étude de 12 mois contrôlée contre placebo, menée chez des enfants de 2 à 5 ans présentant un asthme léger avec des épisodes d’exacerbation, le montelukast 4 mg administré en une prise par jour a diminué de façon significative (p ≤ 0,01) le taux annuel d’épisodes d’exacerbation par rapport au placebo (respectivement, 1,60 vs 2,34), le taux d’épisodes d’exacerbation étant défini par ≥ 3 jours consécutifs avec des symptômes diurnes nécessitant soit l’utilisation de bêta-2-mimétiques ou de corticoïdes (par voie orale ou inhalée), soit une hospitalisation en raison de l’asthme. Le pourcentage annuel d’épisodes d’exacerbation d’asthme a diminué de 31,9 % (IC 95 % = [16,9 ; 44,1]).

Dans une étude contrôlée contre placebo, conduite chez des enfants âgés de 6 mois à 5 ans présentant un asthme intermittent mais pas un asthme persistant, le traitement par montelukast a été administré pendant 12 mois, soit à raison de 4 mg en une prise par jour, soit par périodes de 12 jours, chaque période débutant à l’apparition des symptômes d’un épisode d’asthme intermittent. Il n’a pas été observé de différence significative entre les patients traités par le montelukast 4 mg et ceux recevant le placebo quant au nombre d’épisodes d’asthme aboutissant à un épisode d’exacerbation, défini comme nécessitant le recours à des soins médicaux tels qu’une visite non programmée chez un médecin, aux urgences ou à l’hôpital ou un traitement par corticoïde par voie orale, intraveineuse ou intramusculaire.

L’efficacité du montelukast chez les enfants de 6 mois à 2 ans est basée sur l’extrapolation de l’efficacité démontrée chez les patients âgés de 2 ans et plus souffrant d’asthme, et sur la similarité des données de pharmacocinétique, en supposant que l’évolution de la maladie, la physiopathologie et l’effet du médicament sont sensiblement identiques entre ces populations.

Une réduction significative par rapport au placebo de la bronchoconstriction induite par l’effort a été mise en évidence dans une étude de 12 semaines menée chez les adultes (baisse maximale du VEMS de 22,33 % dans le groupe traité par montelukast contre 32,40 % dans le groupe traité par le placebo ; temps de retour à une valeur de VEMS proche d’au moins 5 % du VEMS initial : 44,22 minutes contre 60,64 minutes). Cet effet a persisté pendant les 12 semaines de l’étude. Une réduction de la bronchoconstriction induite par l’effort a également été mise en évidence dans une étude à court terme menée chez les enfants de 6 à 14 ans (diminution maximale du VEMS de 18,27 % contre 26,11 % ; temps de retour à une valeur du VEMS proche d’au moins 5 % du VEMS initial : 17,76 minutes contre 27,98 minutes). Cet effet, retrouvé dans les deux études, a été observé au terme de l’intervalle de 24 heures séparant chaque prise.

Chez les patients asthmatiques intolérants à l’aspirine recevant de façon concomitante un traitement par corticoïdes inhalés et/ou per os, le traitement par montelukast a entraîné une amélioration significative par rapport au placebo du contrôle de l’asthme (VEMS +8,55 % contre -1,74 % par rapport aux valeurs initiales et diminution de la consommation totale de bêta-mimétique, -27,78 % contre 2,09 % par rapport aux valeurs initiales).

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Le montelukast est rapidement absorbé après administration orale. Pour le comprimé pelliculé à 10 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte 3 heures (Tmax) après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 64 %. La biodisponibilité orale et la Cmaxne sont pas influencées par un repas standard. La sécurité d’emploi et l’efficacité ont été établies lors d’études cliniques durant lesquelles des comprimés pelliculés à 10 mg de montelukast ont été administrés sans tenir compte de l’heure des prises alimentaires.

Avec les comprimés à croquer à 5 mg, la Cmaxa été observée deux heures après administration chez des adultes à jeun. La biodisponibilité orale moyenne est de 73 % et est diminuée à 63 % par un repas standard.

Après administration à jeun d’un comprimé à croquer à 4 mg chez des enfants de 2 à 5 ans, la Cmaxa été atteinte deux heures après administration. La moyenne des Cmaxest de 66 % supérieure à celle retrouvée chez les adultes après administration d’un comprimé à 10 mg alors que la moyenne des Cminest inférieure.

Administrée à des adultes à jeun, la forme granulés 4 mg s’est montrée bioéquivalente à la forme comprimés à croquer 4 mg. Chez les enfants de 6 mois à 2 ans, la Cmaxétait atteinte 2 heures après administration de la forme granulés à 4 mg. La Cmaxétait près de 2 fois plus élevée que chez les adultes recevant un comprimé à 10 mg. La co-administration de compote de pommes ou d’un repas standard riche en graisses n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du montelukast en granulés comme l’ont montré les mesures des aires sous courbes des concentrations plasmatiques (ASC) mesurées : 1225,7 vs 1223,1 ng.h/mL, respectivement avec et sans compote, et 1191,8 vs 1148,5 ng.h/mL, respectivement avec et sans repas standard riche en graisses.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99 %. A l’équilibre, le volume de distribution moyen est de 8 à 11 litres. Des études menées chez des rats ont montré un faible passage du montelukast radiomarqué à travers la barrière hémato-encéphalique. De plus, les concentrations des produits radiomarqués mesurées dans les autres tissus 24 h après la prise étaient faibles.

Biotransformation

Le montelukast est largement métabolisé. Dans les études menées aux doses thérapeutiques, les concentrations plasmatiques des métabolites du montelukast sont indétectables à l’état d’équilibre chez les adultes et chez les enfants.

Le cytochrome P450 2C8 est la principale enzyme intervenant dans le métabolisme du montelukast. De plus, les CYP 3A4 et 2C9 peuvent exercer un rôle mineur bien que l’itraconazole, un inhibiteur du CYP 3A4, n’ait pas mis en évidence de modification des variables pharmacocinétiques chez les volontaires sains ayant reçu 10 mg de montelukast par jour. D’après des résultats obtenus in vitro sur des microsomes hépatiques humains, les concentrations plasmatiques thérapeutiques du montelukast n’inhibent pas les cytochromes P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. La contribution des métabolites à l’effet thérapeutique du montelukast est minimale.

Élimination

La clairance plasmatique moyenne du montelukast est de 45 ml/min chez l’adulte sain. Après l’administration orale d’une dose de montelukast radiomarqué, 86 % de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces recueillis sur 5 jours et moins de 0,2 % dans les urines. Ajouté aux estimations de la biodisponibilité orale du montelukast, ceci indique que le montelukast et ses métabolites sont excrétés quasi exclusivement par voie biliaire.

Patients à risque

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les sujets âgés ou présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas eu d’études réalisées chez des patients atteints d’insuffisance rénale.

Le montelukast et ses métabolites étant éliminés par voie biliaire, il ne semble pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune donnée de pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh > 9).

L’administration de doses élevées de montelukast (20 et 60 fois la dose recommandée chez l’adulte) a entraîné une diminution des taux plasmatiques de théophylline. Cet effet n’a pas été observé à la posologie recommandée de 10 mg en une prise quotidienne.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Dans les études de toxicité menées chez l’animal, il a été observé des modifications mineures et transitoires des paramètres sanguins : transaminases (ALAT), glucose, phosphore et triglycérides. Il a été également observé une augmentation de la sécrétion salivaire, l’apparition de symptômes gastro-intestinaux, de selles molles et de perturbations ioniques. Ces effets ont été observés aux doses correspondant à une exposition systémique > 17 fois celle observée à la dose thérapeutique. Chez les singes, les effets indésirables sont apparus aux doses de 150 mg/kg/jour (correspondant à une exposition systémique > 232 fois celle observée à la dose thérapeutique). Dans des études effectuées chez l’animal, le montelukast n’a pas affecté la fertilité ni les fonctions de reproduction lors d’expositions systémiques allant jusqu’à 24 fois celles observées à la dose thérapeutique en clinique. Une légère baisse du poids des nouveau-nés a été mise en évidence dans des études sur la fertilité des rates à 200 mg/kg/jour (soit une exposition systémique 69 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique). Dans les études menées chez les lapins, il a été mis en évidence une incidence plus importante d’ossification incomplète dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle pour une exposition systémique 24 fois supérieure à celle observée à la dose thérapeutique en clinique humaine. Aucune anomalie n’a été observée chez les rats. Chez l’animal, le montelukast passe la barrière placentaire et est excrété dans le lait.

Aucune mortalité n’est apparue chez les souris et les rats après une administration orale unique de doses de montelukast sodique allant jusqu’à 5 000 mg/kg (correspondant respectivement à 15 000 mg/m² et 30 000 mg/m² chez les souris et les rats), dose maximale testée. Cette dose est équivalente à 25 000 fois la dose quotidienne recommandée en clinique (soit pour un homme adulte d’un poids de 50 kg).

Le montelukast ne s’est pas révélé phototoxique chez les souris exposées aux UVA, UVB ou à la lumière visible, pour des doses allant jusqu’à 500 mg/kg/jour (plus de 200 fois environ l’exposition systémique).

Le montelukast ne s’est pas révélé être mutagène lors des tests réalisés in vitro et in vivo. Le montelukast ne s’est pas révélé être carcinogène lors des études menées chez les rongeurs.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Mannitol (E421), hyprolose (E463), stéarate de magnésium

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

2 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Conditionné en sachets (polyéthylène/aluminium/polyester)

Boîte de : 7, 20, 28 et 30 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ORGANON FRANCE

106 BOULEVARD HAUSSMANN

75008 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 393 120 7 1 : granulés en sachet (PE/Aluminium/Polyester) : boîte de 7 sachets

· 34009 393 121 3 2 : granulés en sachet (PE/Aluminium/Polyester) : boîte de 20 sachets

· 34009 393 123 6 1 : granulés en sachet (PE/Aluminium/Polyester) : boîte de 28 sachets

· 34009 393 124 2 2 : granulés en sachet (PE/Aluminium/Polyester) : boîte de 30 sachets

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I