QUETIAPINE ARROW LP 300 mg, comprimé à libération prolongée

CIS 66086110

Informations à jour au 28 décembre 2021.Version vérifiée par justelesRCP le 2 mai 2022.

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ANSM - Mis à jour le : 28/12/2021

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT  

QUETIAPINE ARROW LP 300 mg, comprimé à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE  

Quétiapine............................................................................................................................ 300 mg

Sous forme d’hémifumarate de quétiapine

Pour un comprimé à libération prolongée

Excipients à effet notoire : 61,05 mg de lactose monohydraté et 5,3 mg de sodium par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE  

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé pelliculé jaune pâle, rond (de diamètre 11,20 ± 0,2 mm), biconvexe, gravé « Q300 » sur une face et sans inscription sur l’autre face.

4. DONNEES CLINIQUES  

4.1. Indications thérapeutiques  

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée, est indiqué dans :

· le traitement de la schizophrénie, y compris :

o la prévention des rechutes chez les patients schizophrènes stables qui sont maintenus sous QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée (voir rubrique 5.1).

· le traitement des troubles bipolaires :

o dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans les troubles bipolaires.

o dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires.

o dans la prévention des récidives des épisodes maniaques ou dépressifs chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par la quétiapine.

· le traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patients présentant un Trouble Dépressif Majeur (TDM), et ayant répondu de façon insuffisante à un antidépresseur en monothérapie (voir rubrique 5.1). Avant de débuter le traitement, le prescripteur devra prendre en compte le profil de sécurité de QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d'administration  

Posologie

Les schémas posologiques diffèrent suivant l’indication. Il convient donc de bien s’assurer que le patient reçoit une information claire sur la posologie adaptée à son état.

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être administré en une seule prise quotidienne, en dehors des repas.

Mode d’administration

Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être divisés, mâchés ou écrasés.

Adultes

Pour le traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques modérés à sévères dans les troubles bipolaires

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être pris au moins une heure avant un repas. La posologie quotidienne de départ est de 300 mg au jour 1 et 600 mg au jour 2. La posologie quotidienne recommandée est de 600 mg, mais elle peut être augmentée jusqu’à 800 mg par jour suivant les besoins cliniques.

La dose sera adaptée dans l’intervalle de doses efficaces allant de 400 mg à 800 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient. Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie pour le traitement d’entretien de la schizophrénie.

Pour le traitement des épisodes dépressifs dans les troubles bipolaires

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être pris au moment du coucher. La dose quotidienne totale pendant les 4 premiers jours de traitement est de : 50 mg (jour 1), 100 mg (jour 2), 200 mg (jour 3) et 300 mg (jour 4). La dose recommandée est de 300 mg par jour. Dans les essais cliniques, aucun bénéfice additionnel n’a été observé dans le groupe de patients traités avec 600 mg par rapport au groupe traité avec 300 mg par jour (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent tirer bénéfice d’une dose de 600 mg. Les études cliniques ont montré qu’une réduction de la dose à un minimum de 200 mg peut être envisagée en cas de problème de tolérance individuelle. Des doses supérieures à 300 mg ne doivent être instaurées que par des médecins expérimentés dans le traitement des troubles bipolaires.

Pour la prévention des récidives dans les troubles bipolaires

Pour la prévention des récidives des épisodes maniaques, mixtes ou dépressifs dans les troubles bipolaires, les patients ayant répondu à QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée dans le traitement aigu des troubles bipolaires doivent continuer le traitement par QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée à la même dose administrée au moment du coucher. QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée peut être ajusté en fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle du patient dans l’intervalle de dose de 300 mg à 800 mg par jour. Il est important d’utiliser la dose minimale efficace pour le traitement de maintien.

Pour l’utilisation en traitement adjuvant dans les épisodes dépressifs majeurs du TDM

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être administré avant le moment du coucher. La posologie quotidienne de départ est de 50 mg aux jours 1 et 2, et de 150 mg aux jours 3 et 4. Un effet antidépresseur a été constaté à des doses de 150 et 300 mg/jour au cours d’essais à court terme en traitement adjuvant (avec l’amitriptyline, le bupropion, le citalopram, la duloxétine, l’escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline et la venlafaxine - voir rubrique 5.1) et à la dose de 50 mg/jour lors d’essais à court terme en monothérapie. Le risque d’effets indésirables augmente avec la dose. Le prescripteur doit donc s’assurer que la dose minimale efficace est utilisée pour le traitement, en commençant à la posologie de 50 mg/jour. La nécessité d’augmenter la dose de 150 à 300 mg/jour reposera sur une évaluation individuelle du patient.

Passage de la quétiapine comprimés à libération immédiate à QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée

Les patients, actuellement traités par des prises séparées de quétiapine, comprimés à libération immédiate peuvent, en vue de simplifier la prise, passer à QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée, en prenant une dose quotidienne totale identique en une prise par jour. Des ajustements posologiques individuels peuvent être nécessaires.

Personnes âgées

Comme il est de règle avec d’autres antipsychotiques et antidépresseurs, QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être utilisé avec précaution chez les patients âgés, en particulier lors de l’instauration du traitement. La vitesse d’ajustement de la dose de QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée peut être plus lente et la dose thérapeutique quotidienne plus faible, que celle utilisée chez des patients plus jeunes. Chez les patients âgés, la clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est diminuée de 30 % à 50 % par comparaison à des patients plus jeunes. Chez les patients âgés, la dose de départ sera de 50 mg/jour. La dose peut être augmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu’à l’obtention d’une dose efficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance individuelle du patient.

Chez les patients âgés présentant des épisodes dépressifs majeurs dans le cadre d’un Trouble Dépressif Majeur (TDM), la posologie initiale sera de 50 mg/jour pour les trois premiers jours, augmentée à 100 mg/jour au jour 4 et 150 mg/jour au jour 8. La dose minimale efficace devra être utilisée, en commençant avec 50 mg/jour. Si, à titre individuel, une augmentation de la dose à 300 mg/jour est cliniquement justifiée, elle ne pourra se faire avant le 22^ème jour de traitement.

La sécurité et l’efficacité n’ont pas été évaluées chez les patients âgés de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs dans le cadre de troubles bipolaires.

Enfants et adolescents

La quétiapine, comprimé à libération prolongée n’est pas recommandée pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, en raison du manque de données pour étayer son utilisation chez ce groupe de patients. Les informations disponibles à partir d’études cliniques contrôlées versus placebo avec la quétiapine comprimé à libération prolongée sont présentées dans les rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.

Insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose chez les insuffisants rénaux.

Insuffisance hépatique

La quétiapine est largement métabolisée par le foie. QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit dès lors être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique connue, en particulier pendant la période d’instauration du traitement. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la dose initiale sera de 50 mg/jour. La posologie sera ensuite augmentée par paliers de 50 mg/jour jusqu’à obtention d’une posologie efficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient.

Tous les schémas posologiques ne sont pas pratiques/possibles avec les dosages actuels de QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée, et d’autres produits autorisés à base de quétiapine sont disponibles.

4.3. Contre-indications  

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Une administration concomitante d’inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH, les antifongiques azolés, l’érythromycine, la clarithromycine et la néfazodone est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi  

Comme QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée est indiqué pour le traitement de la schizophrénie, du trouble bipolaire ainsi qu’en traitement adjuvant des épisodes dépressifs majeurs chez des patients présentant un TDM, le profil de sécurité devra être considéré en fonction du diagnostic individuel du patient et de la dose reçue.

L’efficacité et la sécurité à long terme d’une utilisation en traitement adjuvant chez des patients présentant un TDM n’ont pas été évaluées ; cependant, l’efficacité et la sécurité à long terme ont été évaluées chez des patients adultes en monothérapie (voir rubrique 5.1).

Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée n’est pas recommandé pour l’utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, en raison du manque de données pour étayer son utilisation chez ce groupe de patients. Des études cliniques avec la quétiapine ont montré qu’en plus du profil de sécurité connu identifié chez les adultes (voir rubrique 4.8), certains effets indésirables se produisaient à une plus grande fréquence chez les enfants et les adolescents que chez les adultes (augmentation de l’appétit, augmentation de la prolactine sérique, vomissements, rhinite et syncope) ou peuvent avoir des implications cliniques différentes chez les enfants et les adolescents (symptômes extrapyramidaux et irritabilité), et un effet indésirable qui n’avait pas été vu antérieurement dans les études chez l’adulte a été identifié (augmentation de la pression sanguine). Des modifications des tests des fonctions thyroïdiennes ont également été observées chez les enfants et les adolescents.

De plus, les implications sur la sécurité à long terme du traitement par la quétiapine sur la croissance et la maturation n’ont pas été étudiées au-delà de 26 semaines. Les implications à long terme sur le développement cognitif et comportemental ne sont pas connues.

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des enfants et des adolescents, la quétiapine était associée à une augmentation de fréquence des symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez des patients traités pour schizophrénie et manie bipolaire (voir rubrique 4.8).

Suicide/pensées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à une augmentation du risque de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu’à obtention d’une rémission significative. L’amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à obtention de cette amélioration. L’expérience clinique montre que le risque de suicide peut augmenter au tout début du rétablissement.

De plus, les médecins doivent considérer le risque potentiel d’événements de type suicidaire après l’arrêt brutal du traitement par la quétiapine, en raison des facteurs de risque connus pour la maladie traitée.

D’autres troubles psychiatriques pour lesquels QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée est prescrit peuvent également être associés à une augmentation du risque d’événements liés au suicide. De plus, ces troubles peuvent s’accompagner d’épisodes dépressifs majeurs. Les mêmes mesures de précaution que celles observées lors du traitement de patients présentant des épisodes dépressifs majeurs doivent également être appliquées lors du traitement des patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients qui présentent des antécédents d’événements liés au suicide ou qui présentent un niveau important de pensées suicidaires avant l’instauration du traitement courent un plus grand risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide, et doivent être surveillés étroitement pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques, contrôlés versus placebo, portant sur l’utilisation d’antidépresseurs chez des adultes présentant des troubles psychiatriques a mis en évidence une augmentation du risque de comportement suicidaire sous antidépresseurs, par rapport au placebo, chez les patients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, et en particulier des patients à risque élevé, est nécessaire en cas de traitement médicamenteux, surtout au début du traitement et après un ajustement de la dose. Les patients (et les personnes qui les soignent) doivent être prévenus de la nécessité de détecter la survenue d’une aggravation clinique, d’un comportement suicidaire, ou de pensées suicidaires et de tout changement inhabituel du comportement et de consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de ces symptômes.

Lors d’études à court terme contrôlées versus placebo menées chez des patients présentant des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires, une augmentation du risque d’événements liés au suicide a été observé chez les jeunes adultes (moins de 25 ans) traités par la quétiapine par comparaison avec ceux sous placebo (3,0 % versus 0 %, respectivement). Lors d’études cliniques chez des patients avec un TDM, la fréquence des événements liés au suicide chez les jeunes adultes (de moins de 25 ans) était de 2,1 % (3/144) pour la quétiapine et de 1,3 % (1/75) pour le placebo.

Symptômes extrapyramidaux

Lors d’études cliniques contrôlées versus placebo chez des patients adultes, la quétiapine était associée à une augmentation de la fréquence des symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez les patients traités pour des épisodes dépressifs majeurs dans les troubles bipolaires et dans le trouble dépressif majeur (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’utilisation de la quétiapine a été associée à l’apparition d’une akathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ou inquiétante et la nécessité de bouger souvent liée à une incapacité à rester tranquillement assis ou debout. Ce tableau survient principalement au cours des premières semaines du traitement. Une augmentation de la dose peut s’avérer nuisible chez les patients qui développent ces symptômes.

Dyskinésie tardive

En cas d’apparition de signes et symptômes de dyskinésie tardive, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée devra être envisagé. Les symptômes de dyskinésie tardive peuvent s’aggraver ou même survenir après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Somnolence et sensations vertigineuses

Le traitement par la quétiapine a été associé à une somnolence et à des symptômes apparentés, tels qu’une sédation (voir rubrique 4.8). Lors d’études cliniques relatives au traitement de patients présentant une dépression bipolaire ou un trouble dépressif majeur, l’apparition des symptômes était généralement observée dans les 3 premiers jours du traitement et était principalement d’intensité faible à modérée.

Les patients présentant une dépression bipolaire et les patients présentant un épisode dépressif majeur dans le cadre d’un TDM qui présentent une somnolence d’intensité sévère peuvent nécessiter un suivi rapproché pendant au moins 2 semaines à partir du début de la somnolence ou jusqu’à amélioration des symptômes ; l’arrêt du traitement peut parfois s’avérer nécessaire.

Hypotension orthostatique

Le traitement par la quétiapine a été associé à une hypotension orthostatique et à des sensations vertigineuses associées (voir rubrique 4.8) qui, comme la somnolence, apparaissent habituellement au cours de la période d’adaptation posologique initiale. Cela peut augmenter la survenue de blessures accidentelles (chute), particulièrement dans la population âgée.

Dès lors, les patients doivent être avertis de la nécessité d’être prudents jusqu’à ce qu’ils soient familiarisés avec les effets possibles du médicament.

Troubles cardiovasculaires

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée doit être administré avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, une maladie cérébrovasculaire ou tout autre facteur prédisposant à l’hypotension. La quétiapine peut induire une hypotension orthostatique, en particulier pendant la période d’adaptation posologique initiale. Dans ce cas, il convient d’envisager une réduction de la dose ou une augmentation plus progressive. Un schéma d’ajustement plus lent peut être envisagé chez les patients souffrant d’une affection cardiovasculaire sous-jacente.

Convulsions

Dans des études cliniques contrôlées, aucune différence de fréquence des convulsions n’a été observée chez les patients sous quétiapine ou placebo. Aucune donnée n’est disponible sur l’incidence des convulsions chez les patients ayant des antécédents de troubles convulsifs. Comme pour les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patients ayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).

Syndrome malin des neuroleptiques

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé au traitement par antipsychotiques, y compris la quétiapine (voir rubrique 4.8). Les manifestations cliniques comprennent une hyperthermie, une altération de la conscience, une rigidité musculaire, une dysautonomie et une augmentation de la créatine phosphokinase. Dans ce cas, le traitement par la quétiapine doit être arrêté et un traitement médical approprié instauré.

Neutropénie sévère

Dans des études cliniques avec la quétiapine, des cas peu fréquents de neutropénie sévère (nombre de neutrophiles < 0,5 X 10⁹/L) ont été rapportés. Dans la plupart des cas, la neutropénie sévère est survenue dans les deux mois après l’instauration du traitement par la quétiapine. Il n’existait pas de lien évident avec la dose.

Dans l’expérience après la commercialisation, la leucopénie et/ou la neutropénie ont disparu après arrêt du traitement par la quétiapine. Les possibles facteurs de risque de neutropénie comprennent la préexistence d’un nombre peu élevé de globules blancs et des antécédents de neutropénie induite par des médicaments. La quétiapine doit être arrêtée chez les patients dont le nombre de neutrophiles est < 1,0 x 10⁹/L. Ces patients doivent être suivis de près afin de déceler tout signe et tout symptôme d’infection et le nombre de neutrophiles doit être contrôlé (jusqu’à ce que le nombre dépasse 1,5 x 10⁹/L) (voir rubrique 5.1).

Interactions

Voir aussi rubrique 4.5.

L’utilisation concomitante de quétiapine et d’un puissant inducteur des enzymes hépatiques, comme la carbamazépine ou la phénytoïne, diminue significativement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui peut affecter l’efficacité du traitement par la quétiapine. Chez les patients traités par un inducteur des enzymes hépatiques, le médecin ne prescrira la quétiapine que s’il estime que les bénéfices de la quétiapine l’emportent sur les risques liés à l’arrêt de l’inducteur d’enzymes hépatiques. Il est important que tout changement du traitement par inducteur soit graduel et qu’il soit remplacé si nécessaire par un médicament non inducteur (par ex. le valproate sodique).

Poids

Une prise de poids a été rapportée chez des patients traités par la quétiapine. Celle-ci doit être contrôlée et prise en charge sur le plan clinique de façon appropriée conformément aux recommandations sur l’utilisation des antipsychotiques (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Hyperglycémie

Une hyperglycémie et/ou l’apparition ou l’exacerbation d’un diabète parfois associé à une céto-acidose ou un coma ont été rarement rapportés, dont quelques cas fatals (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une augmentation antérieure du poids corporel, a été rapportée, ce qui peut être un facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée est préconisée conformément aux recommandations sur l’utilisation des antipsychotiques.

Chez les patients traités par un antipsychotique, y compris la quétiapine, la recherche régulière de signes et symptômes d’hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) doit être effectuée et les patients présentant un diabète sucré ou des facteurs de risque de diabète sucré doivent être contrôlés régulièrement afin de dépister toute détérioration du contrôle de la glycémie. Le poids doit être contrôlé régulièrement.

Lipides

Des augmentations des triglycérides, du cholestérol LDL et du cholestérol total, et des diminutions du cholestérol HDL ont été observées au cours d’études cliniques avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). Ces changements lipidiques devront être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Risque métabolique

Etant donné le risque d’aggravation du profil métabolique, incluant des changements sur le poids, la glycémie (voir hyperglycémie) et les lipides, observé au cours des études cliniques, les paramètres métaboliques des patients devront être évalués à l’initiation du traitement et régulièrement contrôlés au cours du traitement. Une aggravation de ces paramètres devra être prise en charge de manière cliniquement appropriée (voir aussi rubrique 4.8).

Allongement du QT

Lors des essais cliniques et en cas d’utilisation conforme au RCP, la quétiapine n’était pas associée à un allongement persistant de l’intervalle QT en valeur absolue. Cependant, en cas de surdosage (voir rubrique 4.9) une prolongation de l’intervalle QT a été observée. Après commercialisation, un allongement de l'intervalle QT a été rapporté avec la quétiapine administrée aux doses thérapeutiques (voir rubrique 4.8) et lors de surdosages (voir rubrique 4.9). Comme c'est le cas pour d'autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lorsque la quétiapine est prescrite à des patients présentant une maladie cardiovasculaire ou des antécédents familiaux d’allongement du QT. La prudence est également recommandée lorsque la quétiapine est prescrite soit avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, soit avec des neuroleptiques, en particulier chez les personnes âgées, chez les patients avec un syndrome du QT long congénital, en cas de décompensation cardiaque congestive, d'hypertrophie cardiaque, d'hypokaliémie ou d'hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Cardiomyopathies et myocardites

Des cardiomyopathies et des myocardites ont été rapportées lors des essais cliniques et après commercialisation (voir rubrique 4.8). Chez les patients pour lesquels une cardiomyopathie ou une myocardite est suspectée, l’arrêt de la quétiapine doit être envisagé.

Sevrage

Après un arrêt brutal de fortes doses de quétiapine, des symptômes aigus de sevrage ont été rapportés tels qu’insomnie, nausées, céphalées, diarrhées, vomissements, sensations vertigineuses et irritabilité. Un sevrage progressif sur une période d’au moins une à deux semaines est souhaitable (voir rubrique 4.8).

Patients âgés atteints de psychose liée à une démence

La quétiapine n’est pas approuvée dans le traitement des patients atteints de psychose liée à une démence.

Lors d’essais cliniques randomisés contrôlés versus placebo sur des populations atteintes de démence, le risque d’effets indésirables cérébrovasculaires était presque triplé avec certains antipsychotiques atypiques. Le mécanisme responsable de cette augmentation du risque n’est pas connu. Une augmentation du risque d’effets indésirables ne peut être exclue avec d’autres antipsychotiques ou dans d’autres populations de patients. La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque d’accident vasculaire cérébral.

Une méta-analyse a signalé que les patients âgés atteints de psychose liée à une démence ont un plus grand risque de décès sous antipsychotiques atypiques que sous placebo. Dans deux études contrôlées versus placebo d’une durée de 10 semaines portant sur l’administration de quétiapine à la même population de patients (n=710, âge moyen : 83 ans, extrêmes : 56-99 ans), l’incidence de décès chez les patients traités par la quétiapine a été de 5,5 % contre 3,2 % dans le groupe placebo.

Les patients inclus dans ces études sont décédés pour des raisons diverses qui étaient prévisibles dans cette population. Ces données ne prouvent pas qu’il existe un lien de causalité entre le traitement par la quétiapine et le décès de patients âgés souffrant de démence.

Dysphagie

Une dysphagie a été rapportée avec la quétiapine (voir rubrique 4.8). La quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les patients risquant de développer une pneumonie d’inhalation.

Pancréatites

Des cas de pancréatites ont été rapportés lors des études cliniques et après commercialisation. Parmi les cas rapportés après commercialisation, bien que des facteurs confondants n’aient pas été retrouvés dans tous les cas, plusieurs patients présentaient des facteurs connus de prédisposition à des pancréatites tels qu’un taux de triglycérides élevés (voir rubrique 4.4), des calculs biliaires et une consommation d’alcool.

Thrombo-embolies veineuses

Des cas de thrombo-embolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec des antipsychotiques. Etant donné que les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque de survenue de TEV doivent être identifiés avant et au cours du traitement par la quétiapine, et des mesures préventives doivent être prises le cas échéant.

Information supplémentaire

Les données sur l’association de la quétiapine avec le divalproate ou le lithium dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères sont limitées ; un traitement concomitant a cependant été bien toléré (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données ont révélé un effet additif à la 3^ème semaine.

Mésusage et abus

Des cas de mésusage et d’abus ont été rapportés. Une prudence est nécessaire lors de la prescription de quétiapine chez des patients ayant des antécédents d’abus d’alcool ou de médicaments.

Lactose

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

QUETIAPINE ARROW LP, comprimé à libération prolongée contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé à libération prolongée, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions  

En raison des effets principaux de la quétiapine sur le système nerveux central, la quétiapine sera utilisée avec précaution en association avec d’autres médicaments à action centrale ainsi qu’avec l’alcool.

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450. Dans une étude d’interaction chez des volontaires sains, une administration concomitante de quétiapine (à la dose de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a provoqué une augmentation de 5 à 8 fois de l’ASC de la quétiapine. Par conséquent, l’administration concomitante de quétiapine et d’inhibiteurs du CYP3A4, tels que le bocéprévir ou l’indinavir, est contre-indiquée car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Une augmentation des concentrations plasmatiques de quétiapine peut conduire à un coma. Il est également déconseillé de consommer du jus de pamplemousse pendant le traitement par la quétiapine.

Lors d’une étude à doses multiples chez des patients, afin d’évaluer la pharmacocinétique de la quétiapine, administrée avant et pendant un traitement par la carbamazépine (un inducteur d’enzymes hépatiques connu), la prise concomitante de carbamazépine augmentait la clairance de la quétiapine de façon significative.

Cette augmentation de la clairance réduisait l’exposition systémique à la quétiapine (mesurée par l’aire sous la courbe (ASC)) jusqu’à en moyenne 13 % de l’exposition correspondant à une administration de quétiapine seule ; néanmoins, chez certains patients un effet plus fort a été observé. Cette interaction peut aboutir à des concentrations plasmatiques plus basses, pouvant affecter l’efficacité du traitement par quétiapine. L’administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne (un autre inducteur enzymatique microsomial) provoque une forte augmentation de la clairance de la quétiapine d’environ 450 %. Chez les patients traités par un inducteur des enzymes hépatiques, l’instauration d’un traitement par quétiapine ne sera possible que si le prescripteur estime que les bénéfices de la quétiapine l’emportent sur les risques liés à l’arrêt de l’inducteur des enzymes hépatiques. Il est important que les changements apportés au traitement par inducteur soient graduels et qu’il soit remplacé si nécessaire par un médicament non inducteur (par ex. le valproate sodique) (voir rubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significativement modifiée par l’administration concomitante des antidépresseurs que sont l’imipramine (un inhibiteur connu du CYP2D6) ou la fluoxétine (un inhibiteur connu du CYP3A4 et du CYP2D6).

L’administration concomitante des antipsychotiques rispéridone ou halopéridol n’a pas modifié significativement la pharmacocinétique de la quétiapine. L’utilisation concomitante de quétiapine et de thioridazine a augmenté la clairance de la quétiapine de 70 % environ.

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été modifiée après l’administration concomitante de cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n’a pas été modifiée par l’administration concomitante de quétiapine.

Les profils pharmacocinétiques du valproate sodique et de la quétiapine ne subissent pas de modification cliniquement significative en cas d’administration concomitante. Une étude rétrospective chez des enfants et des adolescents traités par du valproate, de la quétiapine ou les deux associés, a montré une incidence plus élevée de leucopénie et de neutropénie dans le groupe recevant l’association par rapport à ceux traités par monothérapie.

Aucune étude formelle d’interaction avec les médicaments cardiovasculaires couramment prescrits n’a été réalisée.

La prudence est recommandée lorsque la quétiapine est utilisée simultanément avec des médicaments susceptibles de perturber la balance en électrolytes ou d’allonger l’intervalle QT.

Des cas de résultats faux positifs ont été rapportés lors de dosages par méthode immuno-sérologique de la méthadone et des antidépresseurs tricycliques chez les patients ayant pris de la quétiapine. Il est recommandé de confirmer les résultats de tests de screening immunologiques douteux par une technique chromatographique appropriée.

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement  

Grossesse

Dans l’espèce humaine, la sécurité et l’efficacité de la quétiapine pendant la grossesse n’ont pas encore été établies. Jusqu’à présent, les études chez l’animal n’ont révélé aucune toxicité, bien que les effets potentiels sur le tissu oculaire fœtal n’aient pas été étudiés. Dès lors, l’administration de la quétiapine comprimé à libération prolongée durant la grossesse ne devra être envisagée que si les bénéfices escomptés prévalent sur les risques encourus. Des symptômes de sevrage néonataux ont été décrits après exposition à la quétiapine pendant la grossesse.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la quétiapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effets indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage pouvant varier en termes de sévérité et de durée après la naissance. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, troubles de l’alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement

L'excrétion de la quétiapine dans le lait maternel humain a fait l'objet de publications, toutefois, le degré d'excrétion n'était pas constant entre tous ces rapports. Il est donc conseillé aux femmes qui allaitent d'éviter l’allaitement pendant qu'elles prennent de la quétiapine.

4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines  

En raison de ses effets principaux sur le système nerveux central, la quétiapine est susceptible d’interférer dans les activités nécessitant de la vigilance. Par conséquent, il est déconseillé aux patients de conduire un véhicule ou d’utiliser une machine tant que leur sensibilité individuelle à ce risque n’est pas connue.

4.8. Effets indésirables  

Les effets indésirables les plus couramment rapportés avec la quétiapine sont : somnolence, sensations vertigineuses, bouche sèche, légère asthénie, constipation, tachycardie, hypotension orthostatique et dyspepsie.

Comme avec les autres antipsychotiques, ont été associés à la prise de quétiapine : prise de poids, syncopes, syndrome malin des neuroleptiques, leucopénie, neutropénie et œdème périphérique.

Des réactions cutanées sévères (SCAR), incluant le Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportées en association avec le traitement par la quétiapine.

Les fréquences des effets indésirables associés à un traitement par quétiapine sont présentées dans le tableau ci-dessous, selon le format recommandé par le Conseil pour les Organisations Internationales des Sciences Médicales (groupe de travail CIOMS III, 1995).

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

1. Voir rubrique 4.4.

2. Une somnolence peut apparaître particulièrement pendant les deux premières semaines de traitement, mais disparaît généralement avec la poursuite du traitement par quétiapine.

3. Des élévations asymptomatiques (modifications de la normale à > 3 x LSN (limite supérieure de la normale) à un moment quelconque) des taux de transaminases sériques (ALAT, ASAT) ou de gamma-GT ont été observées quelques patients traités par la quétiapine. Ces élévations étaient habituellement réversibles avec la poursuite du traitement par la quétiapine.

4. Comme avec d’autres antipsychotiques à action alpha1-adréno-bloquante, la quétiapine peut fréquemment provoquer une hypotension orthostatique, associée à des sensations vertigineuses, une tachycardie et, chez certains patients, des syncopes, surtout pendant la période d’adaptation posologique initiale (voir rubrique 4.4).

5. Une exacerbation d’un diabète préexistant a été très rarement observée.

6. Le calcul de la fréquence de ces effets indésirables a été fait sur la seule base des données post-commercialisation de la forme à libération immédiate de quétiapine.

7. Des glycémies à jeun ≥ 126 mg/dL (≥ 7,0 mmol/L) ou des glycémies non à jeun ≥ 200 mg/dL (≥ 11,1 mmol/L), au moins une fois.

8. Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine versus placebo n’a été observé que lors d’études cliniques portant sur la dépression bipolaire.

9. Basé sur une augmentation de plus de 7 % du poids corporel par rapport à la valeur de base. Survient principalement pendant les premières semaines de traitement chez les adultes.

10. Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plus fréquemment au cours d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo et en monothérapie, qui évaluaient les symptômes à l’arrêt de traitement : insomnie, nausées, céphalées, diarrhée, vomissements, sensations vertigineuses et irritabilité. L’incidence de ces réactions avait significativement diminué 1 semaine après l’arrêt du traitement.

11. Triglycérides ≥ 200 mg/dL (≥ 2,258 mmol/L) (patients ≥ 18 ans) ou ≥ 150 mg/dL (≥ 1,694 mmol/L) (patients < 18 ans) au moins une fois.

12. Cholestérol ≥ 240 mg/dL (≥ 6,2064 mmol/L) (patients ≥ 18 ans) ou ≥ 200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (patients < 18 ans) au moins une fois. Une augmentation du cholestérol-LDL ≥ 30 mg/dL (≥ 0,769 mmol/L) a été très fréquemment observée. Le changement moyen chez les patients qui ont présenté cette augmentation était de 41,7 mg/dL (≥ 1,07 mmol/L).

13. Voir texte ci-dessous.

14. Plaquettes ≤ 100 x 10⁹/L au moins une fois.

15. D’après la notification d'effets indésirables au cours des études cliniques, l'augmentation de la concentration sanguine de créatine phosphokinase n'est pas associée au syndrome malin des neuroleptiques.

16. Concentrations de prolactine (patients > 18 ans) : > 20 μg/L (> 869,56 pmol/L) chez les hommes ; > 30 μg/L (> 1304,34 pmol/L) chez les femmes, à un moment quelconque.

17. Peut conduire à des chutes.

18. Cholestérol-HDL : < 40 mg/dL (1,025 mmol/L) chez les hommes ; < 50 mg/dL (1,282 mmol/L) chez les femmes, à un moment quelconque.

19. Incidence des patients ayant présenté un passage de leur QTc de < 450 msec à ≥ 450 msec avec une augmentation ≥ 30 msec. Lors d’études contrôlées versus placebo avec la quétiapine, le changement moyen et l’incidence des patients qui ont présenté une modification de leur QT à une valeur cliniquement significative est similaire pour la quétiapine et le placebo.

20. Modification de > 132 mmol/L à ≤ 132 mmol/L au moins une fois.

21. Des cas de pensées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par quétiapine ou juste après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

22. Voir rubrique 5.1.

23. Une diminution du taux d’hémoglobine jusqu’à des valeurs ≤ 13 g/dL (8,07 mmol/L) chez les hommes, ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) chez les femmes est survenue au moins une fois chez 11 % des patients traités par quétiapine dans tous les essais cliniques y compris ceux avec une extension en ouvert. Chez ces patients, la diminution maximale moyenne du taux d’hémoglobine à un moment quelconque était de -1,50 g/dL.

24. Ces cas survenaient souvent dans un contexte de tachycardie, vertiges, hypotension orthostatique et/ou maladie cardiaque/ respiratoire sous-jacente.

25. D’après des modifications (observées à un moment quelconque dans tous les essais cliniques), de la valeur initiale à une valeur avec impact clinique potentiellement important. Les modifications en T₄ et T₃ totales ou libres sont définies comme < 0,8 x LIN (limite inférieure de la normale) (pmol/L) et celles en TSH comme > 5 mUI/L à un moment quelconque.

26. D’après une augmentation du taux de vomissement chez les personnes âgées (≥ 65 ans).

27. Modifications du nombre de neutrophiles allant de ≥ 1,5 x10⁹/L en valeur de base à < 0,5 x 10⁹/L à un moment quelconque durant le traitement.

28. D’après des modifications de la valeur initiale à une valeur avec impact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après la valeur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications en éosinophiles sont définies comme > 1 x 10⁹ cellules/L à un moment quelconque.

29. D’après des modifications de la valeur initiale à une valeur avec impact clinique potentiellement important, à un moment quelconque après la valeur initiale dans tous les essais cliniques. Les modifications en globules blancs sont définies comme ≤ 3 x 10⁹ cellules/L à un moment quelconque.

30. D’après des rapports d’événements indésirables de syndrome métabolique issus de tous les essais cliniques avec la quétiapine.

31. Chez certains patients, une aggravation de plus d’un des facteurs métaboliques du poids, du glucose sanguin et des lipides a été observée dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).

32. Voir rubrique 4.6.

Des cas d’allongement du QT, d’arythmie ventriculaire, de mort subite inexpliquée, d’arrêt cardiaque et de torsades de pointes ont été rapportés après l’utilisation de neuroleptiques, et ces effets sont considérés comme des effets de classe.

Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

Les effets indésirables décrits précédemment chez les adultes sont à considérer chez les enfants et les adolescents. Le tableau suivant résume les effets indésirables survenant plus fréquemment chez les patents enfants et les adolescents (de 10 à 17 ans) que dans la population adulte, ou les effets indésirables qui n’ont pas été identifiés dans la population adulte.

Les fréquences des effets indésirables sont répertoriées comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (> 1/100 à < 1/10), peu fréquent (> 1/1000 à < 1/100), rare (> 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

1. Concentration de prolactine (patients < 18 ans) : > 20 μg/L (> 869,56 pmol/L) chez les sujets de sexe masculin ; >26 μg/L (>1130,428 pmol/L) chez les sujets de sexe féminin, à un moment quelconque. Moins de 1% des patients ont eu une augmentation de la concentration de prolactine > 100 μg/L.

2. D’après les passages au-dessus du seuil de significativité clinique (adapté d’après les critères du National Institute of Health [NIH]) ou des augmentations > 20 mmHg pour la pression sanguine systolique ou > 10 mmHg pour la pression sanguine diastolique, à un moment quelconque au cours de 2 études à court terme (3 à 6 semaines) contrôlées versus placebo chez des enfants et des adolescents.

3. Note : La fréquence correspond à celle observée chez les adultes, mais l’irritabilité pourrait avoir différentes implications cliniques chez les enfants et les adolescents par comparaison aux adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

4.9. Surdosage  

En général, les signes et symptômes rapportés étaient ceux résultant d’une exagération des effets pharmacologiques connus du médicament, comme une somnolence et une sédation, une tachycardie et une hypotension.

Au cours des études cliniques, une issue fatale a été rapportée à la suite d’un surdosage aigu de 13,6 g et, après commercialisation, avec des doses aussi faibles que 6 g de quétiapine seule. Toutefois, une survie a également été rapportée après surdosage aigu avec des doses allant jusqu’à 30 g. Dans des études de surveillance post-commercialisation, des cas de surdosage en quétiapine seule, ayant entraîné la mort ou un coma ont été rapportés. De plus, les évènements suivants consécutifs à un surdosage au cours d’un traitement par quétiapine ont été rapportés : allongement du QT, convulsions, état de mal épileptique, rhabdomyolyse, dépression respiratoire, rétention urinaire, confusion mentale, délire et/ou agitation.

Les patients présentant une maladie cardiovasculaire sévère préexistante peuvent présenter un risque accru d’effets d’un surdosage (voir rubrique 4.4).

Prise en charge des surdosages

Il n’existe pas d’antidote spécifique de la quétiapine. En cas de symptômes sévères, la possibilité d’une implication de plusieurs médicaments doit être envisagée; des soins intensifs sont recommandés, y compris assurer et maintenir la perméabilité des voies aériennes, assurer une oxygénation et une ventilation adéquates, ainsi que contrôler et maintenir le système cardiovasculaire.

Bien qu’une prévention de l’absorption lors d’un surdosage n’ait pas été évaluée, un lavage gastrique peut être indiqué en cas de surdosage important et doit si possible être pratiqué dans l’heure qui suit la prise. L’administration de charbon actif doit être envisagée.

En cas de surdosage par la quétiapine, l’hypotension réfractaire doit être traitée par des mesures appropriées tels que fluides intraveineux et/ou agents sympathomimétiques (l’adrénaline et la dopamine devront être évitées car une stimulation bêta peut aggraver l’hypotension induite par un blocage des récepteurs alpha par la quétiapine).

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, il y a un pic de sédation et une impulsion de crête retardés et une récupération prolongée par rapport à un surdosage avec la quétiapine à libération immédiate.

En cas de surdosage avec la quétiapine à libération prolongée, la formation de bézoard gastrique a été rapportée et une imagerie diagnostique appropriée est recommandée pour guider d’avantage la prise en charge du patient.

La résection endoscopique de pharmacobézoard a été réalisée avec succès dans certains cas.

Une surveillance médicales étroite et un suivi devront être poursuivis jusqu’au rétablissement du patient.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES  

5.1. Propriétés pharmacodynamiques  

Classe pharmacothérapeutique : antipsychotiques ; diazépines, oxazépines et thiazépines, code ATC : N05AH04.

Mécanisme d’action

La quétiapine est un antipsychotique atypique. La quétiapine et son métabolite plasmatique actif chez l’homme, la norquétiapine (ou N-désalkyl quétiapine), se lient à un large éventail de récepteurs de neurotransmetteurs. La quétiapine et la norquétiapine ont une affinité pour les récepteurs cérébraux de la sérotonine (5HT₂) et ceux de la dopamine D₁ et D₂. On considère que c’est ce double antagonisme des récepteurs, avec une sélectivité plus forte pour les récepteurs 5HT₂ par rapport aux récepteurs D₂, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faible tendance de la quétiapine à libération prolongée à engendrer des symptômes extrapyramidaux (EPS). De plus, la norquétiapine a une grande affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT₁. La quétiapine et la norquétiapine présentent également une affinité importante pour les récepteurs histaminergiques et α₁-adrénergiques, et une plus faible affinité pour les récepteurs α₂-adrénergiques. L’affinité de la quétiapine pour les récepteurs muscariniques ou de la benzodiazepine est négligeable.

Effets pharmacodynamiques

La quétiapine est active dans des tests portant sur l’activité antipsychotique, tels l’évitement conditionné. Il ressort des mesures comportementales ou électro-physiologiques qu’elle inhibe également l’action des agonistes dopaminergiques et augmente les concentrations des métabolites de la dopamine, paramètre neurochimique du blocage des récepteurs D₂.

Dans les tests précliniques prédictifs des symptômes extrapyramidaux, la quétiapine se distingue des antipsychotiques typiques et possède un profil atypique. Après administration chronique, la quétiapine n’induit pas d’hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques D₂. La quétiapine n’engendre qu’une légère catalepsie aux doses qui bloquent les récepteurs dopaminergiques D₂. La quétiapine a montré après administration chronique une sélectivité à l’égard du système limbique en induisant un blocage de la dépolarisation des neurones (contenant de la dopamine) mésolimbiques mais non nigrostriataux. Après une administration aiguë et chronique, la quétiapine a un risque minimum d’incidence de dystonie chez les singes Cébus sensibilisés ou non à l’halopéridol (voir rubrique 4.8).

Efficacité et sécurité clinique

Schizophrénie

L’efficacité de la quétiapine à libération prolongée dans le traitement de la schizophrénie a été démontrée dans le cadre d’une étude contrôlée versus placebo, d’une durée de 6 semaines, chez des patients répondant aux critères de la schizophrénie du DSM-IV ; elle a également été démontrée dans le cadre d’une étude versus produit actif, du passage de quétiapine, comprimé à libération immédiate à la quétiapine à libération prolongée chez des patients schizophrènes cliniquement stables, dans un contexte extrahospitalier.

Le critère d’évaluation principal dans l’étude contrôlée versus placebo était la modification du score PANSS total entre l’évaluation initiale et l’évaluation finale. L’administration de la quétiapine à libération prolongée à raison de 400 mg/jour, de 600 mg/jour et de 800 mg/jour induisait une amélioration statistiquement significative des symptômes psychotiques, par rapport au placebo. L’effet des doses à 600 mg et à 800 mg était plus important que celui de la dose à 400 mg.

Dans l’étude de passage, avec contrôle actif, d’une durée de 6 semaines, le principal critère d’évaluation était le nombre de patients avec un manque d’efficacité (patients qui arrêtaient le traitement en raison d’un manque d’efficacité ou dont le score PANSS total augmentait d’au moins 20 % entre la randomisation et une visite). Chez les patients stables sous 400 mg à 800 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate, l’efficacité se maintenait lorsque les patients passaient sous une dose quotidienne équivalente de la quétiapine à libération prolongée en 1 prise par jour.

Dans une étude à long terme chez des patients schizophrènes stables prenant de la quétiapine à libération prolongée pendant 16 semaines, la quétiapine à libération prolongée prévenait plus efficacement que le placebo l’apparition des rechutes. Les estimations du risque de rechutes après 6 mois de traitement étaient de 14,3 % dans le groupe sous quétiapine à libération prolongée, par rapport à 68,2 % sous placebo. La dose moyenne était de 669 mg. Aucun autre problème de tolérance lié au traitement par la quétiapine à libération prolongée n’a été observé pendant 9 mois (durée médiane : 7 mois). Il faut noter que le nombre de cas d’effets indésirables extrapyramidaux et de prises de poids n’avait pas augmenté en cas d’utilisation de quétiapine à libération prolongée pendant une période plus longue.

Trouble bipolaire

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, la quétiapine a montré une efficacité supérieure au placebo sur la réduction des symptômes maniaques à 3 et 12 semaines dans les 2 essais en monothérapie. On ne dispose d’aucune donnée provenant d’études à long terme qui permettraient de démontrer l’efficacité de la quétiapine dans la prévention des épisodes maniaques ou dépressifs consécutifs. Les données relatives à l’usage de la quétiapine, en association avec le divalproate ou le lithium dans les épisodes maniaques modérés à sévères à 3 et 6 semaines sont limitées, ce traitement concomitant a cependant été bien toléré. Les données ont montré un effet additif à la 3^e semaine. Une deuxième étude n’a pas montré d’effet additif à la 6^e semaine.

Lors d’une étude clinique, chez des patients présentant des épisodes dépressifs dans les troubles bipolaires I ou II, la quétiapine à libération prolongée à 300 mg par jour a montré une efficacité supérieure par rapport au placebo dans la réduction du score total MADRS.

Lors de 4 études cliniques additionnelles d’une durée de 8 semaines avec la quétiapine dans le traitement de patients atteints d’épisodes dépressifs modérés à sévères dans les troubles bipolaires I ou II, la prise de la quétiapine, comprimé à libération immédiate 300 mg et 600 mg était significativement supérieure au placebo chez les patients traités sur les critères principaux d’efficacité : amélioration moyenne du score MADRS et taux de réponse défini d’au moins 50 % d’amélioration du score total MADRS par rapport à la ligne de base. Aucune différence n’a été observée dans l’amplitude de l’effet entre les patients recevant 300 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate et ceux recevant une dose de 600 mg.

Dans la phase de continuation de 2 de ces études, il a été démontré qu’un traitement à long terme chez des patients répondeurs à 300 mg ou à 600 mg de quétiapine, comprimé à libération immédiate était efficace comparé au traitement avec placebo sur les symptômes dépressifs mais pas sur les symptômes maniaques.

Lors de 2 études portant sur la prévention de la récurrence et évaluant la quétiapine en association avec des thymorégulateurs, chez des patients présentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, l’association avec la quétiapine était supérieure aux thymorégulateurs en monothérapie en augmentant le délai avant survenue de récidive des épisodes thymiques (maniaques, mixtes ou dépressifs). La quétiapine était administrée 2 fois par jour entre 400 et 800 mg par jour et en traitement concomitant avec le lithium ou le valproate.

Lors d’une étude à long terme (jusqu’à 2 ans de traitement) évaluant la prévention de la récurrence chez des patients présentant un épisode maniaque, dépressif ou mixte, la quétiapine était supérieure au placebo sur l’augmentation du délai de survenue de récidive des épisodes thymiques (maniaques, mixtes ou dépressifs), chez des patients présentant un trouble bipolaire I. Le nombre de patients avec un épisode thymique était de, respectivement, 91 (22,5 %) dans le groupe quétiapine, 208 (51,5 %) dans le groupe placebo et 95 (26,1 %) dans le groupe traité par du lithium. Si l’on compare un traitement continu avec la quétiapine à un passage au lithium chez les patients qui répondent à la quétiapine, les résultats indiquent qu’un passage à un traitement par le lithium ne semble pas associé à une augmentation du délai de survenue d’une récidive d’épisode thymique.

Episodes dépressifs majeurs dans le TDM

Deux études à court terme (6 semaines) ont inclus des patients qui avaient présenté une réponse insuffisante à au moins un antidépresseur. La quétiapine aux doses de 150 mg et 300 mg/jour, administrée en traitement adjuvant d’un traitement antidépresseur en cours (amitriptyline, bupropion, citalopram, duloxétine, escitalopram, fluoxétine, paroxétine, sertraline ou venlafaxine), a montré une efficacité supérieure à l’antidépresseur seul dans la réduction des symptômes dépressifs, d’après la mesure de l’amélioration du score total MADRS (variation moyenne de 2 à 3,3 points comparativement au placebo).

L’efficacité et la sécurité à long terme chez des patients présentant un TDM n’ont pas été évaluées dans l’utilisation en traitement adjuvant. Cependant, elles l’ont été dans l’utilisation en monothérapie chez des patients adultes (voir ci-après).

Les études suivantes ont été conduites avec la quétiapine à libération prolongée en monothérapie ; toutefois, la quétiapine à libération prolongée est indiquée uniquement en traitement adjuvant :

Dans trois des quatre études en monothérapie à court terme (jusqu’à 8 semaines), conduites chez des patients présentant un trouble dépressif majeur, la quétiapine à libération prolongée aux posologies de 50 mg/j, 150 mg/j et 300 mg/j a montré une efficacité supérieure au placebo sur la diminution des symptômes dépressifs, d’après l’amélioration du score total sur l’échelle MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) (variation moyenne de 2 à 4 points comparativement au placebo).

Dans une étude de prévention des rechutes, des patients présentant des épisodes dépressifs stabilisés sous quétiapine à libération prolongée en monothérapie administrée en ouvert pendant au moins 12 semaines ont été randomisés de façon à recevoir soit la quétiapine à libération prolongée une fois par jour, soit un placebo, sur une durée allant jusqu’à 52 semaines. La dose moyenne de la quétiapine à libération prolongée pendant la phase randomisée était de 177 mg/jour. L’incidence des rechutes était de 14,2 % chez les patients traités par la quétiapine à libération prolongée et de 34,4 % chez les patients sous placebo.

Dans une étude à court terme (9 semaines) chez des patients âgés (66 à 89 ans) sans démence, présentant un trouble dépressif majeur, l’administration à dose variable de quétiapine à libération prolongée, dans une fourchette de 50 à 300 mg/jour, a réduit plus efficacement les symptômes dépressifs que le placebo, ce qui s’est traduit par une amélioration du score total MADRS (variation moyenne de - 7,54 comparativement au placebo). Dans cette étude, les patients randomisés sous la quétiapine à libération prolongée recevaient 50 mg/jour les jours 1 à 3 ; la dose pouvait être augmentée à 100 mg/jour au jour 4, à 150 mg/jour au jour 8 et jusqu’à un maximum de 300 mg/jour, en fonction de la réponse clinique et de la tolérance du patient. La dose moyenne de quétiapine à libération prolongée était de 160 mg/jour. Mis à part l’incidence des symptômes extrapyramidaux (voir la rubrique 4.8 et « Sécurité Clinique » ci-dessous), la tolérance de la quétiapine à libération prolongée en prise quotidienne unique chez des patients âgés était comparable à celle observée chez les adultes (de 18 à 65 ans). Le pourcentage de patients randomisés âgés de plus de 75 ans était de 19 %.

Sécurité clinique

Lors d’études cliniques à court terme, contrôlées versus placebo, dans la schizophrénie et la manie bipolaire, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était similaire au placebo (schizophrénie : 7,8 % pour la quétiapine et 8,0 % pour le placebo ; manie bipolaire : 11,2 % pour la quétiapine et 11,4 % pour le placebo). Des taux plus élevés de symptômes extrapyramidaux ont été observés chez des patients traités par la quétiapine par comparaison aux patients sous placebo lors d’études cliniques à court terme contrôlées versus placebo, portant sur le TDM et la dépression bipolaire. Lors d’études cliniques à court terme, contrôlées versus placebo, portant sur la dépression bipolaire, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 8,9 % pour la quétiapine, comparée à 3,8 % pour le placebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à court terme, contrôlées versus placebo, portant sur le trouble dépressif majeur, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 5,4 % pour quétiapine à libération prolongée comparé à 3,2 % pour le placebo. Lors d’études cliniques en monothérapie à court terme contrôlées versus placebo, portant sur le trouble dépressif majeur chez les patients âgés, la fréquence totale des symptômes extrapyramidaux était de 9,0 % pour quétiapine à libération prolongée et de 2,3 % pour le placebo. Dans la dépression bipolaire et le TDM, la fréquence des effets indésirables n’excédait pas 4 % dans chacun des groupes traités

Lors d’études à court terme, à doses fixes (50 mg/jour à 800 mg/jour), contrôlées versus placebo (portant sur 3 à 8 semaines), la prise de poids moyenne chez les patients traités par la quétiapine était de 0,8 kg pour la dose de 50 mg par jour à 1,4 kg pour la dose de 600 mg par jour (avec une prise plus faible pour la dose de 800 mg par jour), comparé à 0,2 kg chez les patients sous placebo. Le pourcentage de patients traités par la quétiapine qui ont eu une prise de poids ≥ 7 % du poids corporel allait de 5,3 % pour la dose de 50 mg par jour à 15,5 % pour la dose de 400 mg par jour (avec une prise plus faible aux doses de 600 et 800 mg par jour), comparé à 3,7 % pour les patients sous placebo.

Des études à plus long terme portant sur la prévention des rechutes comportaient une période en ouvert (de 4 à 36 semaines) pendant laquelle les patients étaient traités par la quétiapine, suivie par une période de sevrage randomisée au cours de laquelle les patients recevaient soit de la quétiapine soit du placebo. Pour les patients randomisés avec la quétiapine, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,56 kg et, à la semaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenne était de 3,22 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phase ouverte. Pour les patients randomisés avec le placebo, la prise de poids moyenne pendant la phase ouverte était de 2,39 kg et, à la semaine 48 de la période randomisée, la prise de poids moyenne était de 0,89 kg, par comparaison à la valeur initiale de la phase ouverte.

Lors des études contrôlées versus placebo chez des patients âgés atteints de psychose liée à une démence, l’incidence des effets cérébrovasculaires pour 100 années-patients n’était pas supérieure chez les patients traités par la quétiapine, par rapport aux patients sous placebo.

Dans toutes les études cliniques à court terme contrôlées versus placebo avec administration en monothérapie à des patients ayant un nombre de neutrophiles de base ≥ 1,5 x 10⁹/L, l’incidence d’au moins un événement dans lequel le nombre de neutrophiles était modifié à une valeur < 1,5 x 10⁹/L était de 1,9 % chez les patients traités par la quétiapine, par rapport à 1,3 % chez les patients sous placebo. L’incidence de modifications jusqu’à des valeurs > 0,5 - < 1,0 x10⁹/L était la même (0,2 %) chez les patients traités par quétiapine comme chez les patients sous placebo. Dans toutes les études cliniques (contrôlées versus placebo, ouvertes, comparateur actif), chez les patients ayant un nombre de neutrophiles de base ≥ 1,5 x 10⁹/L, l’incidence d’au moins un événement dans lequel la modification du nombre de neutrophiles descendait à une valeur < 1,5 x 10⁹/L était de 2,9 % chez les patients traités par la quétiapine. Elle était de 0,21 % pour une valeur < 0,5 x10⁹/L.

Le traitement par la quétiapine a été associé à des diminutions des concentrations d’hormones thyroïdiennes liées à la dose. L’incidence des modifications de la TSH étaient de 3,2 % pour la quétiapine contre 2,7 % pour le placebo. L’incidence des modifications réciproques en T₃ ou T₄ et TSH avec impact potentiellement significatif sur le plan clinique dans ces essais était rare, et les modifications des taux d’hormones thyroïdiennes observées ne s’accompagnaient pas de symptômes cliniques d’hypothyroïdie. La réduction de la T₄ totale et de la T₄ libre était maximale dans les 6 premières semaines de traitement par la quétiapine, sans réduction supplémentaire en cas de traitement prolongé. Dans environ deux tiers de la totalité des cas, l’arrêt du traitement par la quétiapine a permis le retour à la normale de la T₄ totale et libre, indépendamment de la durée du traitement.

Cataractes/opacités du cristallin

Dans une étude clinique évaluant le potentiel de la quétiapine (200-800 mg/jour) à entraîner des cataractes comparé à celui de la rispéridone (2-8 mg/jour) chez des patients schizophrènes ou présentant des troubles schizo-affectifs, le pourcentage de patients avec une augmentation du degré de l’opacité du cristallin n’était pas plus important sous quétiapine (4 %) que sous rispéridone (10 %) chez les patients traités pendant au moins 21 mois.

Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

Efficacité clinique

L’efficacité et la sécurité de la quétiapine, a été étudiée dans une étude contrôlée versus placebo d’une durée de 3 semaines pour le traitement de la manie (n= 284 patients originaires des États-Unis, âgés de 10 à 17 ans). Approximativement 45 % de la population de patients avait un diagnostic additionnel d’ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder). De plus, une étude contrôlée versus placebo d’une durée de 6 semaines dans le traitement de la schizophrénie (n= 222 patients âgés de 13 à 17 ans) a été réalisée. Dans ces 2 études, les patients qui présentent une perte de réponse à la quétiapine, ont été exclus. Le traitement par la quétiapine, a été initié à 50 mg et, au 2^e jour, augmenté à une dose de 100 mg/jour ; par la suite, la dose a été titrée à une dose cible (manie 400-600 mg/jour ; schizophrénie 400-800 mg/jour) en utilisant des paliers de 100 mg/jour, en répartissant la dose totale en 2 ou 3 prises quotidiennes.

Lors d’une étude dans la manie, la différence moyenne de score sur l’échelle YMRS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction du placebo) était de -5,21 pour la quétiapine, 400 mg/jour et -6,56 pour la quétiapine, 600 mg/jour. Les taux de patients répondeurs (amélioration YMRS ≥50 %) étaient de 64 % pour la quétiapine, 400 mg/jour, 58 % pour la quétiapine, 600 mg/jour et 37 % pour le bras placebo.

Lors d’une étude dans la schizophrénie, la différence moyenne de score sur l’échelle PANSS par rapport à la valeur initiale (actif après déduction du placebo) était de -8,16 pour la quétiapine, 400 mg/jour et -9,29 pour la quétiapine, 800 mg/jour. Concernant la proportion de patients atteignant la réponse, définie comme une réduction ≥30 % par rapport à la valeur initiale du score total PANSS, la quétiapine n’a pas montré d’efficacité supérieure par rapport au placebo ni à une faible dose (400 mg/jour) ni à hautes doses (800 mg/jour). Dans la manie et la schizophrénie, des plus hautes doses résultaient en des taux de réponse numériquement plus faibles.

Lors d’une troisième étude contrôlée avec quétiapine à libération prolongée versus placebo à court terme en monothérapie chez des enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans) présentant une dépression bipolaire, l’efficacité n’a pas été démontrée.

Aucune donnée n’est disponible sur le maintien de l’effet ni sur la prévention des récidives dans ce groupe de patients.

Sécurité clinique

Lors d’études pédiatriques à court terme menées avec la quétiapine et décrites ci-dessus, les taux de symptômes extrapyramidaux dans le bras actif versus placebo étaient respectivement de 12,9 % versus 5,3 % dans l’étude schizophrénie, 3,6 % versus 1,1 % dans l’étude manie bipolaire, et de 1,1 % versus 0 % dans l’étude dépression bipolaire. Les taux de prise de poids ≥ 7 % par rapport au poids initial dans le bras actif vs placebo étaient de 17 % versus 2,5 % dans les études schizophrénie et manie bipolaire, et de 12,5 % versus 6 % dans l’étude dépression bipolaire. Les taux d’évènements de type suicidaire dans le bras actif vs placebo étaient de 1,4 % versus 1,3 % dans l’étude schizophrénie, de 1 % versus 0% dans l’étude manie bipolaire, et de 1,1 % versus 0 % dans l’étude dépression bipolaire. Lors d’une phase de suivi post-traitement de l’étude dépression bipolaire, deux évènements supplémentaires de type suicidaire ont été rapportés chez deux patients, l’un de ces patients étant traité par la quétiapine au moment de l’évènement.

Sécurité à long terme

L’extension en ouvert des études en phase aiguë sur une période de 26 semaines (n= 380 patients), avec des doses flexibles de quétiapine, de 400-800 mg/jour, a fourni des données de sécurité supplémentaires. Des augmentations de la pression sanguine ont été rapportées chez les enfants et les adolescents, et une augmentation de l’appétit, des symptômes extrapyramidaux et des augmentations de la prolactine sérique ont été rapportés avec une fréquence plus élevée chez les enfants et les adolescents que chez les patients adultes (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Concernant la prise de poids, en ajustant sur la croissance normale à plus long terme, une augmentation d’au moins 0,5 de la déviation standard par rapport à la ligne de base de l’indice de masse corporelle (BMI) a été utilisée comme critère de changement cliniquement significatif ; 18,3 % des patients traités par la quétiapine pendant au moins 26 semaines ont atteint ce critère.

5.2. Propriétés pharmacocinétiques  

Absorption

Après administration orale, la quétiapine est bien absorbée. La quétiapine à libération prolongée occasionne des pics plasmatiques de quétiapine et de norquétiapine environ 6 h après l'administration (T_max). Les concentrations molaires maximums à l'équilibre de son métabolite actif, la norquétiapine, s'élèvent à 35 % de celles observées pour la quétiapine.

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la norquétiapine est linéaire et proportionnelle à la dose jusqu'à une dose de 800 mg en une prise quotidienne. Lorsque l'on compare la quétiapine à libération prolongée, administrée 1 fois par jour, à une même dose quotidienne de fumarate de quétiapine, (quétiapine à libération immédiate) administré 2 fois par jour, l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmatiques en fonction du temps est équivalente mais la concentration plasmatique maximum (C_max) est inférieure de 13 % à l'état d'équilibre. Lorsque l'on compare la quétiapine à libération prolongée à la quétiapine, à libération immédiate, l'ASC du métabolite norquétiapine est inférieure de 18 %.

Dans une étude sur les effets de la consommation d'aliments sur la biodisponibilité de la quétiapine, il a été constaté qu'un repas riche en graisses induit une augmentation statistiquement significative d'environ 50 % de la C_max et d'environ 20 % de l'ASC de quétiapine à libération prolongée. Un effet éventuellement plus important d'un repas riche en graisses sur la formulation ne peut être exclu. Comparativement, un repas léger n'a aucun effet significatif sur la C_max ou sur l'ASC de la quétiapine. Il est donc recommandé de prendre la quétiapine à libération prolongée une fois par jour, en dehors des repas.

Distribution

La quétiapine se lie pour environ 83 % aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, et moins de 5 % sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine ou les fèces après administration de quétiapine radiomarquée.

Des études in vitro ont établi que le CYP3A4 est l'enzyme principalement responsable du métabolisme de la quétiapine, médié par le cytochrome P450. La norquétiapine est principalement formée et éliminée via le CYP3A4.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (y compris le métabolite norquétiapine) se sont avérés de faibles inhibiteurs des activités 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome humain P450 in vitro. L'inhibition in vitro du CYP n'a été observée qu'à des concentrations d'environ 5 à 50 fois supérieures à celles observées chez l'Homme aux doses comprises dans l'intervalle entre 300 et 800 mg/jour. Sur la base de ces résultats in vitro, il est peu probable que l'administration concomitante de la quétiapine avec d'autres médicaments se traduise par une inhibition cliniquement significative du métabolisme de l'autre médicament, réglé par le cytochrome P450. Il ressort d'études animales que la quétiapine peut stimuler les enzymes du cytochrome P450. Toutefois, une étude spécifique d'interaction chez des patients psychotiques n'a pas montré d'augmentation de l'activité du cytochrome P450 après administration de quétiapine.

Élimination

Les temps de demi-vie d'élimination de la quétiapine et de son métabolite norquétiapine sont respectivement d'environ 7 et 12 heures. Environ 73 % d'un médicament radiomarqué est excrété dans les urines et 21 % dans les fèces, dont moins de 5 % de la radioactivité totale provient du médicament sous forme inchangée. La fraction de la dose molaire moyenne de la quétiapine libre et du métabolite plasmatique actif chez l'Homme, la norquétiapine, excrétée dans les urines est inférieure à 5 %.

Populations particulières

Sexe

Les propriétés pharmacocinétiques de la quétiapine ne diffèrent pas selon le sexe.

Personnes âgées

La clairance moyenne de la quétiapine chez les sujets âgés est approximativement 30 à 50 % inférieure à celle observée chez des adultes de 18 à 65 ans.

Troubles de la fonction rénale

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine est réduite d'environ 25 % chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m²), mais les valeurs individuelles de clairance se situent dans les limites observées chez les sujets normaux.

Troubles de la fonction hépatique

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d’environ 25 % chez les personnes atteintes de troubles hépatiques connus (cirrhose alcoolique stable). Puisque la quétiapine est largement métabolisée par le foie, on doit s'attendre à des taux plasmatiques plus élevés chez les sujets atteints de troubles hépatiques. Une adaptation de la dose peut s'avérer nécessaire chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans)

Des données pharmacocinétiques ont été échantillonnées chez 9 enfants âgés de 10 à 12 ans et chez 12 adolescents, qui étaient sous traitement à l'équilibre avec 400 mg de quétiapine 2 fois par jour. À l'équilibre, les niveaux plasmatiques normalisés par rapport à la dose du composant parent, la quétiapine, chez les enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans) étaient en général similaires aux adultes, bien que la C_max chez les enfants était au niveau de la partie supérieure de l'échelle observée chez les adultes. L'ASC et la C_max pour le métabolite actif, la norquétiapine, étaient plus grands, respectivement d'approximativement 62 % et 49 % chez les enfants (10-12 ans) et respectivement de 28 % et 14 % chez les adolescents (13-17 ans), par comparaison avec les adultes.

Aucune donnée n'est disponible pour la quétiapine à libération prolongée chez les enfants et les adolescents.

5.3. Données de sécurité préclinique  

Différentes études de génotoxicité in vitro et in vivo n’ont démontré aucune génotoxicité. Des animaux de laboratoire, lors d’une exposition à un niveau cliniquement significatif, ont montré les anomalies suivantes, qui n’ont à ce jour pas encore été confirmées lors des études cliniques prolongées :

Chez le rat, une pigmentation de la thyroïde ; chez le singe Cynomolgus, une hypertrophie folliculaire de la thyroïde, une diminution des valeurs plasmatiques T₃, une diminution de la concentration d’hémoglobine ainsi que du nombre de globules rouges et blancs et chez le chien, une opacité cornéenne ainsi qu’une cataracte. (Pour cataracte et opacité cornéenne, voir rubrique 5.1).

Au vu de ces observations, il y a lieu d’évaluer les avantages d’un traitement par la quétiapine face aux risques encourus par le patient.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES  

6.1. Liste des excipients  

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté, hypromellose, chlorure de sodium, povidone K-30, talc, stéarate de magnésium (E470b).

Pelliculage

Opadry 03B82929 jaune : hypromellose 6 cP (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, oxyde de fer jaune (E172).

6.2. Incompatibilités  

Sans objet.

6.3. Durée de conservation  

4 ans

6.4. Précautions particulières de conservation  

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur   

Plaquettes (PVC/PVDC-Aluminium). Boîtes de 10, 30, 50, 60 ou 100 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation  

Pas d'exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

ARROW GENERIQUES

26 AVENUE TONY GARNIER

69007 LYON

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE  

· 34009 269 651 4 3 : 10 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC-Aluminium)

· 34009 269 652 0 4 : 30 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 269 653 7 2 : 50 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 269 654 3 3 : 60 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC-Aluminium).

· 34009 584 557 0 4 : 100 comprimés sous plaquette (PVC/PVDC-Aluminium).

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE  

[à compléter ultérieurement par le titulaire]

11. DOSIMETRIE  

Sans objet.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES  

Sans objet.

Liste I