TROLISE 4 mg, comprimé pelliculé

CIS 65203831

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ANSM - Mis à jour le : 03/12/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

TROLISE 4 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Pitavastatine........................................................................................................................... 4 mg

Sous forme de pitavastatine calcique.

Excipient à effet notoire : 252,34 mg de lactose monohydraté par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés ronds et blancs, avec « KC » gravé sur une face et « 4 » sur l’autre.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

Réduction du cholestérol total (CT) et du LDL-cholestérol (LDL-C) chez les adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus présentant une hypercholestérolémie pure (type IIa, incluant les hypercholestérolémies familiales hétérozygotes) ou une dyslipidémie mixte (type IIb), lorsque la réponse au régime et autres mesures non pharmacologiques est insuffisante.

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Les patients doivent suivre un régime hypocholestérolémiant avant le traitement. Il est important que tous les patients poursuivent le régime alimentaire pendant le traitement.

La dose initiale habituelle est de 1 mg en une prise par jour. La posologie doit être adaptée à intervalles de 4 semaines ou plus. Les posologies doivent être adaptées en fonction du taux de LDL cholestérol, de l’objectif thérapeutique et de la réponse individuelle du patient. La posologie maximale journalière est de 4 mg.

Personnes âgées

Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 70 ans (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Population pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 6 ans et plus :

TROLISE ne doit être utilisé chez les enfants que par des médecins expérimentés dans le traitement de l’hyperlipidémie et l’évolution doit être réévaluée régulièrement.

Chez les enfants et adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituelle est de 1 mg en une prise par jour. La posologie doit être adaptée à intervalles de 4 semaines ou plus. Les posologies doivent être adaptées en fonction du taux de LDL cholestérol, de l’objectif thérapeutique et de la réponse individuelle du patient. Chez les enfants âgés de 6 à 9 ans, la posologie maximale journalière est de 2 mg. Chez les enfants âgés de 10 ans et plus, la posologie maximale journalière est de 4 mg (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

Enfants âgés de moins de 6 ans :

La sécurité et l’efficacité de TROLISE chez les enfants âgés de moins de 6 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère ; la pitavastatine doit cependant être utilisée avec précaution dans cette population. Peu de données sont disponibles chez les patients insuffisants rénaux à la posologie de 4 mg quel que soit le stade de l’insuffisance rénale. Une posologie de 4 mg ne sera utilisée que sous étroite surveillance, après augmentation progressive de la posologie. La dose de 4 mg n’est pas recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée

Une posologie maximale de 2 mg par jour peut être utilisée sous surveillance étroite (voir rubriques 4.4 et 5.2). Une posologie de 4 mg n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

Mode d’administration

Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers. TROLISE peut être pris à tout moment de la journée au cours ou en dehors des repas. Il est recommandé de prendre le traitement tous les jours à la même heure. Les statines sont généralement plus efficaces le soir en raison du rythme circadien du métabolisme des lipides.

Si un enfant ou un adolescent ne peut pas avaler les comprimés, le comprimé peut si nécessaire être dispersé dans un verre d’eau et ingéré immédiatement. Pour garantir une dose exacte, un second volume d’eau doit être utilisé pour rincer le verre et avalé immédiatement. Les comprimés ne doivent pas être dispersés dans des jus de fruits acides ou du lait.

4.3. Contre-indications  

La pitavastatine est contre-indiquée :

· chez les patients ayant une hypersensibilité connue à la pitavastatine ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1) ou aux autres statines ;

· chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une affection hépatique évolutive ou une élévation prolongée et inexpliquée des transaminases sériques (supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) ;

· chez les patients atteints de myopathie ;

· chez les patients recevant un traitement concomitant par ciclosporine ;

· pendant la grossesse, pendant l’allaitement et chez les femmes en âge de procréer ne prenant pas de mesures contraceptives efficaces.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Effets musculaires

Comme les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines), il existe un risque de myalgie, de myopathie et, dans de rares cas, de rhabdomyolyse. Il est demandé aux patients de signaler tout symptôme musculaire. La créatine kinase (CK) doit être dosée chez tout patient présentant une douleur musculaire, une sensibilité ou une faiblesse musculaire, notamment si elle s’accompagne de malaise ou de fièvre.

Le dosage de la créatine kinase ne doit pas être effectué après un effort intense ou en présence de toute autre cause plausible d’élévation de la CK, susceptible de modifier l’interprétation des résultats. Si la concentration de la CK est élevée (> 5 x LSN), un prélèvement sera à nouveau effectué dans les 5 à 7 jours afin de confirmer les résultats.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine.

TROLISE ne doit pas être administré en association avec les formulations systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par l’acide fusidique. Chez les patients pour lesquels l’administration d’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par la statine doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés (dont certains d’issue fatale) chez des patients recevant l’acide fusidique et des statines en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être avertis qu’ils doivent consulter un médecin immédiatement s’ils présentent des symptômes de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire.

Le traitement par la statine peut être repris sept jours après la dernière dose d’acide fusidique. Dans des cas exceptionnels, si l’administration prolongée d’acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d’infections sévères, la nécessité de l’administration concomitante de TROLISE et d‘acide fusidique doit être envisagée uniquement au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.

Avant le traitement

Comme avec les autres statines, la pitavastatine doit être prescrite avec précaution chez les patients présentant des facteurs de prédisposition à une rhabdomyolyse. La créatine kinase doit être mesurée afin d’établir une valeur initiale de référence, dans les situations suivantes :

· insuffisance rénale,

· hypothyroïdie,

· antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires,

· antécédent de toxicité musculaire avec un fibrate ou une autre statine,

· antécédent d’affection hépatique ou consommation excessive d’alcool,

· personnes âgées (de plus de 70 ans) présentant d’autres facteurs de risque prédisposant à une rhabdomyolyse.

Dans ces situations, une surveillance clinique est recommandée ; le risque associé au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice éventuel. Ne pas instaurer de traitement par pitavastatine si la concentration de la CK est > 5 x LSN.

En cours de traitement

Il est recommandé de demander aux patients de signaler immédiatement toute crampe, faiblesse ou douleur musculaire. La créatine kinase doit être mesurée et le traitement doit être arrêté en cas de concentration élevée (> 5 x LSN). L’arrêt du traitement doit être envisagé si les symptômes musculaires sont intenses, même en présence d’une concentration de CK £ 5 x LSN. Si les symptômes disparaissent et si la concentration de la CK redevient normale, la réintroduction de pitavastatine peut être envisagée à la dose de 1 mg sous étroite surveillance.

Effets hépatiques

Comme avec les autres statines, la pitavastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’affection hépatique ou chez ceux qui consomment régulièrement des quantités excessives d’alcool. Les tests d’exploration de la fonction hépatique doivent être pratiqués avant l’instauration du traitement par pitavastatine, puis régulièrement au cours du traitement. Le traitement par pitavastatine doit être interrompu chez les patients présentant une élévation prolongée des transaminases sériques (ALAT et ASAT), avec des taux supérieurs à 3 x LSN.

Effets rénaux

La pitavastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. L’augmentation progressive de la posologie nécessite une surveillance étroite. La posologie de 4 mg n’est pas recommandée en cas d’insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

Diabète

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe pharmacologique, augmenteraient la glycémie. Chez certains patients à risque élevé de survenue d’un diabète, les statines peuvent entraîner une hyperglycémie nécessitant l’instauration d’un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et, par conséquent, il ne doit pas être un motif d’arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun comprise entre 5,6 et 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, hypertension artérielle) devront faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales. Cependant, il n’a pas été observé de signal confirmé d’un risque de diabète avec la pitavastatine dans les études de sécurité post-autorisation ou dans les études prospectives (voir rubrique 5.1).

Pneumopathie interstitielle

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été décrits avec certaines statines, notamment en cas de traitements prolongés (voir rubrique 4.8). La symptomatologie peut comporter une dyspnée, une toux non productive ainsi qu’une détérioration de l’état général (fatigue, perte de poids et fièvre).

En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu.

Population pédiatrique

Les données concernant les effets à long terme du traitement par TROLISE sur la croissance et la maturation sexuelle chez les enfants et adolescents âgés de 6 ans et plus sont limitées. Les adolescentes doivent être conseillées sur les méthodes contraceptives appropriées à utiliser au cours du traitement par TROLISE (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Autres effets

Il est recommandé d’interrompre temporairement un traitement par pitavastatine pendant toute la durée d’un traitement par érythromycine, par d’autres macrolides ou par l’acide fusidique (voir rubrique 4.5). La pitavastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients prenant des médicaments connus pour provoquer une myopathie (comme les fibrates ou la niacine, voir rubrique 4.5).

Les comprimés contiennent du lactose. Les patients ayant un déficit héréditaire rare d’intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

La pitavastatine pénètre de façon active dans les hépatocytes humains, grâce à plusieurs systèmes de transport hépatiques (y compris le polypeptide de transport d’anions organiques OATP), susceptibles d’être impliqués dans certaines des interactions suivantes.

Ciclosporine

Lors de l’administration concomitante d’une dose unique de ciclosporine et de pitavastatine, les valeurs de l’ASC de la pitavastatine sont augmentées de 4,6 fois. L’effet d’une concentration maximale de ciclosporine sur la pitavastatine à concentration maximale n’est pas connu. La pitavastatine est donc contre-indiquée chez les patients recevant de la ciclosporine (voir rubrique 4.3).

Erythromycine

L’administration concomitante d’érythromycine et de pitavastatine entraîne une augmentation de 2,8 fois de l’ASC de la pitavastatine. Il est recommandé de suspendre temporairement la pitavastatine pendant toute la durée d’un traitement par érythromycine ou par d’autres macrolides.

Gemfibrozil et autres fibrates

De rares cas de myopathie ont été décrits en cas d’utilisation de fibrates en monothérapie. Une augmentation des cas de myopathie et de rhabdomyolyse a été observée en cas d’administration concomitante de fibrates et de statines. La pitavastatine doit être administrée avec précaution en cas d’utilisation concomitante avec les fibrates (voir rubrique 4.4). Des études pharmacocinétiques ont montré que l’administration concomitante de pitavastatine et de gemfibrozil entraîne une augmentation de 1,4 fois de l’ASC de la pitavastatine ; avec le fénofibrate, l’ASC a augmenté de 1,2 fois.

Niacine

Aucune étude d’interaction entre la pitavastatine et la niacine n’a été effectuée. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été observés en cas d’utilisation de niacine en monothérapie. Par conséquent, la pitavastatine doit être administrée avec précaution lors de l’utilisation concomitante de niacine.

Acide fusidique

Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être majoré par l’administration concomitante d’acide fusidique systémique avec des statines. Le mécanisme de cette interaction (qu’il soit pharmacodynamique et/ou pharmacocinétique) n’est pas encore connu. Des cas de rhabdomyolyse (dont des cas fatals) ont été rapportés chez les patients recevant cette association. Si l’administration d’acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par TROLISE doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Glécaprévir et pibrentasvir

L’administration concomitante d’inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et de glécaprévir/pibrentasvir peut augmenter les concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de la HMG-CoA réductase. La pitavastatine n’a pas été étudiée, mais il est probable que la même interaction se produira. La dose minimale de pitavastatine est recommandée au début du traitement par glécaprévir/pibrentasvir et une surveillance clinique des patients recevant cette association est préconisée.

Rifampicine

L’administration concomitante et simultanée a augmenté de 1,3 fois l’ASC de la pitavastatine, du fait d’un métabolisme hépatique diminué.

Inhibiteurs de protéase et inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse :

L’administration concomitante de lopinavir/ritonavir, de darunavir/ritonavir, d’atazanavir ou d’éfavirenz avec TROLISE peut entraîner des modifications mineures de l’ASC de la pitavastatine.

Ezétimibe

L’ézétimibe et ses métabolites glucuroconjugués inhibent l’absorption du cholestérol d’origine alimentaire ou biliaire. L’administration concomitante de pitavastatine n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiques d’ézétimibe ou de ses métabolites glucuroconjugués ; de même, l’ézétimibe n’a pas d’effet sur les concentrations plasmatiques de la pitavastatine.

Inhibiteurs du CYP3A4

Les études d’interaction avec l’itraconazole et le jus de pamplemousse, des inhibiteurs connus du CYP3A4, n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques de la pitavastatine.

Digoxine

Aucune interaction n’a été mise en évidence entre la digoxine, un substrat connu de la P-gp, et la pitavastatine. Lors de l’administration concomitante, les concentrations de pitavastatine ou de digoxine ne sont pas modifiées significativement.

Warfarine

Chez des volontaires sains, à concentration maximale, les paramètres pharmacodynamiques (INR et TP) et pharmacocinétiques de la warfarine ne sont pas modifiés par l’administration concomitante de 4 mg par jour de pitavastatine. Cependant, comme avec les autres statines, chez les patients traités par la warfarine, la surveillance du taux de prothrombine ou de l’INR est nécessaire en cas de traitement par pitavastatine.

Population pédiatrique

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. L’ampleur des interactions dans la population pédiatrique n’est pas connue.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

La pitavastatine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent prendre une contraception efficace pendant toute la durée d’un traitement par pitavastatine. Pendant la grossesse, le cholestérol et les autres produits de la biosynthèse du cholestérol étant essentiels au développement du fœtus, le risque éventuel d’inhibition de la HMG-CoA réductase est prépondérant par rapport au bénéfice du traitement. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction mais sans risque tératogène (voir rubrique 5.3). En cas de désir de grossesse, le traitement doit être interrompu au moins un mois avant la conception. En cas de grossesse survenant pendant l’utilisation de pitavastatine, le traitement doit être interrompu immédiatement.

Allaitement

La pitavastatine est contre-indiquée pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). La pitavastatine est excrétée dans le lait des rates. On ne sait pas si la pitavastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Fertilité

Il n’existe pas de données disponibles actuellement.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

En cas de traitement par pitavastatine, aucun événement indésirable ne laisse supposer une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines pour les patients. Des cas de vertiges et de somnolence ont cependant été décrits au cours du traitement.

4.8. Effets indésirables  

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques contrôlés, aux doses recommandées, moins de 4% des patients traités par pitavastatine ont arrêté l’étude pour événements indésirables. L’effet indésirable le plus fréquemment décrit avec la pitavastatine dans les essais cliniques contrôlés est la myalgie.

Résumé des effets indésirables

Aux doses recommandées, les effets indésirables et leurs fréquences, observés dans les essais cliniques contrôlés internationaux et dans le suivi des études sont mentionnés ci-dessous par système de classe d’organes. Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 < 1/100), rare (≥ 1/10 000 < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) fréquence indéterminée (qui ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Anémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent : Anorexie.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : Insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées,

Peu fréquent : Vertiges, dysgueusie, somnolence.

Affections oculaires

Rare : Baisse d’acuité visuelle.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent : Acouphènes.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Constipation, diarrhée, dyspepsie, nausées,

Peu fréquent : Douleurs abdominales, sécheresse buccale, vomissements,

Rare : Glossodynie, pancréatite aiguë.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Elévation des transaminases (ASAT, ALAT),

Rare : Ictère cholestatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : Prurit, éruption cutanée,

Rare : Urticaire, érythème.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : Myalgie, arthralgie,

Peu fréquent : Spasmes musculaires.

Fréquence indéterminée: myopathie nécrosante à médiation auto-immune (voir la rubrique 4.4).

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : Pollakiurie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Peu fréquent : Asthénie, malaise, fatigue, œdème périphérique.

Dans les essais cliniques contrôlés, une augmentation de la créatine kinase sérique supérieure à 3 fois la limite normale supérieure (LSN) a été observée chez 49 des 2 800 patients (1,8%) recevant de la pitavastatine. Dans le programme d’études cliniques, les concentrations supérieures ou égales à 10 fois la LSN associées à des symptômes musculaires étaient rares et n’ont été observées que chez un patient parmi les 2 406 traités par 4 mg de pitavastatine (0,04%).

Population pédiatrique

La base de données de sécurité clinique inclut des données de sécurité de 142 enfants et adolescents ayant été traités par la pitavastatine, dont 87 patients dans la tranche d’âge de 6 à 11 ans et 55 patients dans la tranche d’âge de 12 à 17 ans. Au total, 91 patients ont reçu la pitavastatine pendant un an, 12 patients l’ayant reçue pendant 2,5 ans et 2 patients pendant 3 ans. Le traitement a été arrêté en raison d’événements indésirables chez moins de 3 % des patients traités par la pitavastatine. Les effets indésirables liés à la pitavastatine les plus fréquemment rapportés dans le programme clinique étaient des céphalées (4,9 %), des myalgies (2,1 %) et des douleurs abdominales (4,9 %). Sur la base des données disponibles, il est attendu que la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables soient comparables chez les enfants et adolescents et chez les adultes.

Surveillance post-commercialisation

Une étude prospective de surveillance post-commercialisation a été réalisée pendant 2 ans chez approximativement 20 000 patients au Japon. La grande majorité des 20 000 patients de l’étude étaient traités par 1 ou 2 mg de pitavastatine, la posologie de 4 mg n’ayant pas été utilisée dans cette étude. 10,4% des patients ont signalé des événements indésirables pour lesquels l’imputabilité de la pitavastatine ne pouvait être exclue. 7,4% des patients ont arrêté le traitement en raison d’événements indésirables. La fréquence des myalgies était de 1,08%. La majorité des événements indésirables étaient d’intensité légère. La fréquence des événements indésirables était plus élevée après 2 ans chez les patients ayant des antécédents d’allergie médicamenteuse (20,4%), d’atteinte rénale ou hépatique (13,5%). Les effets indésirables et leur fréquence, observés dans l’étude de surveillance après commercialisation (en dehors des essais cliniques contrôlés internationaux) aux doses recommandées, sont mentionnés ci-après.

Affections hépatobiliaires

Rare : Anomalie de la fonction hépatique, troubles hépatiques.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare : Myopathie, rhabdomyolyse.

Dans cette étude, deux cas de rhabdomyolyse ayant nécessité une hospitalisation (0,01% des patients) ont été décrits.

Chez les patients traités par pitavastatine, à toutes les doses, des cas de notifications spontanées d’effets indésirables musculo-squelettiques, parmi lesquels des cas de myalgie et de myopathie, ont été observés. Des cas de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë, y compris des décès, ont également été notifiés. Des rapports spontanés des évènements ci-dessous ont également été reçus (la fréquence est basée sur celle observée dans les études post AMM).

Affections du système nerveux

Peu fréquent : Hypoesthésie.

Affections gastro intestinales.

Rare : Gêne abdominale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquence indéterminée : Œdème de Quincke.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquence indéterminée : Syndrome lupoïde.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : Gynécomastie.

Effets de la classe des statines

Les événements indésirables suivants ont été décrits avec certaines statines :

· Troubles du sommeil, dont cauchemars,

· Troubles de la mémoire,

· Troubles de la sexualité,

· Dépression,

· Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, notamment lors de traitements prolongés (voir rubrique 4.4),

· Diabète : la fréquence dépend de la présence ou non de facteurs de risques (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation du taux des triglycérides, antécédents d’hypertension artérielle).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. Un traitement symptomatique ainsi que des mesures complémentaires peuvent être nécessaires. La fonction hépatique et la concentration de la CK doivent être surveillées. L’hémodialyse présente peu d’intérêt.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, code ATC : C10A A08

Mécanisme d’action

La pitavastatine inhibe de façon compétitive la HMG-CoA réductase, l’enzyme régulatrice de la biosynthèse hépatique du cholestérol. Elle inhibe ainsi la synthèse du cholestérol par le foie. Il en résulte une augmentation de l’expression des récepteurs LDL dans le foie, ce qui favorise la capture des LDL-cholestérol circulant dans le sang et diminue les concentrations sanguines de cholestérol total (CT) et de LDL-cholestérol. L’inhibition prolongée de la synthèse hépatique du cholestérol réduit la sécrétion des VLDL dans le sang, ce qui diminue les concentrations plasmatiques des triglycérides (TG).

Effets pharmacodynamiques

La pitavastatine diminue les taux élevés du LDL-cholestérol, du cholestérol total et des triglycérides et augmente celui du HDL-cholestérol. Elle diminue l’Apo-B et entraîne des augmentations variables de l’Apo-A1 (voir Tableau 1). Elle diminue également le non-HDL-cholestérol, le rapport TC/HDL-cholestérol ainsi que le rapport Apo-B/Apo-A1.

Tableau 1 : Effet dose chez les patients présentant une hypercholestérolémie pure (Variation moyenne ajustée entre la valeur initiale et celle à 12 semaines en %)

* non corrigé

Efficacité clinique et sécurité

Dans les essais cliniques contrôlés, réalisés chez 1 687 patients, atteints d’hypercholestérolémie pure ou de dyslipidémie mixte, parmi lesquels 1 239 patients étaient traités aux doses thérapeutiques (LDL-cholestérol initial moyen d’environ 4,8 mmol/l), la pitavastatine a systématiquement diminué les concentrations de LDL-cholestérol, du cholestérol total, du non-HDL-cholestérol, des TG et de l’Apo-B et augmenté les concentrations de HDL-cholestérol et de l’Apo-A1. Les rapports TC/HDL-cholestérol et Apo-B/Apo-A1 ont été diminués. Le LDL-cholestérol a été diminué de 38 à 39% sous pitavastatine 2 mg et de 44 à 45% sous pitavastatine 4 mg. La majorité des patients recevant 2 mg ont atteint l’objectif de traitement de la Société Européenne d’Athérosclérose (ou European Atherosclerosis Society (EAS)), représenté par un taux de LDL-cholestérol < 3 mmol/l.

Dans un essai clinique contrôlé, réalisé chez 942 patients âgés de 65 ans et plus (434 traités par pitavastatine 1 mg, 2 mg ou 4 mg) présentant une hypercholestérolémie pure ou une dyslipidémie mixte (LDL-cholestérol initial moyen d’environ 4,2 mmol/l), les concentrations de LDL-cholestérol ont été diminuées respectivement de 31%, 39,0% et 44,3% et environ 90% des patients ont atteint l’objectif thérapeutique de l’EAS.

Plus de 80% des patients recevaient des traitements concomitants, mais la fréquence des événements indésirables a été comparable dans tous les groupes de traitement. Moins de 5% des patients ont arrêté l’étude pour événements indésirables. Les résultats d’efficacité et de tolérance ont été comparables chez les patients dans les différents sous-groupes d’âge (65-69, 70-74 et ≥ 75 ans).

Dans les essais cliniques contrôlés effectués chez 761 patients (dont 507 traités par 4 mg de pitavastatine) présentant une hypercholestérolémie pure ou une dyslipidémie mixte, avec au moins 2 facteurs de risque cardiovasculaire (LDL-cholestérol initial moyen d’environ 4,1 mmol/l), ou une dyslipidémie en présence d’un diabète de type 2 (LDL-cholestérol initial moyen d’environ 3,6 mmol/l), environ 80% des patients ont atteint l’objectif recommandé de l’EAS (3 ou 2,5 mmol/l, en fonction du risque).

Le LDL-cholestérol a été réduit respectivement de 44% et 41% dans les groupes de patients. Dans les études à long terme, jusqu’à 60 semaines, portant sur l’hypercholestérolémie pure et la dyslipidémie mixte, l’objectif atteint de l’EAS a été maintenu avec une diminution stable et persistante du LDL-cholestérol et les concentrations de HDL-cholestérol ont continué à augmenter.

Dans une étude réalisée chez 1 346 patients ayant reçu un traitement par statine pendant 12 semaines (diminution du LDL-cholestérol : 42,3%, objectif de l’EAS atteint : 69%, augmentation du HDL-cholestérol : 5,6%), les résultats obtenus après 52 semaines complémentaires de traitement par pitavastatine à la dose de 4 mg consistaient en une diminution du LDL-cholestérol de 42,9%, un objectif de l’EAS atteint dans 74% des cas et une augmentation du HDL-cholestérol de 14,3%.

Dans une extension de l’étude de surveillance de deux ans menée au Japon (LIVES 01, voir rubrique 4.8), 6 582 patients présentant une hypercholestérolémie et traités par la pitavastatine 1 mg, 2 mg ou 4 mg pendant 2 ans ont poursuivi le traitement pendant 3 années supplémentaires (durée totale de traitement de 5 ans). Pendant cette étude de 5 ans, la réduction du LDL-cholestérol ( 30,5 %) a été maintenue à partir du 3e mois pendant toute la durée de l’étude, les taux de HDL-cholestérol ont augmenté de 1,7 % au 3e mois à 5,7 % à 5 ans, avec les augmentations du HDL-cholestérol plus importantes chez les patients avec un taux de HDL cholestérol initial plus faible (< 40 mg/dl), par exemple des augmentations des taux sériques de 11,9 % au 3e mois à 28,9 % après 5 ans ont été observés.

Athérosclérose

L’étude JAPAN ACS a comparé les effets d’un traitement de 8 à 12 mois par pitavastatine 4 mg ou atorvastatine 20 mg sur le volume de la plaque athérome chez 251 patients bénéficiant d’une intervention coronarienne percutanée guidée par échographie intravasculaire (IVUS) pour un syndrome coronarien aigu. Cette étude a montré une réduction d’environ 17 % du volume de la plaque avec les deux traitements (-16,9 ± 13,9 % avec la pitavastatine et 18,1 ± 14,2 % avec l’atorvastatine). La non infériorité entre la pitavastatine et l’atorvastatine a été démontrée. Dans les deux cas, la régression de la plaque a été associée à un remodelage vasculaire négatif (113,0 à 105,4 mm3). Il n’a pas été constaté de corrélation significative entre la réduction du LDL cholestérol et la régression de la plaque dans cette étude, contrairement aux données observées dans les études contrôlées versus placebo.

Les effets bénéfiques sur la morbidité et la mortalité n’ont pas encore été évalués.

Diabète

Dans une étude prospective en ouvert contrôlée menée chez 1 269 patients japonais présentant une diminution de la tolérance au glucose randomisés à un traitement par des mesures hygiéno-diététiques avec ou sans TROLISE 4 mg ou 2 mg par jour, 45,7 % des patients du groupe comparateur ont développé un diabète contre 39,9 % des patients du groupe TROLISE sur une période de 2,8 ans ; risque relatif de 0,82 [IC à 95 % : 0,68 ; 0,99].

Une méta-analyse de 4 815 patients non diabétiques inclus dans des études randomisées en double aveugle contrôlées d’une durée d’au moins 12 semaines (durée moyenne pondérée de suivi de 17,3 semaines [ET : 17,7 semaines]) a montré un effet neutre de TROLISE sur le risque de diabète de novo (0,98 % des patients du groupe comparateur et 0,50 % des patients traités par TROLISE ont développé un diabète ; risque relatif de 0,70 [IC à 95 % : 0,30 ; 1,61]) tandis que 6,5 % des patients du groupe comparateur (103/1 579) recevaient le placebo ; les autres patients étaient traités par des statines incluant l’atorvastatine, la pravastatine et la simvastatine.

Population pédiatrique

Dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo (étude NK 104 4.01EU) (n = 106 ; 48 garçons et 58 filles), des enfants et adolescents (âge ≥ 6 ans et < 17 ans) présentant une hyperlipidémie à risque élevé (taux plasmatiques de LDL C à jeun ≥ 160 mg/dl [4,1 mmol/l] ou LDL C ≥ 130 mg/dl [3,4 mmol/l] avec d’autres facteurs de risque) ont reçu la pitavastatine 1 mg, 2 mg, 4 mg ou le placebo une fois par jour pendant 12 semaines. Lors de l’inclusion dans l’étude, la majorité des patients avait un diagnostic d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, environ 41 % des patients étaient âgés de 6 ans à moins de 10 ans et environ 20 %, 9 %, 12 % et 9 % étaient au stade de Tanner II, III, IV et V respectivement. Le taux moyen de LDL C a été réduit de respectivement 23,5 %, 30,1 % et 39,3 % avec la pitavastatine 1 mg, 2 mg et 4 mg contre 1,0 % avec le placebo.

Dans une étude de sécurité et d’extension en ouvert de 52 semaines (étude NK 104 4.02EU) (n = 113 ; dont 87 patients ayant participé à l’étude contrôlée versus placebo de 12 semaines ; 55 garçons et 58 filles), des enfants et adolescents (âge ≥ 6 ans et < 17 ans) présentant une hyperlipidémie à risque élevé ont reçu la pitavastatine pendant 52 semaines. Chez tous les patients, le traitement par la pitavastatine était débuté à la posologie de 1 mg par jour et la dose de pitavastatine pouvait être augmentée à 2 mg et 4 mg pour atteindre l’objectif thérapeutique d’un taux de LDL C optimal < 110 mg/dl (2,8 mmol/l) en fonction des valeurs du LDL C à la semaine 4 et à la semaine 8. Lors de l’inclusion dans l’étude, environ 37 % des patients étaient âgés de 6 ans à moins de 10 ans et environ 22 %, 11 %, 12 % et 13 % étaient au stade de Tanner II, III, IV et V respectivement. La dose de pitavastatine a été augmentée à 4 mg par jour chez la majorité des patients (n = 103). Le taux moyen de LDL C était réduit de 37,8 % à la fin de la semaine 52. Au total, 47 patients (42,0 %) avaient atteint l’objectif minimal recommandé par l’American Heart Association (AHA), soit un taux de LDL C < 130 mg/dl, et 23 patients (20,5 %) avaient atteint l’objectif idéal de l’AHA, soit un taux de LDL C < 110 mg/dl à la semaine 52. La réduction du taux moyen de LDL C à la fin de la semaine 52 était de 40,2 % chez les patients âgés de 6 ans à moins de 10 ans (n = 42), 36,7 % chez les patients âgés de 10 ans à moins de 16 ans (n = 61) et 34,5 % chez les patients âgés de 16 ans à moins de 17 ans (n = 9). Le sexe du patient ne semblait pas avoir d’effet sur la réponse. De plus, les taux moyens de CT et de TG avaient diminué de respectivement 29,5 % et 7,6 % à la fin de la semaine 52.

Le Comité des médicaments pédiatriques de l’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées chez des enfants âgés de moins de 6 ans et dans le traitement des enfants de tout âge présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote (voir rubrique 4.2 Population pédiatrique).

Population infectée par le VIH

L’efficacité de la pitavastatine et des autres statines sur le LDL cholestérol est réduite chez les patients présentant une hypercholestérolémie associée à l’infection par le VIH ou à son traitement par rapport aux patients présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte sans infection par le VIH.

Dans l’étude INTREPID, 252 patients infectés par le VIH présentant une dyslipidémie (n = 126 par bras) sont entrés dans une phase de sevrage/d’introduction d’un régime alimentaire de 4 semaines et ont ensuite été randomisés pour recevoir une dose de 4 mg de pitavastatine ou de 40 mg de pravastatine une fois par jour pendant 52 semaines. Le critère principal d’efficacité était évalué à la semaine 12.

Le taux sérique de LDL cholestérol à jeun a diminué de 31 % et 30 % dans le groupe de traitement par la pitavastatine et de 21 % et 20 % dans le groupe de traitement par la pravastatine pendant 12 et 52 semaines respectivement (moyenne des moindres carrés de la différence entre les traitements 9,8 %, P < 0,0001 à la semaine 12 et 8,4 %, P = 0,0007 à la semaine 52). Il a été observé une différence entre les traitements statistiquement significative dans la variation relative moyenne aux semaines 12 et 52 par rapport à l’inclusion pour les critères d’efficacité secondaires, les taux de cholestérol total (CT), de non HDL cholestérol et d’Apo B, avec une diminution plus importante dans le groupe de traitement par la pitavastatine que dans le groupe de traitement par la pravastatine pour chaque paramètre. Il n’a pas été observé de nouveaux signaux de sécurité ni d’événements indésirables avec la pitavastatine 4 mg. A la semaine 52, un échec virologique (défini comme une charge virale d’ARN VIH-1 > 200 copies/mL et une augmentation > 0,3 log par rapport à la valeur initiale) a été rapporté chez 4 patients (3,2 %) du groupe pitavastatine et 6 patients (4,8 %) du groupe pravastatine, sans différences statistiquement significatives entre les traitements.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

La pitavastatine est rapidement absorbée à partir du tube digestif supérieur et les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues dans l’heure suivant la prise orale. L’absorption n’est pas altérée par la prise d’aliments. La molécule sous forme inchangée subit un cycle entérohépatique et est bien absorbée à partir du jéjunum et de l’iléon. La biodisponibilité absolue de la pitavastatine est de 51%.

Distribution

La pitavastatine est liée aux protéines plasmatiques à plus de 99%, essentiellement à l’albumine et à l’alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution moyen est d’environ 133 l. La pitavastatine pénètre dans les hépatocytes, son site d’action et le siège de son métabolisme grâce à un transport actif faisant intervenir plusieurs systèmes de transport hépatiques dont l’OATP1B1 et l’OATP1B3. L’ASC plasmatique est variable, avec un facteur d’environ 4 entre les valeurs les plus faibles et les plus élevées. Les études menées sur le SLCO1B1 (le gène codant pour l’OATP1B1) laissent penser que le polymorphisme de ce gène pourrait être à l’origine d’une grande partie de la variabilité de l’ASC. La pitavastatine n’est pas un substrat de la glycoprotéine p.

Biotransformation

La pitavastatine sous forme inchangée constitue la fraction prédominante de la molécule dans le plasma. Le principal métabolite est la lactone inactive qui est formée via un glucuroconjugué de la pitavastatine de type ester, grâce à l’intervention de glucuronosyltransférases UDP (UGT1A3 et 2B7).

Les études in vitro, menées avec 13 isoformes humaines du cytochrome P450 (CYP), indiquent que le métabolisme de la pitavastatine par le CYP est limité ; le CYP2C9 (et dans une moindre mesure le CYP2C8) est responsable du métabolisme de la pitavastatine en métabolites mineurs.

Élimination

La pitavastatine inchangée est rapidement éliminée du foie dans la bile, mais elle subit un cycle entérohépatique, contribuant à la durée de son action. Moins de 5% de la pitavastatine sont excrétés dans l’urine. La demi-vie d’élimination plasmatique varie entre 5,7 heures (dose unique) et 8,9 heures (plateau) et la moyenne géométrique de la clairance orale apparente est de 43,4 l/h après une dose unique.

Effet des aliments

La concentration plasmatique maximale de pitavastatine a été diminuée de 43% en présence d’un repas riche en lipides, mais l’ASC est demeurée inchangée.

Populations particulières

Personnes âgées :

Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains jeunes et âgés (³ 65 ans), l’ASC de la pitavastatine était 1,3 fois plus élevée chez les sujets âgés. Dans les essais cliniques, chez les patients âgés, aucune conséquence sur l’efficacité et la tolérance de pitavastatine n’a été observée.

Sexe :

Dans une étude pharmacocinétique ayant comparé des volontaires sains de sexe masculin et féminin, l’ASC de la pitavastatine était 1,6 fois plus élevée chez les femmes. Cela n’a pas eu de conséquence sur l’efficacité et la tolérance de pitavastatine chez les femmes dans les essais cliniques.

Groupe ethnique :

Il n’y a pas eu de différence de profil pharmacocinétique de la pitavastatine entre les volontaires sains japonais et caucasiens, lorsque l’âge et le poids corporel sont pris en considération.

Population pédiatrique :

Les données pharmacocinétiques chez les enfants et adolescents sont limitées. Dans l’étude NK 104 4.01EU (voir rubrique 5.1), des prélèvements limités ont montré un effet dose dépendant sur les concentrations plasmatiques de pitavastatine à 1 heure post dose. Des données indiquaient également que les concentrations à 1 heure post dose étaient (inversement) corrélées au poids corporel et qu’elles peuvent être plus élevées chez les enfants que chez les adultes.

Insuffisance rénale :

En cas d’atteinte rénale modérée ainsi que chez les patients hémodialysés, les ASC ont été augmentées respectivement de 1,8 et 1,7 fois (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique :

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A), l’ASC était augmentée de 1,6 fois par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), l’ASC était 3,9 fois plus élevée. Une diminution de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 4.2). La pitavastatine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des signes de toxicité rénale ont été observés chez le singe à des expositions supérieures à celles atteintes chez l’homme adulte recevant une posologie journalière maximale de 4 mg ; l’excrétion urinaire joue cependant un rôle beaucoup plus important chez le singe par rapport aux autres espèces animales. Les études in vitro avec des microsomes hépatiques montrent qu’un métabolite spécifique pourrait être impliqué chez le singe. Il est peu probable que les effets rénaux observés chez le singe aient une pertinence clinique pour l’homme ; cependant, le risque d’effets indésirables rénaux ne peut être totalement exclu. La pitavastatine n’a eu aucun effet sur la fertilité ou la reproduction ; aucun effet tératogène n’a été observé. Cependant, une toxicité maternelle à fortes doses a été observée. Une étude réalisée chez le rat a montré une mortalité maternelle au terme ou autour du terme, accompagnée du décès des fœtus et des nouveau-nés, à des doses de 1 mg/kg/jour (environ 4 fois plus que la plus forte dose chez l’homme, sur la base de l’ASC). Aucune étude n’a été menée chez les animaux juvéniles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, hypromellose (E464), aluminométasilicate de magnésium, stéarate de magnésium.

Pelliculage :

Hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), citrate de triéthyle (E1505), silice colloïdale anhydre.

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

5 ans.

6.4. Précautions particulières de conservation  

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver la plaquette dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes en PVC/Aluminium/PVDC blanc, boîte de 7, 28 ou 30 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

Kowa Pharmaceutical Europe GmbH

Görreshof 151,

53347 Alfter

Allemagne

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 494 625 7 5: 7 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/PVDC).

· 34009 494 626 3 6: 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/PVDC).

· 34009 494 628 6 5: 30 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium/PVDC).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I