OXSYNIA LP 40 mg/20 mg, comprimé à libération prolongée

CIS 65158667

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ANSM - Mis à jour le : 06/01/2022

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

OXSYNIA LP 40 mg/20 mg comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Chlorhydrate d’oxycodone..................................................................................................... .40 mg

Equivalent à oxycodone ..................................................................................................... 36,0 mg

Chlorhydrate de naloxone dihydraté...................................................................................... 21,8 mg

Equivalent à chlorhydrate de naloxone.................................................................................. 20,0 mg

Equivalent à naloxone.......................................................................................................... 18,0 mg

Pour un comprimé à libération prolongée

Excipient(s) à effet notoire : chaque comprimé à libération prolongée contient 109,0 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé en forme de gélule avec une longueur nominale de 14 mm jaune, gravé «OXN» sur une face et «40» sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Douleur sévère qui ne peut être correctement traitée que par des analgésiques opioïdes.

Traitement symptomatique de seconde intention des patients atteints du syndrome idiopathique des jambes sans repos sévère à très sévère après échec d’un traitement dopaminergique.

La naloxone, antagoniste opioïde, est ajoutée afin de neutraliser la constipation induite par l’opioïde en bloquant localement l’action de l’oxycodone au niveau des récepteurs intestinaux.

OXSYNIA LP est indiqué chez les adultes.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Analgésie

L’efficacité antalgique de OXSYNIA LP est équivalente à celle des formes d’oxycodone à libération prolongée.

La posologie doit être adaptée à l’intensité de la douleur et à la sensibilité individuelle de chaque patient.

Sauf mention contraire du médecin, ce médicament doit être administré selon les recommandations suivantes :

Adultes

La dose initiale habituelle chez un patient naïf d’opioïdes est de 10 mg/5 mg de chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone, toutes les 12 heures.

Des dosages plus faibles sont disponibles, pour faciliter la titration lors de l’initiation d’un traitement par opioïde et de l’ajustement individuel des doses.

Les patients recevant déjà un traitement par opioïdes peuvent débuter le traitement par une dose plus élevée, en fonction de leurs réactions aux traitements opioïdes précédents.

La dose journalière maximale de ce médicament est de 160 mg de chlorhydrate d’oxycodone et de 80 mg de chlorhydrate de naloxone. La dose journalière maximale est réservée aux patients qui ont été précédemment équilibrés avec une dose journalière et pour qui il est devenu nécessaire d’augmenter la dose. Une attention particulière doit être portée aux patients ayant une fonction rénale altérée et chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère lorsqu’une augmentation de dose est envisagée.

Pour les patients nécessitant de plus fortes doses, il convient d’administrer un traitement complémentaire par oxycodone à libération prolongée à la même fréquence d’administration, en ne dépassant pas une dose journalière maximale d’oxycodone à libération prolongée de 400 mg. En cas de traitement complémentaire par oxycodone, l’effet bénéfique de la naloxone sur la fonction intestinale peut être diminué.

Lors de l’arrêt complet du traitement par ce médicament et en cas de changement par un autre opioïde, une altération de la fonction digestive peut être attendue.

Certains patients prenant OXSYNIA LP à intervalles réguliers doivent recourir à un antalgique à libération immédiate (médicament de secours) pour le traitement des accès douloureux transitoires. OXSYNIA LP est une forme à libération prolongée et n’est donc pas indiqué pour le traitement de ces accès douloureux transitoires. Pour le traitement d’un accès douloureux transitoire, une dose unique du médicament de secours, correspondant approximativement au 1/6ème de la dose journalière de chlorhydrate d’oxycodone, doit être administrée. La nécessité d’administrer plus de deux doses par jour d’un médicament de secours indique généralement que le dosage doit être augmenté. Cette adaptation de posologie doit être effectuée toutes les 24-48 heures, par paliers de chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone 5 mg/2,5 mg deux fois par jour ou si cela est nécessaire 2,5 mg/1,25 mg ou 10 mg/5 mg, jusqu’à atteindre une dose stable. L’objectif est de déterminer une dose spécifique au patient en 2 prises par jour qui permettra de maintenir un niveau d’analgésie adéquat et d’utiliser le moins possible le médicament de secours aussi longtemps que le traitement antalgique est nécessaire. Une légère augmentation de la concentration plasmatique est à prendre en compte lorsque le comprimé 2,5 mg/1,25 mg est utilisé.

OXSYNIA LP doit être administré à la dose déterminée, deux fois par jour, à heures régulières. Bien qu’une administration symétrique (même dose administrée le matin et le soir) à heures régulières (toutes les 12 heures) soit appropriée chez la majorité des patients, certains patients du fait de leur état douloureux, peuvent tirer un meilleur bénéfice thérapeutique d’une administration asymétrique adaptée au profil de leur douleur. En général, la plus faible dose antalgique efficace doit être choisie.

Pour le traitement de douleurs non cancéreuses, des doses journalières de 40 mg/20 mg de chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone sont habituellement suffisantes, mais des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

Pour les doses non réalisables/praticables avec ce dosage, d’autres dosages de ce médicament sont disponibles.

Syndrome des jambes sans repos (SJSR) :

OXSYNIA LP est indiqué chez les patients atteints de SJSR depuis au moins 6 mois. Les symptômes du SJSR doivent être présents quotidiennement et pendant la journée (≥ 4 jours/semaine). OXSYNIA LP doit être utilisé après échec d’un précédent traitement dopaminergique. L’échec du traitement dopaminergique est défini par une réponse initiale insuffisante, une réponse devenue insuffisante avec le temps, l’apparition d’un phénomène d’augmentation ou d’un profil de tolérance inacceptable malgré des doses appropriées. Le traitement précédent comprenant au moins un médicament dopaminergique doit avoir duré en général 4 semaines. Une période plus courte peut être envisagée en cas de tolérance inacceptable avec le traitement dopaminergique.

La posologie doit être ajustée individuellement selon la sensibilité du patient.

Le traitement par OXSYNIA LP des patients atteints du syndrome des jambes sans repos doit être surveillé par un médecin ayant une expérience dans la prise en charge de cette pathologie.

Sauf mention contraire du médecin, OXSYNIA LP doit être administré de la façon suivante :

Adultes

La dose initiale habituelle est de 5 mg/2,5 mg de chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone toutes les 12 heures.

Un ajustement hebdomadaire de la dose est recommandé lorsque des doses supérieures sont nécessaires. La dose quotidienne moyenne de l’étude pivot était de 20 mg/10 mg de chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone. Certains patients peuvent bénéficier de doses quotidiennes supérieures pouvant atteindre un maximum de 60 mg/30 mg de chlorhydrate d’oxycodone/ chlorhydrate de naloxone.

OXSYNIA LP doit être administré à la dose déterminée, deux fois par jour, à heures régulières. Bien qu’une administration symétrique (même dose administrée le matin et le soir) à heures régulières (toutes les 12 heures) soit appropriée chez la majorité des patients, certains patients, en fonction de leur situation, peuvent tirer un meilleur bénéfice thérapeutique d’une administration asymétrique individualisée. De manière générale, la plus faible dose efficace doit être choisie.

D’autres dosages de ce médicament sont disponibles pour ajuster la posologie.

Analgésie/Syndrome des jambes sans repos

Personnes âgées

Comme chez les plus jeunes adultes, la posologie doit être adaptée en fonction de l’intensité de la douleur et de la sensibilité individuelle du patient.

Patients insuffisants hépatiques

Une étude clinique a montré que les concentrations plasmatiques d’oxycodone et de naloxone sont plus élevées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cette élévation de concentration est plus marquée avec la naloxone (voir rubrique 5.2). Chez le patient insuffisant hépatique, l’incidence clinique d’une exposition à une dose relativement élevée de naloxone n’est pas encore connue. Des précautions doivent être prises lors de l’administration de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 4.4). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère, OXSYNIA LP est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

Patients insuffisants rénaux

Une étude clinique a montré que les concentrations plasmatiques d’oxycodone et de naloxone sont plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cette élévation de concentration est plus marquée avec la naloxone qu’avec l’oxycodone (voir rubrique 5.2). Chez le patient insuffisant rénal, l’incidence clinique d’une exposition à une dose relativement élevée de naloxone n’est pas encore connue. Des précautions doivent être prises lors de l’administration de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de OXSYNIA LP chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Ces comprimés à libération prolongée doivent être administrés à la dose déterminée, deux fois par jour, à intervalles réguliers.

Les comprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou sans nourriture, avec un volume suffisant de liquide. Ces comprimés doivent être avalés entiers, sans être cassés, croqués ou écrasés (voir rubrique 4.4).

Durée de traitement

Ce médicament ne doit pas être administré plus longtemps que nécessaire. Si un traitement prolongé est nécessaire, en raison de la nature et de la sévérité de la maladie, une surveillance attentive et régulière doit être mise en place pour déterminer si le traitement doit être poursuivi et selon quelles modalités.

Analgésie

Quand le recours aux opioïdes n’est plus nécessaire, il est conseillé de diminuer progressivement les doses (voir rubrique 4.4).

Syndrome des jambes sans repos

Au cours du traitement par OXSYNIA LP, une évaluation clinique du patient doit être effectuée au moins tous les 3 mois. Le traitement doit être poursuivi si OXSYNIA LP est considéré efficace et que le bénéfice contrebalance les effets indésirables et les inconvénients possibles selon les patients individuels. Avant toute poursuite du traitement du SJSR au-delà de 1 an, un schéma thérapeutique intégrant une diminution progressive des doses de OXSYNIA LP sur une période d’environ une semaine doit être considéré pour établir si la poursuite du traitement par OXSYNIA LP est indiquée.

Quand le recours aux opioïdes n’est plus nécessaire, il est recommandé d’arrêter le traitement en diminuant les doses sur une période d’environ une semaine afin de réduire le risque de syndrome de sevrage (voir rubrique 4.4).

4.3. Contre-indications  

Ce médicament ne doit jamais être utilisé dans les cas suivants :

· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

· Dépression respiratoire sévère avec hypoxie et/ou hypercapnie,

· Bronchopneumopathie obstructive chronique sévère,

· Cœur pulmonaire,

· Asthme bronchique aigu sévère,

· Iléus paralytique non induit par les opioïdes,

· Insuffisance hépatique modérée à sévère.

En plus, pour le syndrome des jambes sans repos :

· Antécédents d’abus aux opiacés.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Ces comprimés doivent être administrés avec précaution chez les patients :

· présentant une insuffisance respiratoire sévère,

· présentant une apnée du sommeil,

· traités par des dépresseurs du système nerveux central (SNC) (voir ci-dessous et rubrique 4.5),

· traités par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir ci-dessous et rubrique 4.5),

· présentant une tolérance, une dépendance physique ou un syndrome de sevrage (voir ci-dessous),

· présentant des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme en raison du risque de dépendance psychique (addiction),

· âgées ou affaiblies,

· avec un traumatisme crânien, des lésions intracraniennes ou une augmentation de la pression intracrânienne, ou un niveau de conscience réduit diminué d’origine inconnue

· avec de l’épilepsie ou chez les patients prédisposés aux convulsions,

· présentant de l’hypotension,

· présentant de l’hypertension,

· présentant une pancréatite,

· présentant une insuffisance hépatique légère,

· présentant une insuffisance rénale

· avec un iléus paralytique induit par les opioïdes,

· avec un myxœdème,

· avec une hypothyroïdie,

· avec une maladie d’Addison (insuffisance corticosurrénalienne),

· avec une hypertrophie de la prostate

· avec une psychose toxique,

· présentant un alcoolisme,

· présentant un delirium tremens,

· avec une lithiase biliaire

· avec des maladies cardiovasculaires préexistantes

Dépression respiratoire

Le principal risque encouru lors d’une prise excessive d’opioïdes est la dépression respiratoire.

Troubles respiratoires liés au sommeil

Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. L'utilisation d'opioïdes augmente le risque d’ACS d'une manière dose-dépendante. Chez les patients qui présentent une ACS, une réduction de la dose totale d'opioïdes doit être envisagée.

Risque lié à l'utilisation concomitante de médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou autres médicaments apparentés :

L'utilisation concomitante d’opioïdes, y compris de chlorhydrate d’oxycodone et des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et un décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante avec ces médicaments sédatifs doit être réservée aux patients pour lesquels d'autres options thérapeutiques ne sont pas possibles. S'il est décidé de prescrire OXSYNIA LP en même temps que des médicaments sédatifs, la dose efficace la plus faible doit être utilisée et la durée du traitement doit être aussi courte que possible.

Les patients doivent être suivis de près pour surveiller la survenue de signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation. A cet égard, il est fortement recommandé d’informer les patients et leurs soignants afin qu’ils connaissent ces symptômes (voir rubrique 4.5).

IMAOs

OXSYNIA LP doit être administré avec précaution chez les patients traités avec des IMAOs ou qui ont reçu des IMAOs dans les deux semaines précédentes.

Il est recommandé d’utiliser ce médicament avec prudence lors du traitement du syndrome des jambes sans repos chez les patients présentant une apnée du sommeil en raison du risque de dépression respiratoire additionnel. Les patients présentant le syndrome de l’apnée du sommeil ayant été exclus des essais cliniques, il n’existe aucune donnée sur ce risque.

Ce médicament doit également être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale légère. Une surveillance médicale est particulièrement nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

La diarrhée peut être considérée comme un effet possible de la naloxone.

Tolérance, dépendance et syndrome de sevrage

Lors d’une administration prolongée, le patient peut développer une accoutumance au médicament se manifestant par la nécessité d’augmenter les doses pour maintenir l’effet souhaité. L’administration chronique de ce médicament peut conduire à une dépendance physique. Un syndrome de sevrage peut apparaître en cas d’arrêt brutal du traitement.

OXSYNIA LP n’est pas adapté au traitement du syndrome de sevrage.

Lorsque le traitement n’est plus nécessaire, il est conseillé de diminuer progressivement les doses journalières afin d’éviter l’apparition d’un syndrome de sevrage (voir rubrique 4.2).

Il n’existe aucune donnée clinique sur le traitement au long cours du SJSR par OXSYNIA LP au-delà de 1 an (voir rubrique 4.2).

Dépendance psychique (addiction) chez les patients présentant des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme.

Il est possible qu’une dépendance psychique (addiction) puisse apparaître après l’administration d’analgésiques opioïdes dont OXSYNIA LP. Ce médicament doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des antécédents de toxicomanie ou d’alcoolisme. L’oxycodone, seul, présente un risque d’abus équivalent aux autres opioïdes forts.

Afin de ne pas altérer les caractéristiques de la libération prolongée des comprimés à libération prolongée, ils doivent être avalés entiers et ne doivent pas être cassés, croqués ou écrasés. Casser, croquer ou écraser les comprimés à libération prolongée, pour faciliter leur administration, conduit à la libération plus rapide des substances actives et à l’absorption d’une dose potentiellement fatale d’oxycodone (voir rubrique 4.9).

Les patients ayant présenté une somnolence et/ou un épisode d’endormissement soudain doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines. De plus, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement peuvent être envisagés. En raison des effets additifs potentiels, la prudence est donc conseillée chez les patients prenant d’autres médicaments sédatifs en association avec OXSYNIA LP (voir rubriques 4.5 et 4.7).

La prise concomitante d'alcool et de OXSYNIA LP doit être évitée car elle peut entraîner une augmentation des effets indésirables de OXSYNIA LP.

Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients présentant un cancer avec carcinose péritonéale ou un cancer digestif ou pelvien à un stade avancé avec un syndrome sub-occlusif. Par conséquent, l’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez ces patients.

L’administration de ce médicament n’est pas recommandée avant et pendant les 12-24 heures suivant une intervention chirurgicale. La première prise de ce médicament après l’intervention chirurgicale est déterminée à partir d’une évaluation approfondie des bénéfices et des risques pour chaque patient et dépend du type et de l’étendue de l’intervention chirurgicale, des moyens anesthésiques utilisés, des traitements concomitants et de l’état général du patient.

Il faut dissuader les toxicomanes de toute utilisation abusive de ce médicament.

L’utilisation abusive de ce médicament, par voie parentérale, intranasale ou orale, chez les individus dépendants aux agonistes opioïdes tels que l’héroïne, la morphine ou la méthadone peut provoquer un syndrome de sevrage prononcé – en raison de l’effet antagoniste de la naloxone sur les récepteurs aux opioïdes – ou intensifier le syndrome de sevrage déjà présent (voir rubrique 4.9).

Les opioïdes peuvent avoir une action pharmacologique sur l’axe hypothalamo-hypophysaire ou gonadique. Certaines modifications peuvent être observées telles qu’une augmentation de la prolactinémie et une diminution du cortisol plasmatique et de la testostérone. Ces modifications hormonales peuvent se manifester par des symptômes cliniques.

Chez les patients sous traitement opioïde à long terme, le passage à OXSYNIA LP peut initialement provoquer des symptômes de sevrage ou la diarrhée.

Une hyperalgésie ne répondant pas à une augmentation supplémentaire de la dose d’oxycodone peut exceptionnellement apparaitre, en particulier à hautes doses. Il peut être nécessaire de réduire la dose d’oxycodone ou de changer d’opioïde.

Ces comprimés sont constitués d’une matrice comportant deux polymères conçue uniquement pour une administration par voie orale. L’utilisation abusive par voie parentérale des constituants du comprimé à libération prolongée (en particulier du talc) peut entraîner la survenue d’une nécrose tissulaire locale et de granulomes pulmonaires, ou provoquer d’autres effets indésirables graves et potentiellement fatals.

La matrice vide du comprimé peut être retrouvée dans les selles.

L’utilisation de OXSYNIA LP comme agent dopant peut être dangereuse pour la santé.

L’utilisation de OXSYNIA LP peut induire une réaction positive lors de contrôles antidopage.

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des médicaments sédatifs tels que les benzodiazépines ou des médicaments apparentés augmente le risque de sédation, de dépression respiratoire, de coma et de décès en raison d'un effet dépresseur additif sur le SNC. La dose et la durée de l'utilisation concomitante doivent être limitées (voir rubrique 4.4).

OXSYNIA LP doit également être administré avec précaution chez les patients traités avec des IMAOs ou qui ont reçu des IMAOs dans les deux semaines précédentes.

Les substances ayant un effet dépresseur sur le Système Nerveux Central (SNC) incluent (mais ne se limitent pas) : les autres opioïdes, les gabapentinoïdes tels que la prégabaline, les anxiolytiques, les hypnotiques et les sédatifs (incluant les benzodiazépines), les anti-dépresseurs, les antipsychotiques, les antihistaminiques et les antiémétiques.

L’administration concomitante de l’oxycodone et d’agents sérotoninergiques, tels qu’un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) peut entraîner une toxicité sérotoninergique. Les symptômes de la toxicité sérotoninergique peuvent inclure des modifications de l’état mental (par ex., agitation, hallucinations, coma), une instabilité du système nerveux autonome (par ex., tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des anomalies neuromusculaires (par ex., hyperréflexie, manque de coordination, rigidité) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par ex., nausées, vomissements, diarrhée). L’oxycodone doit être utilisée avec prudence et il peut être nécessaire de diminuer la posologie chez les patients utilisant ces médicaments.

L'alcool pouvant renforcer les effets pharmacodynamiques de OXSYNIA LP, la prise concomitante d'alcool et de OXSYNIA LP doit être évitée.

Des modifications dans les deux sens de l’INR (Temps de Quick), avec un impact cliniquement significatif, ont été observées chez des patients traités de façon concomitante par de l’oxycodone et par des anticoagulants dérivés de la coumarine.

L’oxycodone est métabolisé principalement par les voies du CYP3A4 et en partie par celle du CYP2D6 (voir rubrique 5.2). Les activités de ces voies métaboliques peuvent être inhibées ou induites par la co-administration de divers médicaments et aliments. Il peut être nécessaire d’ajuster les doses de OXSYNIA LP en conséquence.

Les inhibiteurs du CYP3A4, comme les antibiotiques macrolides (par exemple la clarithromycine, l’érythromycine, la télithromycine), les agents antifongiques azolés (par exemple le kétoconazole, le voriconazole, l’itraconazole, le posaconazole), les inhibiteurs de protéase (par exemple le ritonavir, l’indinavir, le nelfinavir, le saquinavir), la cimétidine et le pamplemousse (jus et fruit), peuvent diminuer la clairance de l’oxycodone et conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de l’oxycodone. Il peut être nécessaire de réduire les doses de ce médicament et de procéder à une nouvelle titration.

Les inducteurs du CYP3A4, comme la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis, peuvent induire le métabolisme de l’oxycodone et augmenter la clairance du médicament, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone. La prudence est conseillée et une titration supplémentaire peut être nécessaire pour obtenir un contrôle adéquat des symptômes.

Théoriquement, les médicaments qui inhibent l’activité du CYP2D6, comme la paroxétine, la fluoxétine et la quinidine, peuvent diminuer la clairance de l’oxycodone et conduire à une augmentation des concentrations plasmatiques de l’oxycodone. L’administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP2D6 a eu un effet non significatif sur l’élimination de l’oxycodone et n’a pas d’influence sur ses effets pharmacodynamiques.

Des études in vitro sur le métabolisme indiquent qu’il n’est attendu aucune conséquence clinique significative de l’interaction oxycodone/naloxone. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, la probabilité d’une interaction cliniquement significative avec le paracétamol, l’acide acétylsalicylique ou la naltrexone et l’association oxycodone-naloxone est minime.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de OXSYNIA LP chez la femme enceinte et pendant l’accouchement.

Les données limitées sur l’utilisation de l’oxycodone au cours de la grossesse n’ont pas mis en évidence une augmentation du risque de malformation congénitale. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation de la naloxone chez la femme enceinte. Cependant, après l’utilisation de ce médicament, les concentrations systémiques de la naloxone chez la femme sont très faibles (voir rubrique 5.2).

L’oxycodone et la naloxone traversent la barrière placentaire.

Aucune étude animale n’a été réalisée avec l’association oxycodone/naloxone (voir rubrique 5.3).

Les études animales réalisées soit avec l’oxycodone, soit avec la naloxone, n’ont pas mis en évidence d’effets tératogènes ou embryotoxiques.

L’utilisation prolongée de l’oxycodone chez la femme enceinte peut provoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Son administration pendant l’accouchement peut entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né.

OXSYNIA LP ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice est supérieur aux risques encourus pour l’enfant à naître ou pour le nouveau-né.

Allaitement

L’oxycodone passe dans le lait maternel. Un rapport de concentration lait/plasma de 3,4:1 a été mesuré et les effets de l’oxycodone chez l’enfant allaité, sont donc prévisibles. Il n’y a pas de données disponibles sur le passage de la naloxone dans le lait maternel.

Cependant, après la prise de ce médicament, les concentrations systémiques de la naloxone sont très faibles (voir rubrique 5.2).

Le risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu, en particulier lors de la prise de plusieurs doses de ce médicament par la mère qui allaite.

Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par OXSYNIA LP.

Fertilité

Il n’existe aucune donnée concernant la fertilité.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

OXSYNIA LP a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, en particulier en début du traitement, lors de l’augmentation des doses ou en cas de changement de traitement et si ce médicament est associé à la prise d’autres substances dépresseurs du SNC.

L’interdiction de conduire et d’utiliser des machines n’est pas systématique chez les patients stabilisés à une dose spécifique. De ce fait, les patients doivent demander l’avis de leur médecin avant de conduire ou d’utiliser des machines.

Les patients traités par OXSYNIA LP et présentant une somnolence et/ou des épisodes d’endormissements soudains doivent être informés qu’ils devront s’abstenir de conduire ou d’exercer des activités pour lesquelles une altération de la vigilance pourrait les exposer ou exposer d’autres personnes à des risques de blessures graves ou de décès (par exemple l’utilisation de machines) jusqu’à ce que ces épisodes récurrents d’endormissement et la somnolence soient résolus (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.8. Effets indésirables  

La fréquence de survenue d’un effet indésirable est évaluée ainsi :

Très fréquent (³ 1/10),

Fréquent (³ 1/100, < 1/10),

Peu fréquent (³ 1/1 000, < 1/100),

Rare (³ 1/10 000, < 1/1 000),

Très rare (< 1/10 000),

Fréquence indéterminée (ne pouvant pas être évaluée à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.

Effets indésirables dans le traitement de la douleur

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : diminution de l’appétit jusqu’à perte de l’appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent : insomnie.

Peu fréquent : pensée anormale, anxiété, état confusionnel, dépression, diminution de la libido, nervosité, agitation.

Rare : pharmacodépendance (voir rubrique 4.4).

Fréquence indéterminée : humeur euphorique, hallucinations, cauchemars, agressivité.

Affections du système nerveux

Fréquent : sensations vertigineuses, céphalées, somnolence.

Peu fréquent : convulsions (en particulier chez les patients épileptiques ou prédisposés aux convulsions), perturbation de l’attention, dysgueusie, troubles du langage, syncope, tremblement, léthargie.

Fréquence indéterminée : paresthésies, sédation, syndrome d’apnée du sommeil (voir rubrique 4.4).

Affections oculaires

Peu fréquent : défauts visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent : vertiges.

Affections cardiaques

Peu fréquent : angine de poitrine (en particulier chez les patients présentant des antécédents de coronaropathie), palpitations.

Rare : tachycardie.

Affections vasculaires

Fréquent : bouffées de chaleur.

Peu fréquent : pression artérielle diminuée, pression artérielle augmentée.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dyspnée, rhinorrhée, toux.

Rare : bâillements.

Fréquence indéterminée : dépression respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : douleur abdominale, constipation, diarrhée, bouche sèche, dyspepsie, vomissements, nausées, flatulences.

Peu fréquent : distension abdominale.

Rare : troubles dentaires.

Fréquence indéterminée : éructations.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : augmentation des enzymes hépatiques, colique biliaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : prurit, réactions cutanées, hyperhidrose.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent : contractures musculaires, contractions fasciculaires, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : impériosité mictionnelle.

Fréquence indéterminée : rétention urinaire.

Troubles des organes de reproduction et du sein

Fréquence indéterminée : dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : asthénie, fatigue.

Peu fréquent : douleurs thoraciques, frissons, syndrome de sevrage médicamenteux, malaise, douleurs, œdème périphérique, soif.

Investigations :

Peu fréquent : perte de poids.

Rare : prise de poids.

Lésions, intoxication et complications liées aux procédures

Peu fréquent : lésions dues à des accidents.

Pour le chlorhydrate d’oxycodone, les effets indésirables additionnels suivants ont été décrits :

En raison de ses propriétés pharmacologiques, le chlorhydrate d’oxycodone peut provoquer une dépression respiratoire, un myosis, un spasme bronchique ou des spasmes des muscles lisses ainsi qu’une abolition du réflexe de la toux.

Infections et infestations

Rare : herpès.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : déshydratation.

Rare : augmentation de l’appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent : altération de l’humeur et modification de la personnalité, diminution de l’activité, hyperactivité psychomotrice.

Peu fréquent : agitation, troubles de la perception (par exemple : sensation de déréalisation).

Affections du système nerveux

Peu fréquent : troubles de la concentration, migraine, hypertonie, contractions musculaires involontaires, hypoesthésie, coordination anormale.

Fréquence indéterminée : hyperalgésie.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : troubles auditifs.

Affections vasculaires

Peu fréquent : vasodilatation.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dysphonie.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : hoquet.

Peu fréquent : dysphagie, iléus, ulcération buccale, stomatite.

Rare : mélaena, saignements gingivaux.

Fréquence indéterminée : caries dentaires.

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : sécheresse cutanée.

Rare : urticaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : dysurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : hypogonadisme.

Fréquence indéterminée : aménorrhée.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : œdème, tolérance au médicament.

Fréquence indéterminée : syndrome de sevrage néonatal.

Effets indésirables dans le traitement du syndrome des jambes sans repos

La liste ci-dessous reflète les effets indésirables observés avec chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone dans un essai clinique sur 12 semaines randomisé, contrôlé versus placebo, ayant inclus un total de 150 patients sous chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone et de 154 patients sous placebo, pour des doses comprises entre 10 mg/5 mg et 80 mg/40 mg de chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone. Les effets indésirables associés à ce médicament dans le traitement de la douleur et non observés dans la population de l’étude du SJSR ont été ajoutés en fréquence indéterminée.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : diminution de l’appétit jusqu’à perte de l’appétit.

Affections psychiatriques

Fréquent : insomnie, dépression.

Peu fréquent : baisse de la libido, accès de sommeil.

Fréquence indéterminée : pensée anormale, anxiété, état confusionnel, nervosité, agitation, humeur euphorique, hallucinations, cauchemars, pharmacodépendance, agressivité.

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées, somnolence.

Fréquent : sensations vertigineuses, perturbation de l’attention, tremblements, paresthésies.

Peu fréquent : dysgueusie.

Fréquence indéterminée : convulsion (en particulier chez les patients épileptiques ou prédisposés aux convulsions), sédation, troubles du langage, syncope, léthargie.

Affections oculaires

Fréquent : troubles visuels.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent : vertiges.

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : angine de poitrine (en particulier chez les patients présentant des antécédents de coronaropathie), palpitations, tachycardies.

Affections vasculaires

Fréquent : bouffées de chaleur, diminution de la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : dyspnée.

Fréquence indéterminée : toux, rhinorrhée, dépression respiratoire, bâillements.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Constipation, nausées.

Fréquent : douleurs abdominales, bouche sèche, vomissements.

Peu fréquent : flatulences.

Fréquence indéterminée : distension abdominale, diarrhée, dyspepsie, éructations, troubles dentaires.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : augmentation des enzymes hépatiques (alanine aminotransférase, gamma-glutamyltransférase augmentés).

Fréquence indéterminée : colique biliaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent : hyperhidrose.

Fréquent : prurit, réactions cutanées.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquence indéterminée : contractures musculaires, contractions musculaires, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence indéterminée : impériosité mictionnelle, rétention urinaire.

Troubles des organes de reproduction et du sein

Peu fréquent : dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : fatigue.

Fréquent : douleur thoracique, frissons, soif, douleurs.

Peu fréquent : syndrome de sevrage médicamenteux, œdème périphérique.

Fréquence indéterminée : malaise, asthénie.

Investigations

Fréquence indéterminée : perte de poids, prise de poids.

Lésions, intoxication et complications liées aux procédures

Peu fréquent : lésions dues à des accidents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr

4.9. Surdosage  

Symptômes

En fonction des antécédents médicaux du patient, un surdosage en OXSYNIA LP peut se manifester par des symptômes induits par l’oxycodone (agoniste des récepteurs aux opioïdes) ou par la naloxone (antagoniste des récepteurs aux opioïdes).

Les symptômes d’un surdosage en oxycodone incluent : myosis, dépression respiratoire, somnolence pouvant évoluer vers un état de stupeur, hypotonie, bradycardie et hypotension. Un coma, un œdème pulmonaire non-cardiogénique et/ou une insuffisance circulatoire peuvent survenir dans les cas les plus graves et être fatals.

La survenue des symptômes d’un surdosage dû à la naloxone est peu probable.

Conduite d’urgence

Le syndrome de sevrage dû à un surdosage en naloxone nécessite un traitement symptomatique approprié sous surveillance médicale stricte.

Les symptômes suggérant un surdosage en oxycodone peuvent être traités par l’administration d’antagonistes des opioïdes (par exemple : naloxone 0,4-2 mg par voie intraveineuse). L’administration doit être répétée toutes les 2-3 minutes, en fonction de l’état clinique du patient. Il est également possible d’administrer par perfusion, 2 mg de naloxone dans 500 mL d’une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) ou dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) (0,004 mg/mL de naloxone). Le débit de la perfusion doit être réglé en fonction des bolus précédemment administrés et adapté à la réponse du patient.

Un lavage gastrique peut être envisagé.

Un choc vasculaire observé lors d’un surdosage peut nécessiter la mise en œuvre d’un traitement symptomatique (ventilation artificielle, oxygène, vasopresseurs et remplissage vasculaire). Un arrêt cardiaque ou une arythmie peut nécessiter de pratiquer un massage cardiaque ou une défibrillation. En cas de nécessité, le patient devra être placé sous ventilation artificielle. La volémie et l’équilibre électrolytique doivent être contrôlés.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques, opioïdes, alcaloïdes naturels de l’opium, code ATC : N02AA55

(N : système nerveux central)

Mécanisme d’action

L’oxycodone et la naloxone se lient aux récepteurs aux opioïdes de types kappa, mu et delta localisés dans le cerveau, la moelle épinière et les organes périphériques (ex : système digestif). L’oxycodone est un agoniste des récepteurs aux opioïdes et soulage la douleur en se liant aux récepteurs endogènes localisés dans le Système Nerveux Central (SNC). A l’inverse, la naloxone est un antagoniste pur qui agit sur tous les types de récepteurs aux opioïdes.

Effets pharmacodynamiques

En raison d’un effet de premier passage hépatique important, la biodisponibilité de la naloxone après administration par voie orale est inférieure à 3 % ; par conséquent, un effet systémique cliniquement significatif est peu probable. Au niveau du tube digestif, la naloxone antagonise de manière compétitive l’effet de l’oxycodone via les récepteurs aux opioïdes, elle réduit ainsi les troubles digestifs caractéristiques du traitement par opioïdes.

Efficacité et sécurité clinique

Pour les effets des opioïdes sur le système endocrinien, voir rubrique 4.4

Les études précliniques montrent différents effets des opioïdes naturels sur les composants du système immunitaire. La conséquence clinique de ces observations n’est pas connue. Il n’a pas été déterminé si l’oxycodone, opioïde semi-synthétique, présente des effets similaires aux opioïdes naturels sur le système immunitaire.

Analgésie

Au cours d’une étude réalisée en double aveugle, pendant 12 semaines, chez 322 patients atteints de constipation induite par les opioïdes, les patients traités par du chlorhydrate d’oxycodone – chlorhydrate de naloxone ont eu en moyenne, pendant la dernière semaine de traitement, une émission spontanée de selles supplémentaire (sans laxatif) par rapport aux patients traités par le chlorhydrate d’oxycodone, comprimé à libération prolongée à des doses similaires (p<0,0001). L’utilisation de laxatifs durant les quatre premières semaines de traitement était significativement plus faible dans le groupe traité par oxycodone-naloxone que dans le groupe traité par oxycodone en monothérapie (31 % versus 55 % p<0,0001).

Des résultats similaires ont été montrés dans une étude portant sur 265 patients non cancéreux, comparant les doses journalières de chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone 60 mg/ 30 mg et jusqu’à 80 mg/40 mg avec les mêmes doses de chlorhydrate d’oxycodone en monothérapie.

Syndrome des jambes sans repos

Au cours d’une étude d’efficacité randomisée en double aveugle, sur 12 semaines, 150 patients atteints d’un syndrome idiopathique des jambes sans repos sévère à très sévère à la randomisation ont été traités par chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone. Un syndrome sévère est défini par un score IRLS compris entre 21 et 30 et un syndrome très sévère par un score compris entre 31 et 40. Les patients ont montré une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative du score moyen IRLS comparé au placebo sur l’ensemble de la période de traitement avec une diminution du score moyen IRLS de 5,9 points comparé au placebo à la 12ème semaine (on suppose un effet similaire au placebo pour les patients qui n’ont pas terminé l’étude, selon une approche très conservatrice).

Les premiers signes d’efficacité ont été démontrés dès la 1ère semaine de traitement. Des résultats similaires ont été montrés sur l’amélioration de la sévérité des symptômes du SJSR (mesurée par l’échelle SJSR-6), la qualité de vie mesurée par un questionnaire SJSR - qualité de vie, la qualité du sommeil (mesurée par l’échelle MOS sleep), et la proportion de patients en amélioration sur le score IRLS. Aucun patient n’a présenté un phénomène confirmé d’augmentation (des symptômes) au cours de l’étude.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Chlorhydrate d’oxycodone

Absorption

La biodisponibilité absolue de l’oxycodone atteint 87 % après administration par voie orale.

Distribution

Après absorption, l’oxycodone est distribué dans l’ensemble de l’organisme. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l’oxycodone est d’environ 45 %.

L’oxycodone traverse la barrière placentaire et peut être retrouvé dans le lait maternel.

Biotransformation

L’oxycodone est métabolisé au niveau intestinal et hépatique en noroxycodone, oxymorphone et en dérivés glucuroconjugués. La noroxycodone, l’oxymorphone et la noroxymorphone sont produits via le métabolisme du cytochrome P450. Chez l’homme, la quinidine diminue la production d’oxymorphone sans altérer considérablement les propriétés pharmacodynamiques de l’oxycodone.

Les métabolites ne sont pas considérés comme contribuant à l’activité pharmacologique globale.

Elimination

L’oxycodone et ses métabolites sont excrétés dans les urines et les selles.

Chlorhydrate de naloxone

Absorption

Après administration par voie orale, la naloxone a une très faible disponibilité systémique (< 3%).

Distribution

La naloxone passe à travers le placenta. Il n’y a pas de données sur le passage de la naloxone dans le lait maternel.

Biotransformation et élimination

Après administration parentérale, la demi-vie plasmatique de la naloxone est d’environ une heure. Sa durée d’action dépend de la dose et de la voie d’administration, l’injection intra-musculaire produisant un effet de plus longue durée qu’une administration par voie intraveineuse.

La naloxone est métabolisée dans le foie et excrétée dans les urines. Les métabolites principaux de la naloxone sont la naloxone glucuronide, 6β-naloxol et leurs dérivés glucuroconjugués.

Association chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone (OXSYNIA LP)

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l’oxycodone contenu dans OXSYNIA LP sont équivalentes à celles du chlorhydrate d’oxycodone, comprimés à libération prolongée administrés de façon concomitante au chlorhydrate de naloxone, comprimés à libération prolongée.

Tous les dosages de OXSYNIA LP sont interchangeables.

Après l’administration par voie orale de OXSYNIA LP à la dose maximale chez le volontaire sain, les concentrations plasmatiques de naloxone sont trop faibles pour permettre une analyse pharmacocinétique. Afin de conduire une analyse pharmacocinétique, la naloxone-3-glucuronide a été utilisée en tant que marqueur de substitution, du fait des concentrations plasmatiques de ce métabolite assez élevées pour être mesurées.

En général, lors de la prise d’un petit-déjeuner riche en graisses, le pic de la concentration plasmatique (Cmax) et la biodisponibilité de l’oxycodone après administration de chlorhydrate d’oxycodone / chlorhydrate de naloxone par voie orale sont augmentés en moyenne de 16% à 30% en comparaison à une administration à jeun. Cette augmentation n’étant pas considérée comme pouvant avoir un impact clinique, OXSYNIA LP peut être administré au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 4.2).

Les études sur le métabolisme du médicament réalisées in vitro ont montré qu’avec OXSYNIA LP des interactions cliniquement significatives sont peu probables.

Patients âgés

Oxycodone :

Pour l’ASCt de l’oxycodone, en moyenne il y a eu une augmentation à 118 % (90 % C.I. : 103, 135) pour les patients âgés comparée aux volontaires plus jeunes. Pour la Cmax de l’oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 114 % (90 % C.I. :102,127). Pour la Cmin de l’oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 128 % (90 % C.I. : 107, 152).

Naloxone :

Pour l’ASCt de la naloxone, en moyenne il y a eu une augmentation à 182 % (90 % C.I. : 123, 270) pour les patients âgés comparée aux volontaires plus jeunes. Pour la Cmax de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 173 % (90 % C.I. :107, 280). Pour la Cmin de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 317 % (90 % C.I. : 142, 708).

Naloxone-3-glucuronide :

Pour l’ASCt de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne il y a eu une augmentation à 128 % (90 % C.I. : 113, 147) pour les patients âgés comparée aux volontaires plus jeunes. Pour la Cmax de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 127 % (90 % C.I. :112,144). Pour la Cmin de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 125 % (90 % C.I. : 105, 148).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Oxycodone :

Pour l’ASC∞ de l’oxycodone, en moyenne il y a eu une augmentation à 143 % (90 % C.I. : 111, 184), à 319 % (90 % C.I. : 248, 411) et à 310 % (90 % C.I. : 241, 398) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de l’oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 120 % (90 % C.I. : 99, 144), à 201 % (90 % C.I. : 166, 242) et à 191 % (90 % C.I. : 158, 231) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la t*1/2z de l’oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 108 % (90 % C.I. : 70, 146), à 176 % (90 % C.I. : 138, 215) et à 183 % (90 % C.I. : 145, 221) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.

Naloxone :

Pour l’ASCt de la naloxone, en moyenne il y a eu une augmentation à 411 % (90 % C.I. : 152, 1112), à 11518 % (90 % C.I. : 4259, 31149) et à 10666 % (90 % C.I. : 3944, 28847) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 193 % (90 % C.I. : 115, 324), à 5292 % (90 % C.I. : 3148, 8896) et à 5252 % (90 % C.I. : 3124, 8830) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. En raison de l’insuffisance de données disponibles, la t1/2z, et l’ASC∞ correspondantes de la naloxone n’ont pas été calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone ont été basées sur les valeurs de l’ASCt.

Naloxone-3-glucuronide :

Pour l’ASC∞ de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne il y a eu une augmentation à 157 % (90 % C.I. : 89, 279), à 128 % (90 % C.I. : 72, 227) et à 125 % (90 % C.I. : 71, 222) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 141 % (90 % C.I. : 100, 197), 118 % (90 % C.I. : 84, 166) et il y a eu une diminution à 98 % (90 % C.I. : 70, 137) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la t1/2z de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 117% (90 % C.I. : 72, 161) et il y a eu une diminution à 77 % (90 % C.I. : 32, 121) et à 94 % (90 % C.I. : 49, 139) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.

Patients présentant une insuffisance rénale

Oxycodone :

Pour l’ASC∞ de l’oxycodone, en moyenne il y a eu une augmentation à 153% (90 % C.I. : 130, 182), à 166 % (90 % C.I. : 140, 196) et à 224 % (90 % C.I. : 190, 266) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de l’oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 110 % (90 % C.I. : 94, 129), à 135 % (90 % C.I. : 115, 159) et à 167 % (90 % C.I. : 142, 196) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la t1/2z de l’oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 149 %, à 123 % et à 142 % pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.

Naloxone :

Pour l’ASC_t de la naloxone, en moyenne il y a eu une augmentation à 2850 % (90 % C.I. : 369, 22042), à 3910 % (90 % C.I. : 506, 30243) et à 7612 % (90 % C.I. : 984, 58871) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la C_max de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 1076 % (90 % C.I. : 154, 7502), à 858 % (90 % C.I. : 123, 5981) et à 1675 % (90 % C.I. : 240, 11676) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. En raison de l’insuffisance de données disponibles, la t_1/2z et l’ASC∞ correspondantes n’ont pas été calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone ont été basées sur les valeurs de l’ASC_t. Les ratios peuvent être influencés par l’incapacité de caractériser entièrement le profil sanguin de la naloxone chez les volontaires sains.

Naloxone-3-glucuronide :

Pour l’ASC∞ de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne il y a eu une augmentation à 220 % (90 % C.I. : 148, 327), à 370 % (90 % C.I. : 249, 550) et à 525 % (90 % C.I. : 354, 781) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la C_max de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 148 % (90 % C.I. :110, 197), à 202 % (90 % C.I. : 151, 271) et à 239 % (90 % C.I. : 179, 320) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la t_1/2z de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il n’y a pas eu de changement significatif pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.

Abus

Afin de ne pas altérer les caractéristiques de la libération prolongée des comprimés, OXSYNIA LP ne doit être ni cassé ni écrasé ni croqué, car cela pourrait conduire à une libération plus rapide des substances actives. De plus, lors de son administration intranasale, la naloxone a une vitesse d’élimination plus lente. Pour ces raisons, l’utilisation abusive de OXSYNIA LP n’aura pas les effets voulus.

Chez des rats dépendants à l’oxycodone, l’administration intraveineuse du chlorhydrate d’oxycodone/chlorhydrate de naloxone selon le rapport 2:1 a provoqué un syndrome de sevrage.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n’a été réalisée avec l’association oxycodone et naloxone.

L’oxycodone seul n’a pas montré d’effet sur la fertilité et sur le développement embryonnaire dans des études conduites chez le rat mâle et femelle à des doses allant jusqu’à 8 mg/kg de poids corporel (pc). Elles n’ont pas entraîné de malformations chez le rat à des doses allant jusqu’à 8 mg/kg pc, ni chez le lapin à des doses allant jusqu’à 125 mg/kg de pc.

Cependant, chez le lapin, au cours de l’évaluation statistique, l’analyse individuelle des fœtus a montré une augmentation dose-dépendante de malformations lors du développement fœtal (augmentation de l’incidence de la 27^ème vertèbre pré-sacrée et des paires de côtes supplémentaires). Lors de l’analyse statistique de ces paramètres sur l’ensemble de la portée, seule l’incidence de la 27^ème vertèbre pré-sacrée a été augmentée et uniquement dans le groupe traité à 125 mg/kg, dose maternotoxique.

Dans une étude de développement pré et post-natale chez le rat, la génération F1 présentait un poids corporel inférieur à la dose de 6 mg/kg comparativement au poids du groupe contrôle ayant reçu des doses induisant une diminution du poids maternel et la prise de nourriture (NOAEL 2 mg/kg pc). Il n’a été observé aucun effet toxique sur le développement physique, le réflexe, les paramètres de développement sensoriel, les index du comportement et de reproduction.

Les études de toxicité sur la reproduction conventionnelle par voie orale avec la naloxone, montrent qu’à fortes doses, la naloxone n’est pas tératogène ni embryofoetotoxique et n’affecte pas le développement péri- et post-natal.

La naloxone, à très fortes doses (800 mg/kg/jour) a entraîné chez le rat une augmentation du nombre de la mortalité des petits à la naissance et pendant la période post-partum à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle significative (par exemple perte de poids, convulsions).

Cependant, chez les petits survivants, aucun effet sur le développement ou le comportement n’a été observé.

Aucune étude de cancérogenèse au long cours n’a été effectuée avec l’association oxycodone/naloxone ou l’oxycodone seul.

Une étude de cancérogenèse chez le rat sur 24 mois a été réalisée avec la naloxone administrée par voie orale à la dose de 100 mg/kg/jour. Dans ces conditions, la naloxone n’a eu aucun effet carcinogène.

L’oxycodone et la naloxone, individuellement, ont montré un potentiel clastogène in vitro. Cependant, dans les études de génotoxicité in vivo et même à des doses toxiques, aucun effet n’a été observé. Les résultats indiquent qu’à des doses thérapeutiques, le risque mutagène chez l’homme de OXSYNIA LP peut être exclu avec suffisamment de certitude.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé :

Povidone K30, éthylcellulose, alcool stéarylique, lactose monohydraté, talc, stéarate de magnésium

Pelliculage :

Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

Plaquettes: 3 ans

Flacons: 2 ans.

Durée de conservation après ouverture : 6 mois.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes en PVC / aluminium avec système de sécurité enfant.

Boîtes de 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98 ou 100 comprimés.

Présentation Hôpital : boîte de 100 (10 x 10) comprimés.

Flacon HDPE avec système de sécurité enfant en (PP) : 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

MUNDIPHARMA

7-11 QUAI ANDRE CITROËN

75015 PARIS

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 301 318 6 2 : plaquette(s) PVC-Aluminium avec fermeture de sécurité enfant de 10 comprimé(s).

· 34009 301 318 7 9 : plaquette(s) PVC-Aluminium avec fermeture de sécurité enfant de 14 comprimé(s).

· 34009 301 318 8 6 : plaquette(s) PVC-Aluminium avec fermeture de sécurité enfant de 20 comprimé(s).

· 34009 301 318 9 3 : plaquette(s) PVC-Aluminium avec fermeture de sécurité enfant de 28 comprimé(s).

· 34009 301 319 0 9 : plaquette(s) PVC-Aluminium avec fermeture de sécurité enfant de 30 comprimé(s).

· 34009 301 319 1 6 : plaquette(s) PVC-Aluminium avec fermeture de sécurité enfant de 50 comprimé(s).

· 34009 301 319 2 3 : plaquette(s) PVC-Aluminium avec fermeture de sécurité enfant de 56 comprimé(s).

· 34009 550 490 6 7 : plaquette(s) PVC-Aluminium avec fermeture de sécurité enfant de 60 comprimé(s).

· 34009 550 490 7 4 : plaquette(s) PVC-Aluminium avec fermeture de sécurité enfant de 98 comprimé(s).

· 34009 550 490 8 1 : plaquette(s) PVC-Aluminium avec fermeture de sécurité enfant de 100 comprimé(s).

· 34009 550 490 9 8 : flacon(s) polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant de 100 comprimé(s).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Stupéfiant.

Prescription sur ordonnances sécurisées.

Prescription limitée à 28 jours.